Aminosäuren in der Epilepsiebehandlung: Neue Ansätze und Wirkstoffe

Die Behandlung von Epilepsie stellt eine der größten Herausforderungen in der Medizin dar. Obwohl verschiedene Antiepileptika verfügbar sind, erreicht nur etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie unter einer ersten Monotherapie Anfallsfreiheit. Etwa ein Drittel der Patienten gilt sogar als therapieresistent, was den dringenden Bedarf an neuen und wirksameren Behandlungsstrategien unterstreicht. Eine vielversprechende Richtung in der Entwicklung neuer Antiepileptika ist die Modulation der glutamatergen Neurotransmission, insbesondere durch die Beeinflussung von AMPA-Rezeptoren. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Aminosäuren und neuen Wirkstoffen wie Perampanel in der Epilepsiebehandlung und gibt einen Überblick über aktuelle Forschungsergebnisse und Therapieansätze.

Die Herausforderung der Epilepsiebehandlung

Das primäre Ziel in der Epilepsietherapie ist die Anfallsfreiheit. Mit den derzeit verfügbaren Arzneimitteln wird dieses Ziel jedoch nur bei einem Teil der Patienten erreicht. Daher werden kontinuierlich neue Antiepileptika entwickelt. Dabei werden im Wesentlichen zwei Strategien verfolgt:

1. Verbesserung bereits eingeführter Wirkstoffe.
2. Entwicklung von Wirkstoffen mit neuen Wirkungsmechanismen.

Aktuell wirken die meisten Antikonvulsiva auf spannungsabhängige Ionenkanäle (vor allem Natrium-, Calcium- und Kaliumkanäle), verstärken die GABAerge Inhibition oder modulieren die präsynaptische Freisetzung von Neurotransmittern. Die glutamaterge Neurotransmission wird nur durch wenige Antiepileptika beeinflusst.

Glutamat und die Rolle des AMPA-Rezeptors

Die zentralnervöse Exzitation wird im Wesentlichen durch Glutamat vermittelt. Im Tiermodell korreliert die Auslösbarkeit epileptischer Anfälle mit der Glutamatkonzentration, weshalb diesem Neurotransmitter eine Schlüsselrolle bei der Generierung epileptischer Anfälle zugesprochen wird. Glutamat bindet im Wesentlichen an drei ionotrope Rezeptoren:

• AMPA-Rezeptoren
• NMDA-Rezeptoren
• Kainat-Rezeptoren

In der Vergangenheit galt vor allem der NMDA-Rezeptor als vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Antiepileptika. Selektive NMDA-Rezeptorantagonisten zeigten im Tiermodell eine eindrucksvolle antiepileptische Wirksamkeit, erwiesen sich aber bei Menschen wegen inakzeptabler kognitiver und psychomimetischer Nebenwirkungen als unbrauchbar. Daher verlagerte sich das Interesse der Forscher auf den AMPA-Rezeptor.

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Die Aktivierung des AMPA-Rezeptors durch Glutamat erzeugt in der postsynaptischen Zelle eine Depolarisierung. Es wird angenommen, dass AMPA-Rezeptoren wesentlich an der Entstehung und Ausbreitung epileptischer Anfälle beteiligt sind. Mittlerweile gibt es gute Evidenz dafür, dass durch Modulation dieses Rezeptortyps eine klinisch bedeutsame antikonvulsive Wirkung erreicht werden kann.

Perampanel: Ein neuer AMPA-Rezeptorantagonist

Perampanel ist ein neuer, nichtkompetitiver und hochselektiver AMPA-Rezeptorantagonist, der oral eingenommen werden kann. Durch die Bindung von Perampanel an AMPA-Rezeptoren wird der Einstrom von Natrium- und Calciumionen unterdrückt, wodurch die Kaskade der glutamatergen Erregung unterbrochen wird.

In verschiedenen Tiermodellen zeigte Perampanel eine hohe antikonvulsive Wirksamkeit. Im Amygdala-Kindling-Modell, einem Modell für die Temporallappen-Epilepsie, führte die Verabreichung von Perampanel (10 mg/kg, eine Stunde vor der Stimulation) bei Ratten zu einer signifikanten Reduktion der Anfallsdauer, sowohl hinsichtlich der motorischen Symptome als auch hinsichtlich der Nachentladungen im Elektroenzephalogramm (EEG).

In zwei Phase-II-Studien wurde die Verträglichkeit von Perampanel (2-12 mg/Tag) bei Erwachsenen mit therapierefraktärer fokaler Epilepsie untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien waren Anlass dafür, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz (2, 4, 8, und 12 mg/Tag) in drei Plazebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien als Add-on-Therapie bei erwachsenen Patienten mit schwer behandelbaren fokalen Anfällen zu untersuchen. Erste Ergebnisse einer dieser Phase-III-Studien zeigten, dass Perampanel (2-8 mg/Tag) dosisabhängig die mediane Anfallsfrequenz um bis zu 33,5 % reduzierte (Plazebo -13,8 %). Mittlerweile wurden auch die anderen beiden Phase-III-Studien mit konsistenten Ergebnissen abgeschlossen.

Aminosäurengemische in der Epilepsiebehandlung

Neben der gezielten Beeinflussung von Glutamatrezeptoren gibt es auch andere Ansätze, die auf die Modulation von Neurotransmittern und die Verbesserung der neuronalen Funktion abzielen. Aminosäurengemische (ASG) stellen eine solche alternative Behandlungsstrategie dar.

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Die „Neurotransmitter“-Hypothese der Pathogenese der Epilepsie geht davon aus, dass eine Disbalance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern eine zentrale Rolle spielt. Diese Disbalance kann durch eine erhöhte Empfindlichkeit der NMDA-Glutamatrezeptoren oder durch eine ionische Membrandisbalance entstehen.

Aminosäuren sind nicht nur Bausteine für Proteine, sondern erfüllen auch verschiedene Funktionen auf Gehirnebene. Sie spielen eine Rolle bei der Modulation der Neurotransmission und können die Energieversorgung von Neuronen verbessern.

In einer Studie wurden verschiedene Aminosäurengemische bei Patienten mit Epilepsie eingesetzt:

• Aminovil-P: Enthält hauptsächlich ß-Alanin und soll die mikroglialen Reserven von GABA zugunsten der Neuronenreserve ordnen und die mitochondriale Energie durch CoA aktivieren.
• Aminocomposit-P: Angereichert mit den Aminosäuren Leucin und Isoleucin, die eine verzweigte Kette haben. Es soll einen monoaminogenen Effekt in der D1-Rezeption erzeugen und die Aktivierung der D2-Rezeptoren verursachen.
• Sevit: Ein Komplex von Antioxidantien des mit Squalan angereicherten Olivenöls. Es soll die NMDA-Rezeption von Glutamat bremsen und die CA++-Kanäle der GABA-Rezeptoren hemmen.

Die Studie umfasste 50 Patienten im Alter zwischen 16 und 40 Jahren mit einer langen Anamnese von häufigen primär generalisierten oder partiellen Anfällen mit sekundärer Generalisierung. Die Patienten hatten zuvor erfolglos eine Therapie mit üblichen Antikonvulsiva erhalten.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Verordnung der Aminosäurengemische eine ausgeprägte therapeutische Wirkung hatte, sowohl bei Patienten, die keine Antikonvulsiva einnahmen, als auch bei solchen, die zuvor erfolglos behandelt worden waren. Der größte Effekt bestand in der Senkung der Häufigkeit der Anfälle in der Gruppe mit den primär generalisierten Anfällen um 60 % und in der Gruppe mit den partiellen Paroxysmen mit der sekundären Generalisierung um 75 %. ASG änderten auch die Struktur und den Cluster-Mechanismus der seriellen Anfälle, indem sie die Häufigkeit und die „Stärke“ der Serien senkten und jeden einzelnen Anfall verkürzten. Darüber hinaus milderten oder beseitigten ASG die Stadien des „Gefühlsausbruches“ nach dem Anfall, verbesserten die intellektuelle Retardation und milderten die emotionelle Labilität. Alle Patienten der Untersuchungsgruppe zeigten eine Verbesserung der EEG-Kennziffern.

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Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Aminosäurengemische einen nicht interferierenden Charakter in der Wechselwirkung mit üblichen Antikonvulsiva haben könnten, was mit dem Einfluss auf verschiedene Pools der kompartimentierten Neurotransmission verbunden sein könnte. Die Schnelligkeit des Auftretens des Effektes bei der metabolischen Therapie vermutet eine unmittelbare Aktivierung des für die Aminosäuren leicht zugänglichen Neurotransmitter-Pools, welche mit der Astroglia verbunden sein können.

Weitere Therapieansätze und wichtige Aspekte

Neben den genannten spezifischen Wirkstoffen und Aminosäurengemischen gibt es weitere wichtige Aspekte in der Behandlung von Epilepsie:

• Mikronährstoffversorgung: Bei Epilepsiepatienten ist ein Mangel an Mikronährstoffen sehr häufig. Epilepsiemedikamente können zu Mikronährstoffmängeln führen, was wiederum die Entstehung von Anfällen fördern kann. Besonders wichtig ist die Versorgung mit Vitamin D, B-Vitaminen, Magnesium, Zink und Selen.
• Ketogene Diät: Die ketogene Diät ist eine etablierte Ernährungstherapie bei Epilepsie, insbesondere bei Kindern mit therapierefraktären Anfällen. Sie zeichnet sich durch eine hohe Fettzufuhr, eine moderate Proteinzufuhr und eine sehr geringe Kohlenhydratzufuhr aus. Dadurch wird der Körper in einen Zustand der Ketose versetzt, in dem er Fett anstelle von Glukose als Hauptenergiequelle nutzt. Die Ketonkörper haben eine antikonvulsive Wirkung.
• Vermeidung von Triggern: Epileptische Anfälle können durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden, wie z.B. Schlafentzug, Stress, flackernde Lichtreize oder Alkohol. Die Identifizierung und Vermeidung dieser Trigger kann helfen, die Anfallshäufigkeit zu reduzieren.
• Berücksichtigung von Begleiterkrankungen: Epilepsie tritt häufig in Verbindung mit anderen Erkrankungen auf, wie z.B. Depressionen, Angststörungen oder kognitiven Beeinträchtigungen. Eine umfassende Behandlung sollte diese Begleiterkrankungen berücksichtigen.
• Spezielle Aspekte bei Neugeborenen: Anfälle sind der häufigste neurologische Notfall in der Neugeborenenperiode. Die Ursachen sind vielfältig und reichen von hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie über intrakraniale Blutungen bis hin zu angeborenen Stoffwechselstörungen. Die Diagnose und Behandlung von Neugeborenenanfällen erfordert spezielle Expertise und den Einsatz von EEG-Monitoring.

Medikamentöse Therapie bei Neugeborenen

Bei der medikamentösen Therapie von Neugeborenenanfällen ist Phenobarbital das Mittel der ersten Wahl. Medikamente der zweiten Wahl sind Levetiracetam, Phenytoin, Clonazepam, Midazolam und Lidocain. Bei bestimmten angeborenen Stoffwechselstörungen, wie z.B. der Pyridoxin-abhängigen Epilepsie, ist eine spezifische Therapie mit Pyridoxin erforderlich.

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