Alterungsprozesse und Neuronale Degeneration: Ein umfassender Überblick

Die Alterung des Gehirns ist ein komplexer Prozess, der mit einer Vielzahl von Veränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene einhergeht. Diese Veränderungen können die Anfälligkeit für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson erhöhen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Aspekte der Alterungsprozesse im Gehirn und deren Zusammenhang mit neuronaler Degeneration, wobei neueste Forschungsergebnisse und mögliche Therapieansätze berücksichtigt werden.

Einleitung

Der demografische Wandel mit einer stetig wachsenden älteren Bevölkerung stellt die Gesellschaft vor große Herausforderungen. Neurodegenerative Erkrankungen, die eng mit Alterungsprozessen verbunden sind, sind eine der wichtigsten medizinischen Herausforderungen der kommenden Jahrzehnte. Aktuell sind in Deutschland schätzungsweise 1,5 Millionen Menschen an Demenz erkrankt. Neben der Parkinson-Erkrankung und verschiedenen Demenzformen gibt es eine ganze Reihe weiterer neurodegenerativer Erkrankungen. Das Verständnis der Alterungsprozesse im Gehirn ist daher von entscheidender Bedeutung, um neurodegenerative Erkrankungen besser zu verstehen, präventive Maßnahmen zu entwickeln und neue Therapieansätze zu finden.

Veränderungen im Gehirn während des Alterns

Im Alter gehen oft Nervenzellen und Zellfunktionen verloren. Die Nervenzellen des Gehirns sind einerseits sehr langlebig, andererseits können sie sich bei Verletzungen nicht oder nur schwer regenerieren.

Genexpression und zelluläre Veränderungen

Forschende vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie haben herausgefunden, dass sich die Aktivität von Genen in verschiedenen Zelltypen des Gehirns im Laufe des Alterns verändert. Ein bestimmter Typ von Nervenzellen ist besonders betroffen. Das Gehirn besteht aus verschiedenen Zelltypen mit jeweils spezifischen Eigenschaften, Funktionen und Verknüpfungen, die zusammen die komplexen Berechnungen des Gehirns durchführen. Die Forschenden untersuchten Gewebeproben aus 90 Gehirnen von Menschen im Alter zwischen 25 und 85 Jahren, die diese nach ihrem Tod der Wissenschaft zur Verfügung stellten. Sie konzentrierten sich dabei auf Zellen aus dem präfrontalen Kortex, einer Region im Gehirn, die für kognitive Prozesse wie das Denken, Planen und Problemlösen maßgeblich ist.

Die Forschenden konnten erstmals die Veränderung der Genaktivität einzelner Zelltypen im Laufe des Alterns untersuchen. „Wir konnten nachweisen, dass sich die Aktivität in allen Zelltypen im Laufe des Alterns verändert, aber nicht unbedingt in den gleichen Genen“, fasst Studienleiterin Anna Fröhlich das Ergebnis zusammen. In allen Zelltypen verändert sich die Aktivität von Genen, die wichtig für die synaptische Übertragung, also die Kommunikation zwischen den Neuronen sind, mit dem Altern. Genauso wandelt sich die Aktivität in Genen, die an der sogenannten mRNA-Prozessierung, also bei der Herstellung von Proteinen, beteiligt sind, im Laufe des Alterungsprozesses.

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Veränderungen in der Proteostase

Das Team um Alessandro Ori vom FLI untersuchte die sogenannte Proteostase in Nervenzellen - das empfindliche Gleichgewicht von Produktion, Faltung und Abbau sämtlicher Proteine in einer Zelle. "Der Verlust dieser Proteostase - also der Abbau dieses Gleichgewichts - wird als ein Kennzeichen des Alterns angesehen und tritt auch bei altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson auf." Dieser Verlust sei ein interessanter Prozess, denn an ihm laufen Alterung und Krankheit zusammen.

In der jetzt im renommierten Journal "Science" veröffentlichten Studie untersuchten die Wissenschaftler keine menschlichen Gehirne, sondern die eines besonderen Wirbeltiers - des Killifischs (Türkise Prachtgrundkärpfling oder Nothobranchius furzeri). "Die Veränderungen, die wir im Killifisch-Gehirn sehen, entsprechen in vielen Punkten denen im Alzheimer-Gehirn", so Ori. Das Team analysierte umfassend, wie während des Alterns die Genexpression in den Killifischen reguliert wurde - vom Ablesen der Erbinformation (Transkriptom), über die Proteinherstellung durch Ribosomen (Translatom), bis hin zur tatsächlichen Zusammensetzung der gebildeten Proteine (Proteom).

"Interessant wurde es, als wir Proteomdaten mit Transkriptomdaten verglichen - also den mRNA-Molekülen, die als Bauplan für die Proteinsynthese dienen. Theoretisch gilt: eine mRNA liefert ein Protein", sagt Alessandro Ori. Doch es mangelte häufig an Proteinen mit vielen basischen Aminosäuren wie Arginin und Lysin - wichtig etwa für DNA-Reparatur oder RNA-Verarbeitung. Daher richteten die Wissenschaftler ihren Blick auf die "Proteinfabriken" der Zellen: die Ribosomen. "Und als wir uns das angesehen haben, ergab plötzlich alles einen Sinn", so Ori. Die Fehlfunktion hat weitreichende Konsequenzen: Bestimmte Proteine werden kaum noch hergestellt, andere dagegen vermehrt, weil weniger Konkurrenz im Translationsprozess besteht.

Schichtweise Alterung der Hirnrinde

Das menschliche Gehirn altert weniger als gedacht und schichtweise - jedenfalls in dem für den Tastsinn zuständigen Bereich der Hirnrinde. Zu diesem Schluss kommen Forschende des DZNE, der Universität Magdeburg und des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung (HIH) an der Universität Tübingen anhand von Hirnscans von jungen und älteren Erwachsenen sowie Untersuchungen an Mäusen. Ihre Befunde, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience, liefern auch neue Erkenntnisse darüber, wie sich die Fähigkeit zur Verarbeitung von Sinneseindrücken mit dem Altern verändert.

Die Hirnrinde eines Menschen ist nur wenige Millimeter dick und liegt in zahlreichen Falten. Dieses Gewebe, auch „Cortex“ genannt, wird mit den Jahren für gewöhnlich dünner. „Das ist eine typische Alterserscheinung, die unter anderem dem Verlust von Nervenzellen zugeschrieben wird. Manche Fähigkeiten lassen infolgedessen nach. Im Allgemeinen geht man jedenfalls davon aus, dass weniger Hirnvolumen verminderte Funktion bedeutet“, erläutert Prof. Esther Kühn, Neurowissenschaftlerin am HIH und am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).

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Esther Kühn konzentrierte sich dabei - im Team mit Kolleginnen und Kollegen aus Tübingen und Magdeburg - auf einen Ausschnitt der Hirnrinde, in dem Signale des Tastsinns verarbeitet werden. Dieser “primäre somatosensorische Cortex“ liegt links und rechts der Kopfoberseite und erstreckt sich entlang eines etwa fingerbreiten Streifens in Richtung des jeweiligen Ohrs. „Dieses Hirnareal ist wichtig für die Wahrnehmung des eigenen Körpers und für die Wechselwirkung mit der Umgebung“, erläutert die Neurowissenschaftlerin.

Mittels Magnetresonanztomografie (MRT) konnten die Forschenden diesen Bereich der Hirnrinde mit bislang unerreichter Genauigkeit vermessen. Sie nutzen dafür einen besonders leistungsfähigen Scanner mit einer Magnetfeldstärke von sieben Tesla, so dass sie filigrane Hirnstrukturen etwa von der Größe eines Sandkorns abbilden konnten. Insgesamt rund 60 Frauen und Männer im Alter zwischen 21 und 80 Jahren wurden untersucht. „Bisher hatte man außer Acht gelassen, dass der primäre somatosensorische Cortex aus einem Stapel mehrerer, quasi hauchdünner Gewebeschichten besteht, von denen jede ihre eigene Architektur und Funktion hat. Wir haben nun festgestellt, dass diese Schichten unterschiedlich altern. Obwohl die Hirnrinde insgesamt dünner wird, bleiben manche ihrer Schichten stabil oder sind im Alter überraschenderweise sogar dicker. Mutmaßlich, weil sie besonders beansprucht werden und ihre Funktionalität dadurch erhalten bleibt. Wir sehen daher Hinweise für Neuroplastizität, also für Anpassungsfähigkeit, auch bei älteren Menschen.“

Die einzelnen Schichten wurden anhand ihres Gehalts an Myelin unterschieden. Diese Substanz ist für die Übertragung von Nervensignalen von Bedeutung. „Die mittlere Schicht ist quasi die Eingangstür für haptische Reize, in den darüber liegenden Schichten finden weitere Verarbeitungsprozesse statt“, sagt Kühn. Nur die tiefer liegenden Schichten der Hirnrinde zeigten altersbedingten Abbau: Bei älteren Studienteilnehmenden waren sie dünner als bei jüngeren Menschen. In den unteren Schichten des Cortex findet sogenannte Modulation statt: Die Signale des Tastsinns werden hier je nach Kontext verstärkt oder abgeschwächt.

Kompensationsmechanismen im alternden Gehirn

Die Forschenden fanden allerdings Hinweise dafür, dass Mechanismen in den tiefen Hirnschichten sich dem altersbedingten Funktionsverlust zu einem gewissen Grad widersetzen. „Obwohl die tiefen Schichten der Hirnrinde mit zunehmendem Alter dünner wurden, nahm ihr Myelin-Gehalt überraschenderweise zu. Bei Vergleichsstudien an Mäusen haben wir diese Effekte ebenfalls beobachtet. Wir haben dann herausgefunden, dass der Anstieg des Myelins darauf zurückgeht, dass bestimmte Nervenzellen vermehrt vorkommen“, so Kühn. „Von diesen ist bekannt, dass sie sich positiv auf die Modulation von Nervenimpulsen auswirken. Sie schärfen sozusagen das Signal. Offenbar wirken Kompensationsmechanismen der zellulären Degeneration teilweise entgegen. In Hinblick auf Prävention wäre es interessant zu erforschen, ob sich diese Mechanismen gezielt fördern und erhalten lassen. Denn unsere Daten von den Mäusen deuten darauf hin, dass diese Kompensation in sehr hohem Alter wegbricht.“

Neuronale Degeneration: Ursachen und Mechanismen

Was letztlich zur Neurodegeneration, also dem Absterben der Nervenzellen führt, ist je nach Krankheit unterschiedlich und bisher oft nur teilweise bekannt. Bei bestimmten Formen der Parkinson-Erkrankung oder der Creutzfeldt-Jacob-Erkrankung beispielsweise kommt es als Folge einer genetischen Besonderheit zu einer Zusammenlagerung von Eiweißstoffen in den Nervenzellen des Gehirns. Diese Aggregate beinträchtigen die Funktion der Zellen und führen schließlich zu ihrem Tod. Bei Menschen mit Huntington-Erkrankung tritt eine ganz bestimmte genetische Sequenz im Erbgut sehr viel häufiger auf als bei gesunden Menschen. Neuere wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass auch unser Immunsystem Auswirkungen auf die Entstehung und den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen haben kann. Immunzellen, die den Körper eigentlich schützen sollen, könnten im Gehirn Schäden anrichten und so beispielsweise die Alzheimer-Krankheit antreiben.

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Charakteristisch für neurodegenerative Erkrankungen ist, dass meist nicht das ganze Gehirn betroffen ist, sondern unterschiedliche, oft sehr genau umschriebene Bereiche beziehungsweise Zelltypen. Bei der Parkinson-Erkrankung beispielsweise sind ausschließlich Nervenzellen betroffen, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Dopamin wird für die Bewegungssteuerung benötigt. Die entsprechenden Nervenzellen haben eine koordinierende Funktion. Folglich wirken Parkinson-Patientinnen und -Patienten in ihren Bewegungsabläufen steif und verlangsamt, oder sie zeigen sehr charakteristische Bewegungsmuster, etwa Muskelzittern (Tremor). Auch die Huntington-Erkrankung betrifft Nervenzellen, die an der Steuerung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. In diesem Fall produzieren die absterbenden Nervenzellen den Botenstoff Glutamat. Die betroffenen Menschen zeigen ausladende Bewegungen, die wie ein Tanz wirken können. Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) wiederum gehen selektiv sogenannte Motoneurone zugrunde. Das sind Nervenzellen, die das Gehirn mit der Muskulatur verbinden. Wenn Motoneurone sterben, dann kann das Gehirn die Muskeln nicht mehr „ansteuern“.

Rolle von microRNAs

Wissenschaftler*innen der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und des „Scripps Research Institute“ in Kalifornien, USA, erforschen in einem gemeinsamen Projekt die Rolle winziger Moleküle, sogenannter microRNAs, die bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer eine entscheidende Funktion übernehmen. Ziel ist es, neue Ansätze zur Früherkennung und Behandlung dieser Erkrankungen zu finden.

Ein Team von Forschenden um Dr. Eugenio F. Fornasiero, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), konnte in Kooperation mit Ass. Prof. Dr. Giordano Lippi, Assoziierter Professor in der Abteilung Neurowissenschaften am „Scripps Research Institute“, USA, bereits in vorangegangenen Studien im Tiermodell zeigen, dass einige Proteine, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen, im gealterten Gehirn nicht mehr so effizient ausgetauscht werden. Dieser mangelnde Austausch erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine Anreicherung der Proteine in den Nervenzellen des Gehirns und mögliche Schäden auf molekularer Ebene. Dies passiert bereits, bevor die Krankheit in Erscheinung tritt. Da die Proteinmengen im Gehirn aber unverändert bleiben, müssen Mechanismen eine Rolle spielen, die mit einer gestörten Bildung, Faltung oder einem unzureichenden Abbau der Proteine in Zusammenhang stehen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass winzige Moleküle, sogenannte microRNAs (miRNAs), die Herstellung und den Abbau bestimmter Proteine steuern. Die miRNAs sind wahrscheinlich entscheidend am Erhalt des Proteingleichgewichts in den Nervenzellen beteiligt. In älteren Gehirnen scheinen insbesondere die durch miRNAs regulierten Proteinen unzureichend erneuert zu werden, welches an einer Fehlsteuerung der miRNAs liegen könnte.

Bedeutung des Hedgehog-Signalwegs

Der Anstieg unserer Lebenserwartung wird begleitet durch eine dramatische Zunahme von altersbedingten Erkrankungen, insbesondere auch neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. die Alzheimer-Krankheit, die zu einer erhöhten Mortalität führen. Dabei spielt das individuelle Absterben neuronaler und glialer Zellen im Gehirn, die nicht mehr ersetzt werden können, eine wesentliche Rolle. Die für das Überleben dieser Zellen wichtigen Mechanismen sind vielfältig und die Bedeutung wichtiger Signalwege an diesem Prozess sind noch größtenteils unbekannt. Viele der im Laufe der Entwicklung notwendigen Signalwege, wie z.B. der Hedgehog (Hh)-Signalweg, sind auch noch im adulten Körper aktiv, deren Bedeutung für die Vitalität von Zellen ist jedoch erst rudimentär untersucht, wenn überhaupt. Das Ziel dieses Projektes war es, die Bedeutung des Hedgehog-Signalwegs für die Integrität des adulten Gehirns und dessen Einfluss auf die Lebensdauer der Tiere zu untersuchen.

Forschung und Therapieansätze

Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) erforscht die Ursachen von Störungen des Nervensystems und entwickelt Strategien zur Prävention, Therapie und Pflege bei Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Dabei kooperiert es eng mit Universitäten, deren Kliniken und außeruniversitären Einrichtungen auf nationaler und internationaler Ebene. Das DZNE ist eines von sechs Zentren der Gesundheitsforschung (DZG), die vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt zur Bekämpfung der wichtigsten Volkskrankheiten eingerichtet wurden.

Künstliche Intelligenz zur Früherkennung

Dr. Kaustubh Patil (INM-7) ist es in Zusammenarbeit mit dem DZNE gelungen, den ausgeschriebenen Helmholtz AI Call in Höhe von 400.000€ erfolgreich einzuwerben. Im Rahmen dieses Projekts möchte er die individuelle Früherkennung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer mit Hilfe von Künstlicher Intelligenz (KI) verbessern. Um dies zu erreichen, sollte die KI lernen, die feinen Muster der Neurodegeneration, die sie von der normalen Alterung unterscheiden, anhand von MRT-Bildern des Gehirns zu erkennen. Dies ist eine herausfordernde Aufgabe, zum einen, weil die Unterschiede sehr gering sein können, was die Differenzierung vom normalen Alterungsprozess erschwert, und zum anderen, weil die Messungen auf verschiedenen MRT-Geräten oft nicht vergleichbar sind. Ziel des Forschungsprojekts ist es, dieses Problem unter Einsatz von tiefen generativen neuronalen Netzwerken anzugehen.

Reparatur der Ribosomenfunktion

Alessandro Ori sieht eine Chance, die gestörte Funktion der Ribosomen zu reparieren. Die Grundidee für eine spätere Intervention, um Alzheimer oder andere neurodegenerative Krankheiten aufzuhalten, wäre, die gestörte Funktion der Ribosomen zu reparieren. Die Proteostase etwa durch die Zugabe von fehlenden Eiweißen wiederherzustellen, sei dagegen ein fast unmögliches Unterfangen, so Ori. "Das Problem ist: Es sind Hunderte Proteine betroffen - man wüsste nicht, welche Kombination nötig wäre. Daher wollen wir lieber den 'Motor' - die Proteinsynthese in den Ribosomen - reparieren, statt nur Symptome zu flicken.

Förderung der Kompensationsmechanismen

In Hinblick auf Prävention wäre es interessant zu erforschen, ob sich die Kompensationsmechanismen gezielt fördern und erhalten lassen. Die Daten von den Mäusen deuten darauf hin, dass diese Kompensation in sehr hohem Alter wegbricht.

Einfluss des Lebensstils

„Insgesamt passen unsere Befunde zur allgemeinen Sichtweise, dass wir unserem Gehirn durch geeignete Stimulation etwas Gutes tun. Ich finde es eine optimistische Vorstellung, dass wir unseren Alterungsprozess ein Stück weit selbst in der Hand haben“, meint Kühn. „Aber jede und jeder muss natürlich für sich einen Weg finden, dieses Potenzial auch zu nutzen.“

Weitere Forschungsansätze

Die im bereitgestellten Material zitierten Studien deuten auf verschiedene weitere Forschungsansätze hin, die potenziell zur Entwicklung neuer Therapien beitragen könnten:

• ADAM10 und α-Sekretase: Schuck et al. (2016) fanden heraus, dass die α-Sekretase ADAM10 in Blutplättchen mit dem gesunden kognitiven Altern zunimmt. Dies könnte ein Ansatzpunkt für die Entwicklung von Biomarkern oder Therapien sein, die die Aktivität von ADAM10 modulieren.
• DNA-Methylierung: Wierczeiko et al. (2018) untersuchten die Entkopplung von DNA-Methylierungsstatus und Genexpressionsleveln bei alternden Individuen. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte neue Einblicke in die epigenetischen Veränderungen während des Alterns und deren Einfluss auf neurodegenerative Prozesse liefern.
• APPs-α: Endres et al. (2014) zeigten, dass erhöhte CSF APPs-α-Spiegel bei Alzheimer-Patienten, die mit Acitretin behandelt wurden, gefunden wurden. Dies könnte auf eine therapeutische Wirkung von Acitretin hindeuten.
• Disulfiram: Reinhardt et al. (2018) identifizierten Disulfiram als eine sekretase-modulierende Verbindung mit positiven Auswirkungen auf die Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Dies könnte ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer Medikamente sein.
• Patulin: Brand et al. (2019) identifizierten Patulin aus Penicillium coprobium als ein Toxin für enterische Neuronen. Dies könnte neue Einblicke in die Rolle des Darmmikrobioms bei neurodegenerativen Erkrankungen liefern.
• Darmmikrobiom: Brandscheid et al. (2017) zeigten eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms und die tryptische Aktivität des 5xFAD Alzheimer-Mausmodells. Dies unterstreicht die Bedeutung der Darm-Hirn-Achse bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit.
• Amyloid-β und Darmmikrobiom: dos Santos Guilherme et al. untersuchten die Auswirkungen der akuten und chronischen Exposition gegenüber Amyloid-β-Peptiden auf die mikrobiellen Kommensalen im Darm der Maus. Diese Forschung könnte dazu beitragen, die Rolle des Darmmikrobioms bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit besser zu verstehen.

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