Acetylcholin (ACh) ist ein essentieller Neurotransmitter, der in verschiedenen physiologischen Prozessen eine zentrale Rolle spielt. Dieser Artikel beleuchtet den Abbau von Acetylcholin durch das Enzym Acetylcholinesterase (AChE), dessen Mechanismus und die vielfältigen Faktoren, die diesen Prozess beeinflussen.
Einführung in Acetylcholin und seine Funktionen
Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) eine wichtige Rolle spielt. Es ist an der Übertragung von Nervenimpulsen an der neuromuskulären Endplatte beteiligt, vermittelt die Erregungsübertragung zwischen Nervenzellen im vegetativen Nervensystem und ist ein wichtiger Transmitter im Gehirn, der viele kognitive Prozesse beeinflusst.
Die Entdeckung des Acetylcholins
Otto Loewi wies 1921 nach, dass für die Übertragung eines Nervenimpulses auf das Herz ein chemischer Stoff verantwortlich ist, den er zunächst als Vagusstoff bezeichnete. Henry H. Dale identifizierte diesen Stoff später als Acetylcholin.
Acetylcholin als Neurotransmitter
Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der an verschiedenen Stellen im Körper wirkt:
- An allen motorischen Nerven zum Skelettmuskel.
- An allen präganglionären Nerven, einschließlich der Nervenversorgung des Nebennierenmarks.
- An allen postganglionären, parasympathischen Nerven.
- An postganglionären, sympathischen Nerven zu den Schweißdrüsen.
- An einigen postganglionären, sympathischen Nerven zu den Blutgefäßen in Skelettmuskeln.
Acetylcholin und kognitive Prozesse
Acetylcholin ist ein wichtiger Transmitter im zentralen Nervensystem und spielt eine Rolle bei vielen kognitiven Prozessen. Ein Mangel an Acetylcholin, beispielsweise durch das Absterben von Acetylcholin produzierenden Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit, kann zu kognitiven Beeinträchtigungen führen. Es scheint erwiesen, dass es bei Lernvorgängen eine maßgebliche Rolle einnimmt.
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Synthese, Speicherung und Freisetzung von Acetylcholin
Synthese von Acetylcholin
Acetylcholin wird in den acetylcholinergen Nervenendigungen aus Cholin und Acetyl-CoA durch das Enzym Cholinacetyltransferase synthetisiert. Cholin ist ein geschwindigkeitsbestimmender Faktor und kann über die Nahrung aufgenommen werden.
Speicherung von Acetylcholin
Das synthetisierte Acetylcholin wird in Vesikeln gespeichert. Diese Speichervesikel schützen das Acetylcholin vor dem Abbau durch Acetylcholinesterase.
Freisetzung von Acetylcholin
Bei Ankunft eines Aktionspotentials an der Nervenendigung öffnen sich Calciumkanäle, was zu einem Calciumeinstrom führt. Dieser Calciumeinstrom löst die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus, wodurch Acetylcholin in den synaptischen Spalt freigesetzt wird.
Acetylcholinesterase: Das Enzym des Abbaus
Die Funktion der Acetylcholinesterase
Acetylcholinesterase (AChE) ist ein Enzym, das den Neurotransmitter Acetylcholin im synaptischen Spalt schnell abbaut. Dieser Abbau ist entscheidend, um die Signalübertragung zu beenden und eine kontinuierliche Stimulation der postsynaptischen Rezeptoren zu verhindern.
Vorkommen der Acetylcholinesterase
Die AChE wirkt vor allem im Zentralnervensystem (ZNS), an neuromuskulären Synapsen (wie der motorischen Endplatte) sowie im vegetativen Nervensystem, da hier bevorzugt ACh als Neurotransmitter zur Exozytose verwandt wird.
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Die Geschwindigkeit der Acetylcholinesterase
Die Acetylcholinesterase ist eines der schnellsten Enzyme überhaupt (diffusionskontrolliert, siehe Enzymkinetik und Diffusion). Die große Geschwindigkeit ist erforderlich, um den Zeitabstand der von den Neuronen übertragenen Reize durch sofortigen Abbau des Neurotransmitters so kurz wie möglich zu halten.
Der Mechanismus des Abbaus
Acetylcholinesterase spaltet Acetylcholin in Cholin und Essigsäure. Dieser Abbauprozess ist äußerst effizient und sorgt für eine rasche Beendigung der cholinergen Signalübertragung.
Wiederaufnahme von Cholin
Das bei der Spaltung von Acetylcholin freigesetzte Cholin wird durch spezielle Transporter in die präsynaptische Nervenzelle wieder aufgenommen. Dort kann es erneut für die Synthese von Acetylcholin verwendet werden.
Rezeptoren für Acetylcholin
Acetylcholin wirkt an verschiedenen Rezeptoren, die in zwei Haupttypen unterteilt werden: nikotinische und muskarinische Acetylcholinrezeptoren.
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind Ionenkanalrezeptoren, die durch Nikotin stimuliert werden können. Sie befinden sich im ZNS und an der neuromuskulären Endplatte.
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Muskarinische Acetylcholinrezeptoren
Muskarinische Acetylcholinrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch Muskarin stimuliert werden können. Sie befinden sich im ZNS und sind Teil des parasympathischen Nervensystems.
Subtypen von Acetylcholinrezeptoren
Es gibt verschiedene Subtypen von nikotinischen und muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, die unterschiedliche Funktionen haben und in verschiedenen Geweben vorkommen.
Pharmakologische Beeinflussung des Acetylcholin-Systems
Cholinergika
Cholinergika erhöhen die Konzentration von Acetylcholin und stimulieren cholinerge Rezeptoren. Sie können direkt auf die Rezeptoren wirken oder den Abbau von Acetylcholin durch Hemmung der Cholinesterase verhindern.
Anticholinergika
Anticholinergika blockieren die Wirkung von Acetylcholin an seinen Rezeptoren, insbesondere an den Muskarinrezeptoren. Sie werden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt, können aber auch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
Acetylcholinesterase-Hemmer
Acetylcholinesterase-Hemmer verhindern den Abbau von Acetylcholin und erhöhen so dessen Konzentration im synaptischen Spalt. Sie werden zur Behandlung von Erkrankungen wie Myasthenia gravis und Alzheimer-Krankheit eingesetzt.
Substanzen mit Einfluss auf das Acetylcholin-System
Es gibt zahlreiche Substanzen, die das Acetylcholin-System beeinflussen können:
- Nikotin: Agonist der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
- Vareniclin: Partieller Agonist der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, zur Unterstützung der Raucherentwöhnung.
- Curare: Blockiert die Andockstellen für Acetylcholin und legt damit das Nervensystem lahm, was zum Erstickungstod führt.
- Atropin: Anticholinergikum, das die Wirkung von Acetylcholin an den Muskarinrezeptoren blockiert.
- Physostigmin: Reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase.
- Organophosphorsäureester (z.B. Parathion, Sarin, Tabun, Soman): Irreversible Inhibitoren der Acetylcholinesterase.
Klinische Bedeutung des Acetylcholin-Systems
Erkrankungen im Zusammenhang mit Acetylcholin
Störungen des Acetylcholin-Systems können zu verschiedenen Erkrankungen führen:
- Alzheimer-Krankheit: Mangel an Acetylcholin im Gehirn.
- Myasthenia gravis: Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper die Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte blockieren.
- Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS): Autoantikörper blockieren präsynaptische Kalziumkanäle, was zu einer verminderten ACh-Freisetzung führt.
Therapeutische Anwendungen
Die Beeinflussung des Acetylcholin-Systems wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen genutzt:
- Alzheimer-Krankheit: Acetylcholinesterase-Hemmer zur Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration im Gehirn.
- Myasthenia gravis: Acetylcholinesterase-Hemmer zur Verbesserung der neuromuskulären Übertragung.
- Glaukom: Cholinergika zur Senkung des Augeninnendrucks.
- Neurogene Blase: Cholinergika zur Förderung der Blasenentleerung.
- Raucherentwöhnung: Vareniclin als partieller Agonist der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
Die Rolle von Acetylcholin in verschiedenen Systemen
Das vegetative Nervensystem
Im parasympathischen Nervensystem wirkt Acetylcholin an allen Kontaktstellen der Neuronen. Acetylcholin vermittelt die Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte. Weiterhin stellt es den Transmitter dar, der die Übertragung von der ersten auf die zweite der beiden hintereinandergeschalteten Nervenzellen im vegetativen Nervensystem, also sowohl im Sympathicus als auch im Parasympathicus, vermittelt. Im parasympathischen Teil des vegetativen Nervensystems ist es zudem der Transmitter der zweiten Nervenzelle am Endorgan.
Das zentrale Nervensystem
Acetylcholin ist ein wichtiger Transmitter im zentralen Nervensystem. Die wichtigsten cholinergen Neuronen lassen sich zu zwei diffusen Modulationssystemen zusammenfassen. Das eine System innerviert von der Basis des Großhirns aus (zwischen und unter den Basalganglien) Hippocampus, Neocortex und Riechkolben. Diese Zellen gehören zu den ersten, die bei der Alzheimer-Krankheit absterben. Das zweite System besteht aus Zellen im Pons und im Tegmentum des Mittelhirns. Es wirkt vor allem in den Thalamus hinein, darüber aber auch stark ins Großhirn. Beteiligt sind die cholinergen Neuronen etwa an der Steuerung von Aufmerksamkeit und der Erregbarkeit des Gehirns während Schlaf- und Wachrhythmus.
Neuromuskuläre Endplatte
Acetylcholin vermittelt die Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte.
Acetylcholin und Dopamin
Acetylcholin-Neurone im Striatum können durch eine Aktivierung von Acetylcholin-Rezeptoren auf Dopamin-Axonen ein Aktionspotenzial in den dopaminergen Axonen auslösen, das in der Folge eine phasische Dopaminausschüttungen an den dopaminergen Terminalen auslöst. Im Striatum sind 1 % bis 3 % der Neuronen tonisch aktive Interneuronen, die Acetylcholin (ACh) freisetzen. Die Axone der ACh-Neuronen sind mit den Axonen der Dopamin-Neuronen an vielen Stellen verflochten, wo Dopamin-Axone hohe Konzentrationen an nikotinischen ACh-Rezeptoren (nAChRs) aufweisen.
Die Dopaminfreisetzung aus den Axonendigungen im NAc wird unabhängig von der somatischen Aktivität im VTA durch lokale regulatorische Mikroschaltkreise rasch moduliert. Die tonische (langsam und regelmäßig) und phasische (kurz, Burst/Spikes) Dopaminfreisetzung im NAc unterliegt einer starken Modulation durch cholinerge (ChAT) Interneuronen.
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