Einführung
Das Gehirn, ein komplexes Organ, ist auf die Kommunikation zwischen Nervenzellen angewiesen, um seine vielfältigen Funktionen auszuführen. Diese Kommunikation findet an spezialisierten Kontaktstellen statt, den Synapsen. Synapsen ermöglichen es einem Neuron, ein elektrisches oder chemisches Signal an ein anderes Neuron oder eine Effektorzelle weiterzugeben. Die Erforschung der Synapsen ist entscheidend für das Verständnis der Gehirnfunktion, der Entstehung von Nervenzellverbindungen und der Entwicklung von Therapien für neurologische Erkrankungen.
Was sind Synapsen? Definition und Aufbau
Synapsen sind die Verbindungsstellen zwischen zwei Zellen, die Informationen (Reize/Erregungen) weiterleiten. Sie sind die Grundlage der Erregungsübertragung, also der Kommunikation der Nervenzellen untereinander. Das Neuron, welches das Signal an ein anderes Neuron sendet, wird als präsynaptisches Neuron bezeichnet, während das Neuron, das das Signal empfängt, als die Bezeichnung postsynaptisches Neuron trägt.
Eine Synapse besteht aus drei Bereichen:
- Präsynapse: Von der Präsynapse geht das weitergeleitete Signal aus. Hier befinden sich die synaptischen Vesikel, die Neurotransmitter enthalten.
- Synaptischer Spalt: Der synaptische Spalt ist der Raum zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle. Neurotransmitter vermitteln die Interaktion zwischen den Zellen und übertragen die Signale.
- Postsynapse: Die Postsynapse ist die Nachbarzelle, die das Signal empfängt. Hier befinden sich Rezeptoren, an die die Neurotransmitter binden.
Obwohl Synapsen grundsätzlich ähnlich aufgebaut sind, gibt es verschiedene Synapsentypen.
Arten von Synapsen
Synapsen lassen sich nach der Art der Signalübertragung und nach dem Botenstoff unterscheiden:
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Elektrische Synapsen
Bei elektrischen Synapsen wird das Signal direkt in elektrischer Form zur benachbarten Zelle weitergeleitet. Eine elektrische Synapse verbindet zwei Nervenzellen direkt miteinander, sodass das elektrische Signal ohne Umweg von einer Zelle zur nächsten fließen kann. Elektrische Synapsen kommen in unserem Körper eher selten vor. Du findest sie dort, wo eine schnelle Erregungsleitung wichtig ist.
Chemische Synapsen
Chemische Synapsen kommen in unserem Körper viel häufiger vor. An diesen Synapsen wird das elektrische Signal in chemische Botenstoffe umgewandelt, die dann von den Postsynapsen anderer Nervenzellen empfangen werden.
Die Neurotransmission an der chemischen Synapse:
- Ein Aktionspotential erreicht das Axonterminal der präsynaptischen Zelle.
- Spannungsgesteuerte Calciumkanäle öffnen sich, und Calciumionen strömen in die präsynaptische Zelle ein. Der Anstieg der Calciumionenkonzentration löst die Verschmelzung der Vesikel (Bläschen) mit der Membran aus.
- Neurotransmitter werden in den synaptischen Spalt freigesetzt.
- Die Neurotransmitter können an der postsynaptischen Membran an für sie spezifische Rezeptoren (Andockstellen) binden. Die Kanäle sind also nicht spannungsgesteuert, sondern ligandengesteuert. Das bedeutet: Die Ionenkanäle öffnen sich, sobald ein Transmitter (= Ligand) an den entsprechenden Rezeptor gebunden hat.
- Ionenkanäle öffnen sich, was zu einem Ionenfluss in die postsynaptische Zelle führt. Dieser Ein- und Ausstrom hat eine positive oder negative Veränderung der Spannung zur Folge (= postsynaptisches Potential).
- Das postsynaptische Potential breitet sich im postsynaptischen Neuron aus.
- Die Erregung / Hemmung findet solange statt, wie die Neurotransmitter an den Rezeptoren gebunden sind. Dann können sie wieder von der präsynaptischen Zelle aufgenommen und erneut verwendet werden.
- Die Neurotransmitter werden entweder von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen oder im synaptischen Spalt abgebaut.
Erregende und hemmende Synapsen
Synapsen können auch danach unterschieden werden, ob sie eine erregende oder hemmende Wirkung auf die postsynaptische Zelle haben:
- Erregende Synapsen: Erregende Synapsen erzeugen über den Neurotransmitter Glutamat eine Depolarisation und somit ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP).
- Hemmende Synapsen: Hemmende Synapsen erzeugen über den Neurotransmitter GABA eine Hyperpolarisation und somit ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP).
Synapsen nach Neurotransmitter
Auch nach dem Botenstoff lassen sich verschiedene Arten von Synapsen unterscheiden. Beim Menschen wurden mehr als 500 verschiedene Neurotransmitter identifiziert.
Synaptische Proteine und ihre Bedeutung
In allen Zellen, auch in Neuronen, sind Eiweißmoleküle die Hauptakteure, die die Arbeit der Zelle ausführen. Synapsen bestehen aus Tausenden von Proteinen, von denen jedes eine einzigartige Rolle in der Gehirnfunktion spielt. Die Gesamtheit der Proteine, die in einer Zelle oder einem Zellkompartiment exprimiert werden, wird als ihr "Proteom" bezeichnet.
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Eine neue Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift CELL veröffentlicht wurde, hat unser Verständnis der Proteine an den Synapsen erweitert. Die Forscher identifizierten mehr als 1.800 einzigartige Proteine, die sich an den Synapsentypen orientieren, und entdeckte damit eine erstaunliche Vielfalt von Molekülen, die den synaptischen Verbindungen zugrunde liegen. Sie entdeckten gemeinsame synaptische Proteinmodule, die in den meisten Synapsen vorkommen, aber auch spezifische "proteomische Hotspots", die die spezifische Funktion der Synapsen bestimmen. So wurde beispielsweise in einer Klasse von Synapsen, die den Neurotransmitter Dopamin freisetzen, ein spezifischer Mangel an einem Molekül festgestellt, das den Zellen hilft, mit oxidativem Stress fertig zu werden.
Synaptische Vesikel
Die präsynaptischen Nervenenden enthalten die als Neurotransmitter bezeichneten Signalmoleküle, die in kleinen membranumschlossenen Vesikeln gespeichert sind. Jedes Nervenende im zentralen Nervensystem enthält durchschnittlich mehrere 100 synaptische Vesikel. Dennoch gibt es hier große Unterschiede: So gibt es beispielsweise Spezialisten unter den Synapsen, die mehr als 100.000 Vesikel enthalten. Dazu zählen die Synapsen, die unsere Muskeln steuern.
Die synaptischen Vesikel sind keineswegs nur eine Art membranumhüllte „Konservendose“ zur Speicherung der Botenstoffe. In ihrer Membran befindet sich eine ganze Reihe von Proteinen, die sich seit Millionen von Jahren durch die Evolution kaum verändert haben. Eine Gruppe dieser Proteine, die Neurotransmitter-Transporter, ist dafür verantwortlich, die Botenstoffe aus dem Zellplasma in die Vesikel hineinzupumpen und dort anzureichern. Dazu ist viel Energie erforderlich. Diese wird von einem weiteren Proteinmolekül bereitgestellt, einer Protonen-ATPase (V-ATPase), die unter Verbrauch von Adenosintriphosphat (ATP) Protonen in die Vesikel hineinpumpt. Neben diesen für das „Auftanken“ erforderlichen Proteinen enthalten die Membranen synaptischer Vesikel weitere Komponenten, die dafür sorgen, dass die Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen können (darunter das SNARE-Protein Synaptobrevin und den Calcium-Sensor Synaptotagmin) und nach der Membranfusion wieder in das Nervenende zurücktransportiert werden. Die synaptische Vesikel werden anschließend im Nervenende über einige Zwischenschritte wieder recycelt und neu mit Botenstoffen befüllt.
Die Entstehung von Synapsen
Wie entstehen eigentlich Synapsen, also jene Kontaktstellen, die die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen ermöglichen? Forschende vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben jetzt zusammen mit einem internationalen Team einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt und die Identität der axonalen Transportvesikel aufgeklärt.
Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert.
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Die Forschenden konnten darlegen, dass für den axonalen Transport eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen wird. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt. „Wir vermuten, dass Mutationen in KIF1A den axonalen Transport präsynaptischer Proteine behindern und es so zu neurologischen Symptomen wie Bewegungsstörungen, Ataxie oder geistigen Behinderungen kommt", erläutert Volker Haucke.
Die Forschenden bestimmten auch die zellbiologische Identität des eigentlichen Transportmittels. Während die allermeisten sekretorischen Vesikel aus dem sogenannten Golgi-Apparat stammen, haben diese axonalen Transportvesikel keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt. „Unsere Arbeit legt nahe, dass Neuronen eine Art neue Organelle erfunden haben, eine Transportorganelle, die es wahrscheinlich in dieser Form nur in Nervenzellen gibt“, erläutert Dr. Sila Rizalar, FMP-Postdoc und Erstautorin der in „Science“ publizierten Arbeit.
Synaptische Dysfunktion und neurologische Erkrankungen
Störungen der synaptischen Funktion können zu einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen führen. Einige Beispiele sind:
- Myasthenia gravis: Autoimmunerkrankung, die durch eine Produktion von Autoantikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren auf der postsynaptischen Membran gekennzeichnet ist. Rezeptoren blockiert sind, wird die Muskelkontraktion gehemmt. Betroffene berichten von Erschöpfung und Müdigkeit am Ende des Tages.
- Parkinson-Krankheit: Neurodegenerative Erkrankung, bei der die Produktion von Dopamin durch Zerstörung der produzierenden Zellen in der Substantia nigra vermindert ist.
- Tetanus: Verhinderung der Freisetzung des hemmenden Neurotransmitters GABA. Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, die sich durch Krämpfe zeigt. Besonders betroffen ist die Kiefermuskulatur. Dadurch entsteht das klassische Zeichen der Kieferklemme. Im Verlauf wird zudem die Atemmuskulatur gelähmt.
- Botulismus: Botulinumtoxin gehört zu den giftigsten bekannten Proteinen. Clostridien produziert. Wenn Botulinumtoxin an die synaptischen Vesikelproteine und Ganglioside bindet, verhindert es die Freisetzung von Acetylcholin, einem stimulierenden Neurotransmitter.
- Autismus-Spektrum-Störung: Neurologische Entwicklungsstörung, die durch reduzierte soziale Fähigkeiten, eingeschränkte Interessen und soziale Interaktionen sowie sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Diese Störung wird aufgrund der großen Variabilität in der Ausprägung und Symptomatik als „Spektrum“ bezeichnet. Autismus-Spektrum-Störung leiden unter schweren Beeinträchtigungen der Sprachfähigkeit und des Intellekts, während andere einen normalen oder sogar fortgeschrittenen Intellekt aufweisen.
- Chorea Huntington: Progressive neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie wird durch vervielfältigte CAG-Triplett-Wiederholungen (Cytosin-Adenin-Guanin) im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht. Zum klinischen Erscheinungsbild im Erwachsenenalter gehören eine Bewegungsstörung, die als Chorea bezeichnet wird. Es handelt sich dabei um abrupte, unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, des Rumpfes und der Extremitäten.
- Schizophrenie: Schwere chronische psychische Störung. Schizophrenie ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein psychotischer Symptome, desorganisierten Sprechens oder Verhaltens, Affektverflachung, Avolition, Anhedonie, verminderte Aufmerksamkeitsfähigkeit und Alogie.
Synaptische Plastizität: Die Grundlage des Lernens und der Erinnerung
Synapsen sind nicht statisch, sondern können sich im Laufe der Zeit verändern. Diese Fähigkeit zur Veränderung wird als synaptische Plastizität bezeichnet und ist die Grundlage für Lern- und Gedächtnisprozesse. Beim Lernen werden individuell und selektiv erworbene Informationen aus der Umwelt im Gedächtnis in abrufbarer Form gespeichert. Dies geschieht manchmal nur kurzfristig, manchmal auf Erfahrungen aufbauend, auch über längere Zeiträume hinweg, zum Teil sogar für das ganze weitere Leben. Lernen basiert dabei auf einer spezifischen Verstärkung von bestimmten Synapsen, an denen die Signalübertragung durch biochemische und strukturelle Modifikationen erleichert wird (Stichworte sind hier Langzeitpotenzierung und synaptische Plastizität). Plastische Synapsen verändern hierbei ihre Struktur und ihre Übertragungseigenschaften, was die Grundlage für Lern- und Gedächtnisprozesse ist. Manchmal bilden sich beim Lernen neue Synapsen oder nicht mehr gebrauchte Synpasen werden abgebaut.
Forschung und zukünftige Perspektiven
Die Erforschung der Synapsen ist ein aktives Feld der neurowissenschaftlichen Forschung. Wissenschaftler auf der ganzen Welt arbeiten daran, die komplexen molekularen Prozesse, die an der synaptischen Funktion beteiligt sind, besser zu verstehen. Die neuen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung könnten eines Tages auch für die Klinik nützlich sein. Denn wenn die Kontakte zwischen den Nervenzellen kaputtgehen, sei es durch eine Krankheit, einen Unfall oder schlicht durch den Alterungsprozess, ist es wichtig, den Mechanismus des axonalen Transports und die beteiligten Schlüsselproteine zu kennen, um therapeutisch eingreifen zu können.
Obwohl die Forschenden nun einen entscheidenden Mechanismus der Synapsenentstehung entschlüsselt haben, sind noch viele Fragen offen. Zum Beispiel, wie die neu entdeckten Transportorganellen eigentlich entstehen, aus was sie gebaut sind oder wie sie ihre Fracht, die Synapsenmoleküle, am Ort ihrer Bestimmung abliefern. Auch steht die Frage im Raum, ob lebenslange Erinnerungen nicht möglicherweise über den gleichen axonalen Transportmechanismus abgespeichert werden, der für die Bildung von Synapsen verantwortlich ist.
Die Ergebnisse der aktuellen Forschung liefern nicht nur wertvolle Einblicke in die grundlegenden Prinzipien der Gehirnfunktion, sondern eröffnen auch neue Wege für die Forschung und mögliche Therapien beim Menschen.