Die Zahl der Menschen, die von Demenz betroffen sind, wird in den kommenden Jahrzehnten weltweit deutlich ansteigen. Da die Erkrankung noch nicht wirksam behandelt werden kann, ist die relevante Verlangsamung der Krankheitsentwicklung von der leichten kognitiven Funktionseinschränkung bis zur Demenz von erheblicher Bedeutung. In diesem Zusammenhang rücken Prävention, Ernährung und gezielte Supplementierung als vielversprechende modulierbare Einflussfaktoren in den Fokus. Insbesondere Nährstoffe wie Omega-3-Fettsäuren, B-Vitamine und Vitamin D bieten sich sowohl präventiv als auch für die therapeutische Anwendung an.
Die Bedeutung von B-Vitaminen für die kognitive Funktion
Kognitive Funktionseinschränkungen sind mit erhöhten Homocystein- und niedrigen Folatspiegeln assoziiert. Homocystein entsteht intermediär bei Methylierungsprozessen im C1-Stoffwechsel und wird dort B-Vitamin-abhängig zu Methionin recycelt oder zu Cystein und Glutathion metabolisiert. Ein Mangel an B-Vitaminen führt zu einer Hyperhomocysteinämie. Die Substitution mit B-Vitaminen zum Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit kann sinnvoll sein, wenn ältere Menschen erhöhte Homocystein- oder einen erniedrigten B-Vitaminspiegel haben und bereits beginnende, milde kognitive Einschränkungen vorliegen.
Die Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit steht am Beginn einer Demenz. Diese chronische Erkrankung nimmt seit Jahren weltweit zu, aktuell sind davon etwa 55 Millionen Menschen betroffen. Am häufigsten ist die Alzheimer-Demenz, gefolgt von der vaskulären Demenz und Mischformen aus Alzheimer-Demenz und der vaskulären Form. Hochrechnungen zufolge werden im Jahr 2030 etwa 80 Millionen Menschen von der Demenz betroffen sein, im Jahr 2050 wahrscheinlich schon ungefähr 140 Millionen. Die jährlichen Kosten für die Demenz - direkte Gesundheitskosten und auch sonstige volkswirtschaftliche Kosten - werden aktuell bereits auf 1,3 Billionen US-Dollar geschätzt, für Deutschland mindestens 15 Milliarden Euro. Wenn es gelänge, den Beginn einer Demenz um etwa fünf Jahre zu verzögern, würde die Gesamtprävalenz der Demenz um etwa 35 % reduziert und die Gesamtkosten würden halbiert.
Ein Mangel an B-Vitaminen führt zu einer Vielzahl von Entwicklungs- und Funktionsstörungen in verschiedenen Zell- und Gewebetypen. Ursache sind Störungen im Homocystein-Methionin-Stoffwechsel, dessen Funktion u. a. von den Vitaminen B6, B12 und Folat abhängig ist: Aus der Aminosäure Methionin entsteht ATP-abhängig S-Adenosylmethionin (SAM), das als wichtiger Methylgruppendonor mit etwa 150 bekannten biochemischen Reaktionen verknüpft ist und dadurch eine zentrale Rolle im Stoffwechsel einnimmt. Unter anderem betrifft das die Synthese von Neurotransmittern und Zellmembranproteinen, die Myelinisierung des Zentralnervensystems sowie die Methylierung der DNA. In den Methylierungsprozessen bleibt nach Abgabe einer C1-Gruppe von SAM das S-Adenosylhomocystein (SAH) übrig, das dann weiter zu Homocystein hydrolysiert wird. Eine dauerhaft erhöhte SAH- und Homocysteinkonzentration im Blut stört verschiedene wichtige Stoffwechselprozesse und ist als eigenständiger Risikofaktor mit Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und des Nervensystems assoziiert. Homocystein kann entweder zu Methionin recycelt oder zu der für das Redox-System wichtigen Aminosäure Cystein als Baustein von Glutathion weiterverarbeitet werden. Diese Prozesse sind unmittelbar abhängig von den B-Vitaminen: Für das Recycling von Homocystein zu Methionin sind Folat und Vitamin B12 notwendig, für die Metabolisierung zu Cystein Vitamin B6. Die Homöostase des zentralen Nervensystems ist also davon abhängig, dass SAM in ausreichender Menge zur Verfügung steht und gleichzeitig zu hohe Homocysteinspiegel vermieden werden. Die B-Vitamine sind hier entscheidende Faktoren.
Erhöhte Homocysteinspiegel sind assoziiert mit verschiedenen neuropsychologischen Einschränkungen, bildgebenden Surrogatparametern wie einer globalen Hirnatrophie und einem erhöhten Risiko sowohl für die Alzheimer-Demenz als auch für die vaskuläre Demenz.
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Studien zum Zusammenhang zwischen Homocystein, Folat und Demenz
Der Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln und einer erhöhten Prävalenz von Demenzerkrankungen wurde in mehreren Studien untersucht. Drei Studien sind besonders erwähnenswert:
- Die Gothenburg-Studie: Diese Studie begann im Jahr 1968 und umfasste 1368 Frauen im Alter zwischen 38 und 60 Jahren, die über 35 Jahre nachverfolgt wurden. Zu Beginn der Studie wurden die Gesamthomocysteinspiegel (tHcy) im Plasma gemessen. Bei den Follow-up-Terminen wurde mit neuropsychologischen Tests untersucht, ob sich eine Demenz entwickelt hat. Das war bei 151 Frauen der Fall. Frauen mit initial tHcy im höchsten Terzil hatten ein um 70 % erhöhtes Demenzrisiko. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass erhöhtes tHcy >12,6 µmol/l in den mittleren Lebensjahren ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz im Alter ist.
- Die Framingham-Offspring-Studie: Aus einer Kohorte von 5124 Teilnehmern wurden 1965 Teilnehmer ausgewählt, bei denen zwischen den Jahren 1991 und 2001 mindestens einmal tHcy gemessen und zwischen 1999 und 2002 eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirnes durchgeführt wurde. Am Ende des Auswertungszeitraumes wurde bei allen Teilnehmern nochmals ein MRT des Gehirnes durchgeführt. Die Teilnehmer mit initialem tHcy im höchsten Quartil hatten im Verlauf in der höchsten Altersgruppe ein geringeres Gesamthirnvolumen, ein geringeres Volumen des Frontal- und Temporalhirns und eine höhere Prävalenz an stillen Hirninfarkten. Ergebnis dieser Studie war, dass ein höheres tHcy bei gesunden Erwachsenen mittleren Alters mit zukünftig geringeren Hirnvolumina und einer höheren Rate an stillen Hirninfarkten assoziiert ist.
- Die Hordaland-Homocystein-Studie: An dieser Studie nahmen 2189 Menschen im Alter von 66 und 67 Jahren teil. Zum Studienbeginn und nach sechs Jahren wurden tHcy und Folat im Plasma bestimmt. Studienteilnehmer mit einem Gedächtnisdefizit hatten im Vergleich zu Teilnehmern ohne Defizit signifikant höhere tHcy- und niedrigere Folatspiegel.
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021, die 16 Studien mit insgesamt 12.665 Teilnehmern umfasste, zeigte eine Assoziation zwischen hohem tHcy und einer Demenz. Eine weitere Metaanalyse von neun Studien mit einer Gesamtkohorte von 6654 Teilnehmern bestätigte die Assoziation zwischen niedrigen Folatspiegeln und einer Demenz.
Pathomechanismen der Neurodegeneration durch Homocystein und Folatmangel
Für die Schädigung von Nervenzellen durch erhöhtes tHcy und erniedrigtes Folat werden verschiedene Pathomechanismen diskutiert. Homocystein ist eine reaktive, nicht proteinogene Aminosäure, die bei erhöhten Konzentrationen die Funktion von verschiedenen Proteinen stören kann, indem sie an Proteine bindet, diese also „homocysteinyliert”. Homocystein scheint direkt das Endothel zu schädigen und so über eine Mikroangiopathie zu Neurodegeneration und vaskulärer Demenz beizutragen. In experimentellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass durch Homocystein oxidativer Stress ausgelöst werden kann, der im Gehirn zu DNA-Schäden führen kann. Oxidativer Stress ist ein Pathomechanismus der Neurodegeneration und ist mit einer erhöhten Inzidenz von Demenzerkrankungen assoziiert. Ein wichtiger Faktor hierzu könnte die sogenannte exzitatorische Toxizität von Homocystein sein. Homocystein in der oxidierten Form als Homocysteinsäure wirkt als Agonist am N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor, der den Calciumeinstrom in Neuronen reguliert. Homocystein führt so zu einem erhöhten Calciumeinstrom in die Neuronen und so zur Hyperexzitation als Mechanismus der Neurodegeneration.
Weitere mögliche Pathomechanismen hängen mit dem bereits beschriebenen C1-Stoffwechsel zusammen. Vitamin B12 und Folat sind essenzielle Faktoren für das Recycling von Methionin aus Homocystein. Methionin ist als S-Adenosylmethionin (SAM) eine wichtige Quelle für Methylierungsprozesse, zum Beispiel bei der Synthese von Neurotransmittern und beim Abbau von Presenilin. Presenilin stimuliert unter anderem den Aufbau von Amyloiden im Tau-Stoffwechsel, wodurch sich eine Verknüpfung zur Alzheimer-Demenz ergibt. Eine Hypomethylierung als Indikator einer reduzierten Methylierungskapazität könnte auch neurodegenerative Prozesse auslösen. Folat ist wichtig für die Thymidin- und Purinsynthese und damit auch für die Produktion von DNA- und RNA.
Zahlreiche der oben beschriebenen potenziellen Pathomechanismen der Neurodegeneration durch die Hyperhomocysteinämie sind experimentell untersucht worden. In einer Patch-Clamp-Untersuchung von kultivierten hippocampalen Neuronen der Maus wurde untersucht, wie sich Homocystein auf die Elektrophysiologie der Zellen auswirkt. Die Zellen wurden mit pathophysiologisch realistischen In-vivo-Konzentrationen von 100 µmol intra- und extrazellulär appliziertem Homocystein für 24 Stunden inkubiert. Durch vergleichende Messung einzelner Aktionspotenziale und Aktionspotenzialserien konnte in diesem Modell gezeigt werden, dass Homocystein zu einer Übererregbarkeit (Hyperexzitation) der Neurone führt.
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Um die unterschiedlichen Konzentrationen verschiedener Metabolite des Homocysteinstoffwechsels bei Menschen mit Alzheimer-Demenz im Vergleich zu Gesunden darzustellen, wurden zahlreiche Blut- und Liquorproben analysiert. Die Folat- und Homocysteinspiegel im Blut korrelieren mit den Homocysteinspiegeln im Liquor. Das für das Methioninrecycling aus Homocystein zuständige 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) korreliert im Liquor mit dem Neurodegenerationsmarker Phospho-Tau (p-Tau); Homocystein in Blut und Liquor korreliert mit Amyloid-Beta (Aβ) im Liquor und S-Adenosylmethionin (SAM), der wichtige Methylgruppenlieferant für die Produktion von Neurotransmittern, ist im Liquor von Menschen mit Alzheimer-Demenz reduziert. Diese einzelnen Ergebnisse und Zusammenhänge fügen sich in die Hypothese ein, dass niedrige Folatspiegel die Methylierungskapazität reduzieren und die dadurch erhöhten Homocysteinspiegel unmittelbar mit neurodegenerativen Stoffwechselprozessen verknüpft sind, die bei Menschen mit Alzheimer-Demenz beschrieben wurden.
Welche direkten Auswirkungen Homocystein auf die Vitalität von kultivierten Nervenzellen hat, wurde in einer Reihe von Experimenten untersucht, in denen der Effekt von Homocystein auf die Freisetzung von Reactive oxygen species (ROS) bzw. freien Sauerstoffradikalen als Parameter für oxidativen Stress und auf die Aktivität einzelner Elemente der Atmungskette als Parameter des zellulären Energiestoffwechsels analysiert wurde. Homocystein erwies sich in diesen Zellkulturen in steigenden Konzentrationen als toxisch. Der Komplex 1 der Atmungskette wird zwar durch Homocystein nicht beeinflusst, die Aktivität der Cytochrom-C-Oxidase (COX) wird allerdings dosisabhängig gehemmt. Im Laufe einer 24-stündigen Inkubation mit der LD50 (50 % der letalen Dosis) von Homocystein nimmt zunächst die Atmungskettenaktivität ab. Nach dem Zusammenbruch der Atmungskette kommt es zu einem Anstieg freier Sauerstoffradikale als Parameter für oxidativen Stress und schließlich zum Zelltod (Apoptose).
Um zu verstehen, wie genau Homocystein die Aktivität der Cytochrom-C-Oxidase (COX) beeinflusst, wurden Spektrumanalysen mit PC12-Zellen durchgeführt. Homocystein machte COX in diesen Zellen instabil, was zu einer Aktivitätsabnahme der Atmungskette führt. COX gehört zur Superfamilie der sogenannten Häm-Kupfer-Oxidasen, die bei allen atmenden Organismen den terminalen Elektronenakzeptor der Atmungskette darstellen. Zwei Kupferzentren sind im COX-Molekül für ein ordnungsgemäßes Funktionieren essenziell notwendig. Photometrische Messungen zeigten, dass Homocystein Kupfer effektiv binden kann. Dadurch wurde die Hypothese generiert, dass Homocystein in den Neuronen zu einem Mangel an verfügbarem Kupfer führt und dadurch die von Kupfer abhängigen Enzyme, wie zum Beispiel COX, empfindlich stört. Diese Hypothese wurde durch weitere experimentelle Untersuchungen bestätigt, indem Nervenzellen mit Homocystein, Kupfer und mit beiden Komponenten inkubiert wurden. Es stellte sich schließlich heraus, dass eine durch Homocystein (24h, LD50) induzierte Apoptose kultivierter Nervenzellen durch eine Präinkubation mit Kupfer (2 bis 10 mmol/l) verhindert werden kann.
In Experimenten mit transgenen Alzheimer-Mausmodellen wurden Antikörper gegen Homocystein und gegen Amyloid-Beta eingesetzt. Im Hirngewebe von Alzheimer-Mäusen wurde Homocystein vermehrt in Aggregation mit Amyloid-Beta beobachtet. Wie das Homocystein kann auch Amyloid-Beta Kupfer binden und dadurch möglicherweise den neuronalen Energiestoffwechsel negativ beeinflussen. Die Interaktion zwischen Homocystein, Kupfer und Amyloid-Beta wurde deshalb in einem weiteren In-vitro-Experiment untersucht. In einer Lösung aggregieren Amyloid-Beta-Moleküle kontinuierlich mit zunehmender Inkubationszeit. Diese Amyloid-Beta-Aggregation ist ein wesentlicher Pathomechanismus bei der Alzheimer-Demenz; dessen therapeutische Beeinflussung ist Gegenstand zahlreicher tierexperimenteller und klinischer Studien. Die Zugabe von Homocystein beeinflusste die Amyloid-Beta-Aggregation in vitro nicht, Kupfer verhinderte die Aggregation hingegen vollständig. Homocystein reduzierte diese Verhinderung der Amyloid-Beta-Aggregation durch Kupfer dosisabhängig. Je mehr Homocystein zur Lösung von Amyloid-Beta und Kupfer hinzugegeben wurde, desto mehr Amyloid-Beta-Aggregate entstanden.
Multivitamin-Studie und ihre Ergebnisse
Eine Studie untersuchte die Auswirkungen eines täglichen Vitamin-Mineral-Cocktails auf die geistigen Leistungen von Senioren. Die Auswertungen ergaben, dass die geistigen Leistungen bei den Senioren, die täglich den Vitamin-Mineral-Cocktail zu sich genommen hatten, weniger abnahmen als in der Placebo-Gruppe. „Im Schnitt bremsten drei Jahre der Multivitamin-Gabe den geistigen Altersprozess um 60 Prozent - die entspricht einer Verzögerung um rund 1,8 Jahre“, berichten Baker und ihre Kollegen. Besonders ausgeprägt war die Wirkung des Präparats bei Senioren, die schon bei Beginn der Langzeitstudie unter Herz-Kreislauf-Erkrankungen litten. „Die mit dem Cocktail behandelten Personen dieser Untergruppe zeigte anhaltende Steigerungen ihrer kognitiven Funktionen, während der Placebo-Teil dieser Untergruppe ab dem ersten Jahr einen geistigen Abbau zeigte“, berichten die Forschenden.
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Das Forschungsteam warnt jedoch davor, eigenständig größere Mengen an Multivitamin-Präparaten einzunehmen. „Es ist zu früh, auf dieser Basis eine tägliche Einnahme von Vitamin-Cocktails zu empfehlen“, so Baker. „Unsere vorläufigen Resultate sind zwar vielversprechend, aber wir benötigen noch mehr Untersuchungen an größeren und diverseren Personengruppen." In der Studie deutete sich zudem an, dass der positive Effekt des Vitamin-Mineral-Cocktails nach zwei Jahren an Schwung verlor: Im dritten Jahr schnitt die Vitamin-Gruppe zwar noch immer besser ab als die Placebo-Gruppe, aber die kognitiven Leistungen sanken nun ebenfalls leicht ab. „Bis es mehr Daten gibt, sollten Menschen mit ihren behandelnden Ärzten sprechen, um die Vorteile und Risiken einer Multivitamin-Einnahme für sich zu klären“, betont Maria Carrillo von der Alzheimer’s Association.
Weitere Nährstoffe zur Demenzprävention
Neben B-Vitaminen und Multivitaminpräparaten spielen auch andere Nährstoffe eine wichtige Rolle bei der Demenzprävention:
- Omega-3-Fettsäuren: Omega-3-Fettsäuren - und hier insbesondere EPA (Eicosapentaensäure) und DHA (Docosahexaensäure) - sind essenzielle mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die der Körper nicht selbst herstellen kann und daher über die Nahrung (insbesondere fetten Seefisch) oder Supplemente aufnehmen muss. Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen DHA-Versorgung und Demenzrisiko gezeigt. In einer Studie korrelierte Fischkonsum positiv mit grauer Hirnsubstanz in orbitalem und frontalem Cortex sowie dem Hippocampus. Eine andere Studie ergab, dass fast drei Viertel der Demenzfälle allein mit einer suffizienten Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren vermieden werden könnten. Interventionsstudien haben gezeigt, dass Patienten mit milder kognitiver Störung durch die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren eine signifikante klinische Verbesserung erzielen konnten. Es gibt Hinweise darauf, dass DHA für die Vermeidung von Demenz wichtiger ist als EPA.
- Vitamin D: Meta-Analysen haben gezeigt, dass insuffiziente Vitamin-D-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer-Krankheit und Demenz verbunden sind. Eine Meta-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen Demenz und Vitamin-D-Mangel bis zu einem Wert von 35 ng/ml. Oberhalb dieses Wertes ließ sich kein erhöhtes Demenzrisiko mehr nachweisen.
Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2024 mit 16 Studien zeigte außerdem, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Vitamin B6 und B12, Folsäure und Vitamin D in der Summe signifikant vor Demenz schützen. Bei älteren Erwachsenen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) verbesserten Vitamine (insbesondere Folsäure, Vitamin B6, B12 und D) signifikant das globale Denkvermögen, das Gedächtnis und die Aufmerksamkeit, während Omega-3-Fettsäuren (EPA und DHA) insbesondere Gedächtnis und Aufmerksamkeit förderten.
Fallbeispiel: Demenz bei Frühpensionisten nach Substitution „verschwunden“
Ein ca. 60 Jahre alter Lehrer erhielt eines Tages einen Brief von seinen Schülern, in dem ihm mitgeteilt wurde, dass er eine identische Unterrichtsstunde zum dritten Mal hintereinander gehalten habe. Er war entsetzt und berichtete dies seinen Kollegen, die allerdings längst von seiner Demenz wussten. Daraufhin wurde er von der Direktion zum Amtsarzt geschickt, der eine fortgeschrittene Demenz diagnostizierte und die sofortige Pensionierung einleitete. Glücklicherweise kannte sich der behandelnde Arzt mit Nährstoffen gut aus. Er stellte einen gravierenden Mangel an Vitamin D, B12 und Omega-3-Fettsäuren fest und verordnete entsprechende Nährstoffpräparate. Innerhalb der folgenden Monate klarte der Patient kognitiv auf und wollte wieder seinen Schuldienst aufnehmen. Dies wurde ihm jedoch mit der Begründung verwehrt, Demenz sei nicht heilbar. Auf seinen Antrag fand erneut eine neuro-physiologische amtsärztliche Untersuchung statt, worauf ihm eine altersentsprechend normale Kognition bescheinigt wurde.
In diesem Fall lag sicher noch keine strukturelle Demenz mit Hirnatrophie, sondern „nur“ eine funktionelle Form durch Nährstoffmangel vor, sodass eine restitutio ad integrum (Wiederherstellung des ursprünglichen Zustandes) noch möglich war. Es könnte aber sein, dass viele Menschen mit einer vergleichbaren mangelbedingten funktionellen Demenz von der sozialen Teilhabe ausgeschlossen werden und zu Hause oder im Alten- oder Pflegeheim mit einer eigentlich behandelbaren Demenz zunehmend vor sich hinvegetieren. Hier ist dringender Handlungsbedarf gegeben! Jeder Mensch in vergleichbarer Lage sollte eine Fettsäurenanalyse im Vollblut (hierbei werden 26 Einzelfettsäuren sowie die Score-Werte AA/EPA-Quotient und Omega-3-Index erhoben) sowie die Bestimmung von Homocystein, Vitamin D und Vitamin B12 im Serum vornehmen lassen. Bei Mängeln sollten diese unbedingt ausgeglichen werden.