Einführung
Acetylcholinesterase (AChE) ist ein essentielles Enzym, das eine zentrale Rolle in der Neurotransmission spielt. Es ist für die Beendigung der Signalübertragung an cholinergen Synapsen verantwortlich, indem es den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) schnell abbaut. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion der Acetylcholinesterase, ihre Wirkmechanismen, ihre Bedeutung für das Nervensystem und ihre klinische Relevanz, einschließlich der Auswirkungen von Inhibitoren und Agonisten.
Die Funktion der Acetylcholinesterase
Die Acetylcholinesterase ist ein Enzym, das für die normale Funktion des Nervensystems von Menschen, Wirbeltieren und Insekten entscheidend ist. Sie wirkt vor allem im Zentralnervensystem (ZNS), an neuromuskulären Synapsen (wie der motorischen Endplatte) sowie im vegetativen Nervensystem, da hier bevorzugt ACh als Neurotransmitter zur Exozytose verwandt wird. Die Acetylcholinesterase zerlegt den Neurotransmitter Acetylcholin im synaptischen Spalt in seine beiden Grundbausteine Essigsäure ("Acetyl-") und Cholin. Diese Funktion ist äußerst wichtig für die Funktion der Synapse.
Die große Geschwindigkeit, mit der die Acetylcholinesterase arbeitet, ist erforderlich, um den Zeitabstand der von den Neuronen übertragenen Reize durch sofortigen Abbau des Neurotransmitters so kurz wie möglich zu halten. Das Enzym Acetylcholinesterase arbeitet extrem schnell, es kann 25.000 Acetylcholin-Moleküle pro Sekunde spalten.
Wirkmechanismus der Acetylcholinesterase
Das Enzym hat ein zweigeteiltes aktives Zentrum. Im esteratischen Zentrum bindet eine OH-Gruppe einer Histidin-Seitenkette mit dem O-Atom an das positiv polarisierte C-Atom der Acetyl-Gruppe und gleichzeitig mit dem H-Atom an das negativ polarisierte O-Atom der Acetyl-Gruppe.
Cholinerge Agonisten und Antagonisten
Cholinerge Agonisten (Cholinergika)
Cholinergika oder cholinerge Agonisten erhöhen Acetylcholin (ACh), das auf cholinerge Muskarin- und Nikotinrezeptoren wirkt. Andere Cholinergika führen zu einer cholinergen Nettowirkung durch Hemmung der Cholinesterase.
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Wirkmechanismen:
- Direkte Agonisten: Substanzen wie Acetylcholin (ACh), Bethanechol und Pilocarpin agonisieren Muskarinrezeptoren direkt. Pilocarpin stimuliert direkt den Muscarinrezeptor im Auge, was zu einer Konstriktion des Musculus sphincter pupillae führt.
- Indirekte Agonisten (AChE-Hemmer): Donepezil und Rivastigmin hemmen den Abbau von ACh, was zu einer Erhöhung von ACh im synaptischen Spalt führt. Pyridostigmin ist ein AChE-Hemmer zur Behandlung von Myasthenia gravis.
Anwendungsgebiete:
- Glaukom: Pilocarpin wird zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt.
- Xerostomie: Pilocarpin wird in oralen Tabletten zur Behandlung von Xerostomie (Mundtrockenheit) verwendet.
- Neurogene Blase: Bethanechol wird zur Behandlung der neurogenen Blase eingesetzt.
- Alzheimer-Demenz: Donepezil und Rivastigmin werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt. Acetylcholinesterase-Hemmer sind wirksam in Bezug auf die Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten, auf die Besserung kognitiver Funktionen und auf den ärztlichen Gesamteindruck bei der leichten bis mittelschweren Alzheimerdemenz und eine Behandlung wird empfohlen.
- Myasthenia gravis: Pyridostigmin wird zur Behandlung von Myasthenia gravis eingesetzt.
Nebenwirkungen:
Die primäre Nebenwirkung von Cholinergika ist eine Überstimulation des parasympathischen Nervensystems. Die Symptome resultieren aus übermäßigen ACh-Spiegeln in Synapsen, Drüsen, glatten Muskeln und motorischen Endplatten. Zu den Nebenwirkungen von AChE-Hemmern gehören Stimmungsstörungen.
Cholinerge Antagonisten (Anticholinergika)
Anticholinergika blockieren die Wirkung von Acetylcholin an den Rezeptoren.
Wirkmechanismen:
- Muskarinrezeptor-Antagonisten: Atropin und Scopolamin blockieren muskarinerge Acetylcholinrezeptoren.
- Nikotinrezeptor-Antagonisten: Nichtdepolarisierende neuromuskuläre Blocker (NMBs) wie Rocuronium antagonisieren Nikotinrezeptoren an neuromuskulären Verbindungen. Succinylcholin, ein depolarisierendes NMB, antagonisiert ganglionäre Nikotinrezeptoren, was zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren und einer neuromuskulären Blockade führt.
Anwendungsgebiete:
- Anticholinergika werden in der Anästhesie verwendet.
- Als Gegenmittel bei Vergiftungen mit Cholinesterase-Hemmern.
Nebenwirkungen:
Anticholinergika führen zu einer Dämpfung des Parasympathikus (und so indirekt zu einer Sympathikusaktivierung mit Pulsbeschleunigung, Erweiterung der Pupillen, aber auch Reduktion der Verdauungsaktivität und Erschwerung der Blasenentleerung).
Acetylcholinesterase-Hemmer
Wird das Enzym durch bestimmte Wirkstoffe gehemmt, kann das Acetylcholin nicht mehr abgebaut werden. Es sammelt sich im synaptischen Spalt und besetzt die Acetylcholin-Rezeptoren der postsynaptischen Membran. Solche Cholinesterase-Hemmer sind eine Gruppe chemischer Stoffe, die vielfältig Verwendung finden: Sie kommen unter anderem in Pestiziden zur Schädlingsbekämpfung zum Einsatz. Als Medikament werden die Hemmer aber eingesetzt, wenn es zu wenige Botenstoffe gibt. Menschen können solchen Cholinesterase hemmenden Substanzen ausgesetzt sein, wenn sie sie einatmen, schlucken oder Augen- oder Hautkontakt besteht. Das kann während der Herstellung, der Mischung oder Anwendung dieser Stoffe der Fall sein.
Viele Synapsengifte wie beispielsweise manche Phosphorsäure-Ester (Tabun, Sarin, E605) hemmen die Acetylcholinesterase irreversibel und bewirken dann eine Dauererregung der postsynaptischen Membran, was dann oft zu Krämpfen, Erstickung, Herzstillstand etc. Die Acetylcholinesterase wird u. a. durch das Insektizid Parathion (E 605) (Rattengift) oder andere Organophosphorsäureester wie die chemischen Kampfstoffe Sarin, Tabun und Soman durch Phosphorylierung des Serins gehemmt. Das Enzym wird so unwirksam und ACh verbleibt in höherer Konzentration im synaptischen Spalt. Die Erhöhung des Parasympathikotonus führt zu Krämpfen u. a. Weitere AChE-Hemmstoffe sind z. B. Strychnin, Physostigmin oder Neostigmin, das auch als Curare-Antagonist wirkt. Es durchbricht die Wirkung von Curare, das die ACh-Bindung an subsynaptische Rezeptoren verhindert.
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Klinische Relevanz von Acetylcholinesterase-Hemmern
- Vergiftungen: Eine Substanz aus der Wirkstoffgruppe der Cholinesterase-Hemmer ist laut Charité wahrscheinlich Ursache für die Vergiftung Nawalnys.
- Alzheimer-Demenz: Acetylcholinesterase-Hemmer sind wirksam in Hinsicht auf die Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten, auf die Besserung kognitiver Funktionen und auf den ärztlichen Gesamteindruck bei der leichten bis mittelschweren Alzheimerdemenz und eine Behandlung wird empfohlen. Die Wirkung der Acetylcholinesterase-Hemmer ist dosisabhängig. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Aufdosierung bis zur zugelassenen Maximaldosis erfolgen.
Pharmakokinetische Interaktionen von Acetylcholinesterase-Hemmern
Pharmakokinetische Interaktionen auf Ebene der Biotransformation sind bei den Wirkstoffen Donepezil und Galantamin möglich. Beide Antidementiva werden über die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2D6 und 3A4 verstoffwechselt. Die Metabolite haben eine geringe bzw. keine therapeutische Bedeutung. Die Komedikation mit CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren hemmt den Abbau der beiden Antidementiva: Die Bioverfügbarkeit von Donepezil in Kombination mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol steigt um 30 Prozent. Der starke CYP2D6-Hemmer Paroxetin erhöht die Exposition von Galantamin um 40 Prozent, Ketoconazol um 30 Prozent. Erhöhte Plasmaspiegel steigern das Risiko cholinerger Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.
CYP3A4-Induktoren können die Plasmaspiegel von Donepezil und Galantamin senken und eine Dosiserhöhung notwendig werden lassen. Genetische CYP2D6-Polymorphismen und gleichzeitig verabreichte Arzneimittel können die Pharmakokinetik der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und Galantamin verändern. Die fehlende Nachweismöglichkeit einer mangelnden Wirkung bei einem Individuum unter Berücksichtigung der Empfehlungen, Acetylcholinesterase-Hemmer bei guter Verträglichkeit fortlaufend zu geben, erfordert eine individualisierte medikamentöse Therapie. Diese sollte zum einen die Bestimmung des CYP2D6-Phänotyps umfassen, zum anderen eine Evaluation der Komedikation auf mögliche Interaktionen mit Donepezil und Galantamin auf Ebene der CYP-Enzyme.
Risiken bei der Anwendung von Acetylcholinesterase-Hemmern
Nach der AZCERT- Skala wird Donepezil mit einem hohen Risiko für eine QTC-Zeit-Verlängerung und Torsade-de-pointes-Arrhythmien (TdP) klassifiziert. Auch unter Galantamin und Rivastigmin besteht das Potenzial einer QT-Verlängerung mit TdP-Risiko. Formal sind Kombinationen mit den beiden Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Citalopram und Escitalopram kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit einem hohen Risiko für QTc-Zeit-Verlängerung sollte generell vermieden werden, vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren.
Acetylcholin und das cholinerge System
Acetylcholin (ACh) ist der Prototyp eines direkt wirkenden cholinergen Arzneimittels. Der Neurotransmitter Acetylcholin wird aus aktivierter Essigsäure (Acetyl-Coenzym A) und dem im Nahrungsfett Lecithin (Phosphatidylcholin) enthaltenen Cholin synthetisiert. Der in den Spalt ausgeschüttete Botenstoff wird im Wesentlichen dort durch das Enzym Acetylcholinesterase (kurz: Cholinesterase) abgebaut.
Rezeptoren
Für Acetylcholin kennt man große Typen von Bindungsstellen, die nikotinergen und die muskarinergen (erstere mit zahlreichen, in ihrer Bedeutung noch unklaren Untertypen, letztere mit fünf Unterformen). Muscarinrezeptoren befinden sich im ZNS und sind Teil des parasympathischen Nervensystems, das auf Cholinergika reagiert. Nikotinrezeptoren befinden sich im ZNS an der neuromuskulären Endplatte.
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In den cholinergen Synapsen gibt es zwei Typen von Membranrezeptoren, an die Acetylcholin binden kann:
- Muskarinerger Acetylcholinrezeptor: Dabei handelt es sich um einen G-Protein gekoppelten Rezeptor, einen sogenannten metabotropen Rezeptor. Nach der Bindung von Acetylcholin wird die Wirkung über weitere Signalmoleküle gesteuert. In deinem Herzen gibt es zahlreiche muskarinische Acetylcholinrezeptoren, die sogenannten M2-Rezeptoren. Bindet Acetylcholin daran, öffnet sich ein Kaliumkanal. Dabei strömen vermehrt Kaliumionen (K+) aus der Herzzelle, wodurch das Membranpotential dort niedriger wird. Das nennst du auch Hyperpolarisation.
- Nikotinerger Acetylcholinrezeptor: Darunter versteht du einen ligandengesteuerten Ionenkanal, einen ionotropen Rezeptor.
Cholinerge Neurone
Cholinerg sind die präsynaptischen Neurone sowohl des Sympathikus sowie des Parasympathikus mit nikotinergen Acetylincholinbindungsstellen an den postganglionären Rezeptoren); Acetylcholin als Transmitter benutzen auch die postganglionären Neurone des Parasympathikus, wobei die Rezeptoren an den Endorganen muskarinerg sind. Etwas vereinfacht ausgedrückt, spielt Acetylcholin eine «größere Rolle» im Parasympathikus als im Sympathikus. Cholinerg sind weiter die Motoneurone, welche von motorischen Hirnnervenkernen und den Vorderhornzellen des Rückenmarks die Muskelfasern erreichen (mit nikotinergen Rezeptoren an den motorischen Endplatten). Zentralnervöse cholinerge Neurone finden sich einerseits in den (für die Regulation der Motorik bedeutsamen) Basalganglien sowie dem im basalen Vorderhirn lokalisierten Nucleus basalis Meynert, deren Axone u. a. in den Hippocampus ziehen und wesentlich an Lern- und Gedächtnisvorgängen beteiligt sind.
Synthese, Speicherung und Abbau von Acetylcholin
Das Molekül Acetylcholin wird in den Endknöpfchen der Nervenzellen produziert. Cholinacetyltransferase die Bestandteile Acetyl-CoA und Cholin miteinander. Daran ist das Enzym Acetylcholinesterase beteiligt. Es spaltet die Verbindung nämlich in Essigsäure (Acetat) und Cholin. Das Endknöpfchen kann Cholin durch spezielle Transporter wieder aufnehmen.
Cholinesterase und Butyrylcholinesterase
Cholinesterasen sind Enzyme - also Stoffe, die andere Substanzen im Körper aufspalten. Im menschlichen Organismus kommen zwei Arten von Cholinesterase vor: Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase.
- Acetylcholinesterase: Acetylcholinesterase findet sich unter anderem in den roten Blutkörperchen, der sogenannten grauen Hirnsubstanz und an Muskelzellen. Das Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Übertragung von Nervensignalen: Es spaltet den Botenstoff Acetylcholin und trägt dadurch zur Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln bei.
- Butyrylcholinesterase: Die Butyrylcholinesterase wird in der Leber gebildet und kommt unter anderem im Blutplasma, der Leber, der Bauchspeicheldrüse, dem Herzen und der inneren Gehirnsubstanz (weiße Substanz) vor. In der Regel wird nur die Butyrylcholinesterase bestimmt. Die Messung des Enzyms hilft, Störungen der Leberfunktion zu entdecken. Dabei wird sie immer zusammen mit anderen Leberwerten wie zum Beispiel ALAT und GGT bestimmt.
Klinische Bedeutung der Cholinesterase-Bestimmung
Ein weiterer wichtiger, aber sehr seltener Grund, Cholinesterase zu bestimmen, ist eine mögliche Vergiftung mit Schädlingsbekämpfungsmitteln. Bestimmte Schädlingsbekämpfungsmittel hemmen die Wirkung beider Cholinesterasetypen. Dadurch sammelt sich Acetylcholin an und die Nerven können Signale nicht mehr richtig weitergeben. Mögliche Symptome sind Übelkeit, ein verringerter Herzschlag, Lähmungen und im bedrohlichsten Fall ein Koma. Bei Menschen, die in der Landwirtschaft oder mit Chemikalien arbeiten, wird die Cholinesterase manchmal regelmäßig bestimmt, um eine schleichende Vergiftung frühzeitig zu erkennen. Ein weiterer Grund für die Bestimmung von Cholinesterase ist eine genetische Veranlagung, die zu einem erniedrigten Butyrylcholinesterase-Wert führt. Diese Veranlagung löst an sich keine Beschwerden aus. Bei einer Narkose im Rahmen einer Operation kann es jedoch zu Problemen kommen: Wegen des Enzymmangels können bestimmte Medikamente zur Muskelentspannung nach der Narkose nur sehr langsam abgebaut werden. Das kann zu Atemproblemen und Muskellähmungen führen und erfordert zusätzliche Behandlungen. Cholinesterase kann bestimmt werden, um mögliche Narkose-Risiken rechtzeitig zu erkennen. Das ist sinnvoll, wenn Familienmitglieder in der Vergangenheit solche Probleme hatten.
Interpretation von Cholinesterase-Werten
Erniedrige Butyrylcholinesterase-Werte können auf eine verminderte Bildung in der Leber hindeuten sowie auf eine Vergiftung oder eine genetisch bedingte Ursache. Die Werte können auch aus anderen Gründen etwas verringert sein. Erniedrigte Werte können auf eine verminderte Leberfunktion hinweisen und müssen ärztlich abgeklärt werden. Ist die Ursache eine akute Vergiftung, so wird schnell mit Gegenmitteln behandelt. Bei Vergiftungen dient die Erniedrigung der Butyrylcholinesterase als Bestätigungstest für die Diagnose. Im Vordergrund stehen die Vergiftungssymptome, wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Muskelzuckungen oder Benommenheit. Erhöhte Werte sind wenig aussagekräftig, sollten aber ärztlich abgeklärt werden.
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