Einführung
Das Gehirn ist ein komplexes Organ, dessen Funktionsweise Neurowissenschaftler seit langem zu entschlüsseln versuchen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Kartierung aller Neuronen und Verbindungen des Gehirns, das sogenannte Konnektom. Während das menschliche Gehirn mit über 80 Milliarden Neuronen und 100 Billionen Verbindungen eine enorme Herausforderung darstellt, bietet das Gehirn der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) mit einer Million Mal weniger Neuronen eine handlichere Möglichkeit, die Prinzipien der Gehirnfunktion zu untersuchen. Fruchtfliegen zeigen komplexe Verhaltensweisen wie Navigation, Lernen und soziale Interaktionen, was sie zu einem wertvollen Modellorganismus macht. Darüber hinaus sind 60 Prozent der menschlichen DNA mit der von Fruchtfliegen identisch, und drei von vier genetischen Krankheiten des Menschen gibt es auch bei Fruchtfliegen.
Das Drosophila-Konnektom: Ein Meilenstein der Neurowissenschaften
Ein internationales Team von Forschern des FlyWire-Konsortiums hat erstmals das Konnektom des erwachsenen Drosophila-Gehirns vollständig kartiert. Dieser Schaltplan des Gehirns umfasst etwa 140.000 Neuronen und 54,5 Millionen Synapsen und stellt den bisher größten jemals erstellten Gehirnschaltplan dar. Das Projekt basierte auf Elektronenmikroskopie-Bildern aus dem Jahr 2018, die mit neuen Bildgebungstechnologien aufgenommen wurden. Das FlyWire-Team entwickelte Methoden zur präzisen Ausrichtung der Bilder und nutzte maschinelles Sehen, um einzelne Neuronen automatisch zu rekonstruieren. Um Fehler zu korrigieren, wurde eine computerbasierte Infrastruktur aufgebaut, die es Forschern weltweit ermöglichte, die Neuronen-Rekonstruktionen zu überprüfen.
Die Forscher schnitten das winzige Gehirn einer weiblichen Fruchtfliege in 7000 dünne Scheiben und fertigten mit Elektronenmikroskopen hochaufgelöste Bilder an. Das Team aus Neurowissenschaftlern und professionellen Tracern kartierte anhand von diesen 21 Millionen Bildern dann akribisch die Positionen und Verbindungen jeder einzelnen Gehirnzelle.
Das Konnektom der Fruchtfliege enthält Informationen über Zelltypen, Synapsen, Neurotransmitter und Netzwerkeigenschaften. Dabei werden Zellen durch ihren definierenden chemischen Botenstoff farblich gekennzeichnet - blau: GABA; gelb: Acetylcholin (ACH); rosa: Glutamat (GLUT). Auf dem fertigen Schaltplan, auch Konnektom genannt, sind nun alle 139.255 Neuronen und 54,5 Millionen Synapsen der Fliege verzeichnet. Das sind rund sieben Mal mehr Neuronen und fast vier Mal mehr Schaltstellen als bei der Hirnkarte, die zuvor als die umfassendste galt.
Die Karte umfasst rund 140.000 Neuronen und über 50 Millionen neuronale Verbindungen und gibt einen detaillierten Einblick, wie Informationen im Gehirn verarbeitet und in Verhalten umgewandelt werden.
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Bedeutung und Anwendungen des Drosophila-Konnektoms
Das vollständige Drosophila-Gehirn-Konnektom ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Funktionsweise des Gehirns. Es gibt Einblicke, wie Informationen im Gehirn verarbeitet und in Verhalten umgewandelt werden. Einige dieser Prinzipien sind wahrscheinlich im menschlichen Gehirn ganz ähnlich organisiert. Darüber hinaus wurden durch dieses Projekt viele Techniken entwickelt und Forschungsfortschritte erzielt, die ein wichtiger Schritt in Richtung des Mauskonnektoms oder vielleicht in einigen Jahren auch des menschlichen Konnektoms sind.
Das Konnektom ermöglicht es Forschern, neuronale Schaltkreise zu verfolgen, Hypothesen über ihre Funktion zu generieren und Schaltkreis-Modelle zu erstellen, die auf tatsächlicher Konnektivität basieren. Es dient als eine Art "Google Maps für das Gehirn", das es ermöglicht, Experimente zur Erforschung der Funktion einzelner Nervenzellen oder kompletter Schaltkreisläufe intelligent zu designen.
Die Karte enthält alle Nervenzellen des Tiers sowie die Verbindungsstellen zwischen ihnen. Diese Art von Karte wird auch als »Konnektom« bezeichnet und liefert eine detaillierte Darstellung der Verdrahtung des Gehirns.
Die Karte zeigt alle 3016 Neurone und 548 000 Synapsen einer noch ganz jungen Taufliege Drosophila melanogaster. Diese sind dicht gepackt in einem Gehirn, das kleiner als ein Mohnsamen ist.
Insbesondere kann sie helfen, die Frage zu beantworten, wie Gehirne sensorische Informationen verarbeiten und in Handlungen umsetzen. »Jetzt haben wir ein Referenzgehirn«, sagt Marta Zlatic, Neurowissenschaftlerin an der University of Cambridge und Mitautorin der Studie. »Wir können untersuchen, was mit der Konnektivität in Modellen von Alzheimer, Parkinson und anderen degenerativen Krankheiten geschieht.«
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Das Team fand beispielsweise drei Neuronen, die Fliegen in ihrer Bewegung innehalten lassen: Foxglove, Bluebell und Brake genannt. Das zeigt genauer als je zuvor, wie Körper und Gehirn miteinander kommunizieren und wie die Struktur des Gehirns dessen Funktion bestimmt.
Das Verdrahtungsdiagramm zeigt, dass das Gehirn des Insekts sehr komplex ist und unterschiedlich lange Bahnen hat, die Eingänge und Ausgänge des Gehirns miteinander verbinden. Einige der Hirnnetzwerke weisen Abkürzungen auf, bei denen Schichten übersprungen werden. Die Autoren vermuten, dass solche Abkürzungen die Rechenkapazität des Gehirns erhöhen und die begrenzte Anzahl von Neuronen kompensieren.
Das Team fand außerdem heraus, dass 41 Prozent der Neurone im Gehirn »rekurrente Schleifen« bilden, die Rückmeldungen an ihre vorgelagerten Partner geben. Diese Abkürzungen und Schleifen ähneln modernen künstlichen neuronalen Netzen, die in der Forschung zur künstlichen Intelligenz eingesetzt werden.
Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Fruchtfliegen
Im Rahmen der Studie wurde auch das Konnektom von weiblichen und männlichen Fruchtfliegen miteinander verglichen. Dabei fanden die Wissenschaftler auch Unterschiede zwischen den Geschlechtern. So wurden Nervenzellen gefunden, die nur explizit bei einem Geschlecht vorhanden sind. Unter anderem wurde eine bestimmte weibliche Nervenzelle entdeckt, die dafür sorgt, dass Weibchen ihren Unterleib bei der Eiablage strecken. Fruchtfliegen-Männchen machen das nicht.
Einfluss der Temperatur auf die Gehirnentwicklung
Ein Forschungsteam an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) hat am Beispiel der Fruchtfliege gezeigt, wie die Umgebungstemperatur die Gehirnentwicklung beeinflusst. Die Neuronen haben im untersuchten Hirnareal bei einer tieferen Temperatur mehr Synapsen gebildet und sich über die Synapsen mit mehr Partnern verknüpft. Untersucht wurde das Geruchssystem von Drosophila melanogaster. Bei den Fliegen steuert der Geruchssinn wichtige Verhaltensweisen und ist entscheidend für ihr Überleben.
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Fruchtfliegen wurden während der Verpuppung - also dem Stadium zwischen Larve und geschlüpftem, erwachsenem Insekt, wenn sich das Gehirn verschaltet - bei 18 Grad Celsius beziehungsweise 25 Grad Celsius gehalten. Eine Auszählung ergab, dass die Tiere, die sich bei 18 Grad Celsius entwickelten, mehr als doppelt so viele postsynaptische Nervenzellen aufwiesen wie die Tiere, die sich bei 25 Grad Celsius entwickelten.
Die Forscher entwickelten eine Theorie, die annimmt, dass für das Wachstum des gesamten Insektenkörpers und für das Gehirnwachstum leicht unterschiedliche metabolische Bedingungen existieren. Der Stoffwechsel verläuft demnach in Nervenzellen etwas anders im Vergleich zu anderen Körperzellen. Dabei gingen sie davon aus, dass der Stoffwechsel bei niedrigeren Temperaturen im Gehirn schneller verläuft als im restlichen Körper.
Wie weiterhin festgestellt wurde, beeinflusst die Temperaturabsenkung während des Puppenstadiums das geruchsgesteuerte Verhalten bei erwachsenen Insekten. Fliegen im Alter von zehn Tagen wurden dazu einer winzigen Menge Butanon ausgesetzt, einer Flüssigkeit mit einem scharfen Geruch, der Fliegen anzieht. Obwohl Fliegen, die sich bei niedrigeren Temperaturen entwickelt haben, stärker vernetzte Gehirne haben, riechen sie nicht besser oder stärker. Messungen der neuronalen Aktivität zeigen, dass die Geruchsrepräsentationen in einem Hirnareal, das dem menschlichen Riechkolben entspricht, unverändert sind.
Neuronale Granula und die Aufrechterhaltung des Reifegrads von Nervenzellen
Nervenzellen in Fruchtfliegen aber auch in anderen Lebewesen nutzen Zelleinlagerungen aus RNA-Molekülen und Eiweißen, um ihre Genexpression und somit zelluläre Prozesse zu regulieren. Forscherinnen und Forscher am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik haben bei der Erforschung dieser sogenannten Neuronen-Granula und deren Bestandteile nicht nur entdeckt, wie und wann diese Einschlüsse entstehen, sondern zudem auch zeigen können, dass die Zelleinschlüsse entscheidend dafür sind, um den Reifegrad der Zellen des ausgewachsenen Nervensystems zu bewahren.
Die Zellen erreichen das, indem sie die Menge oder den Einsatzort des Botenmoleküls RNA und somit die Eiweißproduktion verändern. Neuronen setzen dafür auf verschiedene Strategien. Zu diesen Strategien gehört auch die Bildung sogenannter Ribonukleoprotein-Granula. Dabei handelt es sich um membranlose Bereiche in den Zellen, die aus RNA und RNA-bindenden Eiweißen bestehen. Mithilfe dieser wie kleine Körnchen aussehenden Einlagerungen in den Zellen werden viele zelluläre Prozesse beeinflusst, die vor allem eine komplexe Eiweißverteilung erfordern.
Das Freiburger Max Planck-Team konnte beweisen, dass mimi als architektonische RNA wie eine Art „Bauleiter“ für das neuronale Granulum fungiert. Denn sobald das Gehirn voll entwickelt ist, beginnen die mimi-Granula, sich um mimi herum zu sammeln.
Über die eigentliche Rolle des mimi-Granulum haben die Forscher herausfinden können, dass es Funktionen in erwachsenen Neuronen steuert, die für die Aufrechterhaltung des reifen molekularen Zustands der Zellen unerlässlich sind. Es sorgt sozusagen dafür, dass die Zellen erwachsen bleiben. Ein Verlust der mimi-Granula unterbricht die durch Neuropeptide vermittelte Signalübertragung und führt zu einer Steigerung der Aktivität von Zellzyklusgenen. Deren Aktivität ist in ausdifferenzierten erwachsenen Neuronen, die sich nicht mehr teilen, normalerweise unterdrückt. Interessanterweise verursacht der Verlust dieses neuronalen Transkriptommusters und somit der Erwachsenenstatus der Zellen in mimi-Fliegenmutanten neurodegenerative Symptome.
Das Nervensystem der Fruchtfliege: Ein Überblick
Das Gehirn der Fruchtfliege ist unterschiedlich ausgestattet, je nachdem ob sich die Fliege noch im Larvenstadium befindet oder schon erwachsen ist. Das Zentralnervensystem der erwachsenen Fliege besteht aus einem Oberschlundganglion, einem Unterschlundganglion, einem ventralen Nervenstrang, und dem stomatogastrischen Nervensystem.
Das Oberschlundganglion ist der größte Nervenknoten (Ganglion) des zentralen Nervensystems und wichtig für das Lernen. Es liegt über dem Schlund und entspricht in seiner Funktion etwa dem Gehirn bei Wirbeltieren. Am Protocerebrum befinden sich die beiden optischen Loben - Gehirnlappen, die für die visuelle Verarbeitung zuständig sind. Das Protocerebrum ist außerdem Sitz des Pilzkörpers, der für die Fruchtfliege besondere Bedeutung hat.
Der ventrale Nervenstrang entspricht funktionell dem Rückenmark bei Wirbeltieren. Das stomatogastrische Nervensystem versorgt Mundhöhle, Vorderdarm und bestimmte Hormondrüsen und ist wichtig für die Futteraufnahme und Verdauung.