Autoantikörper gegen das Gehirn: Ursachen, Diagnose und therapeutische Ansätze

Die Entdeckung von Autoantikörpern gegen Strukturen des Nervensystems hat in den letzten Jahren die Neurologie, Psychiatrie, Immunologie, Pädiatrie und Neurowissenschaft revolutioniert. Die enge Verbindung bestimmter Autoantikörper mit spezifischen klinischen Erscheinungsbildern, zugrunde liegenden Tumorerkrankungen und dem Ansprechen auf Immuntherapien hat die diagnostischen und therapeutischen Strategien bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen grundlegend verändert.

Einführung

Autoantikörper gegen Gehirnstrukturen können eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen verursachen. Diese Antikörper greifen fälschlicherweise körpereigene Nervenzellen an und stören deren Funktion. Die Identifizierung dieser Autoantikörper ist entscheidend für die Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen.

Ursachen von Autoantikörpern gegen das Gehirn

Eine autoimmune Enzephalitis wird durch eine fehlerhafte Antwort des Immunsystems ausgelöst. Das bedeutet, dass die körpereigene Abwehr beginnt, Antikörper gegen Anteile der eigenen Nervenzellen zu bilden - diese werden dann Autoantikörper genannt. In den meisten Fällen ist die Ursache für die Bildung dieser Autoantikörper unklar. Folgende Faktoren können jedoch eine Rolle spielen:

• Tumorerkrankungen: Einige Krebsarten können Eiweiße produzieren, die auch im Gehirn vorkommen. Das Immunsystem bildet dann Antikörper gegen diese Eiweiße, die sowohl die Krebszellen als auch die Gehirnzellen angreifen. Wenn ein Patient beispielsweise Krebs hat, bilden sich Antikörper, die teilweise sehr effizient den Tumor bekämpfen. Sie docken dafür an bestimmte Eiweiße auf der Oberfläche der Tumorzellen an und zerstören sie dann. Einige Krebsarten bilden an ihrer Oberfläche solche Eiweiße, die sonst nur im Gehirn vorkommen. Die Antikörper zerstören deshalb nicht nur die Krebszellen, sondern auch das gesunde Gehirn.
• Virusinfektionen: Eine Virusinfektion kann die Bildung von Autoantikörpern auslösen. So können beispielsweise Herpesviren oder das Epstein-Barr-Virus eine autoimmune Enzephalitis verursachen. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern.
• Genetische Faktoren: Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen zu spielen. Nicht jeder Mensch hat das gleiche Risiko, an Autoimmunenzephalitis zu erkranken. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
• Weitere mögliche Auslöser: Auch Postinfektionssyndrome können autoimmun getriggert sein.

Arten von Autoimmunenzephalitiden

Die Autoimmunenzephalitis ist keine einzelne Diagnose, sondern eine ganze Gruppe an Krankheiten, die jede für sich entsprechend charakterisiert und nach dem Autoantikörper benannt wird, der die Krankheit auslöst. Bis heute werden immer neue, zuvor unbekannte Autoantikörper gegen Nervenzellen in unserem Gehirn identifiziert, so dass die Zahl an einzelnen Diagnosen in dieser Gruppe zunimmt. Alle Krankheiten dieser Gruppe sind insofern gleich, als die Autoantikörper an Eiweiße auf der Oberfläche unserer Nervenzellen binden und dadurch die Funktion von Stützproteinen, Kanälen und Rezeptoren dieser Zellen stören.

Einige der häufigsten und bekanntesten Autoimmunenzephalitiden sind:

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• NMDA-Rezeptor-Enzephalitis (NMDARE): Die NMDA-Rezeptor-(NMDAR-)Enzephalitis - die häufigste autoimmune Enzephalitis - ist ein paradigmatisches Beispiel für die weitreichenden Implikationen für die klinische Praxis. Die Antikörper sind gegen den sogenannten N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) gerichtet; einen Glutamatrezeptor, der essentiell für die Hirnfunktion ist, insbesondere für Gedächtnis, Emotions- und Impulskontrolle sowie vegetative Funktionen. Mittlerweile ist klar, dass NMDAR-Enzephalitis in unseren Breiten die häufigste Autoimmun-Enzephalitis ist. Die NMDARE kann bei Patientinnen jeden Alters auftreten, ist bislang jedoch meist bei jungen Erwachsenen und Kindern diagnostiziert worden. Andere Daten aus Patientinnengruppen mit unklarer Enzephalitis zeigen, dass die NMDARE Virus-bedingte Enzephalitiden bei Kindern in ihrer Häufigkeit sogar übertrifft.
• DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis: Die DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis ist eine extrem seltene Form einer durch Autoantikörper ausgelöste Hirnentzündung, von der weltweit nur eine Handvoll Fälle beschrieben sind. DPPX steht für "Dipeptidyl-peptidase-like protein-6", ein Eiweiß an der Oberfläche von Nervenzellen.
• CASPR2-Enzephalitis: CASPR2-Antikörper können eine Reihe von Symptomen oder Symptomkomplexen im zentralen und peripheren Nervensystem hervorrufen: eine CASPR2-Enzephalitis. Dazu gehören kognitive Einschränkungen und epileptische Anfälle, eine Übererregbarkeit des peripheren Nervensystems, aber auch Störungen der Bewegungskoordination und Nervenschmerzen.
• LGi1-Antikörper-Enzephalitis: Bei einer LGi1-Antikörper-Enzephalitis legen die Antikörper die Informationsübertragung zwischen Nerven lahm. Es gibt etliche Ausprägungen der Entzündungen. Eine häufige Enzephalitis wird durch sogenannte LGI1-Antikörper hervorgerufen und betrifft vor allem Männer ab Mitte 50.
• GABAA-Rezeptor-Enzephalopathie: Die GABAA-Rezeptor-Enzephalopathie ist zwar ausgesprochen selten, ähnliche gegen das Gehirn gerichtete Antikörper spielen aber eine zunehmende Rolle bei vielen neurologischen Erkrankungen - von epileptischen Anfällen bis zur Demenz.

Symptome einer Autoimmunenzephalitis

Die Symptome einer Autoimmunenzephalitis können vielfältig sein und hängen von dem betroffenen Hirnareal und dem spezifischen Autoantikörper ab. Häufige Symptome sind:

• Neurologische Symptome:
  • Epileptische Anfälle
  • Bewegungsstörungen (z.B. unwillkürliche Bewegungen, Koordinationsstörungen)
  • Sprachstörungen
  • Gedächtnisstörungen
  • Kognitive Einschränkungen
  • Hirnnervenausfälle
• Psychiatrische Symptome:
  • Wesensveränderungen
  • Verhaltensauffälligkeiten
  • Halluzinationen
  • Psychosen
  • Angstzustände
  • Depressionen
  • Katatonie
• Weitere Symptome:
  • Kopfschmerzen
  • Fieber
  • Abgeschlagenheit
  • Verwirrtheit
  • Bewusstseinsstörungen
  • Störungen des vegetativen Nervensystems (z.B. Kreislaufversagen, Atemstörungen)

Bei kleinen Kindern zeigen sich häufig unspezifische Symptome wie Teilnahmslosigkeit, Nackensteife, Fieber und fehlender Appetit.

Da die einzelnen Viren, die eine Enzephalitis auslösen können, verschiedene Areale des Gehirns betreffen, unterscheiden sich auch die Symptome je nach Erreger.

• Herpes-simplex-Enzephalitis: Sprachstörungen und epileptische Anfälle treten hier besonders häufig auf.
• Arboviren: Diese Viren werden durch Insekten übertragen und führen oft zu Störungen im Bewegungsapparat.

Diagnose von Autoantikörpern gegen das Gehirn

Die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis basiert auf verschiedenen Untersuchungen:

• Anamnese und körperliche Untersuchung: Ein ausführliches Gespräch mit dem Arzt über die Krankheitsgeschichte und eine gründliche körperliche Untersuchung sind wichtig, um den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis zu erhärten.
• Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion): Bei Verdacht auf eine autoimmune Enzephalitis wird neben einer Blutentnahme auch eine Nervenwasseruntersuchung (Liquorpunktion) durchgeführt. Eine Ärztin /ein Arzt entnimmt dafür etwas Liquor aus dem Rückenmarkskanal. Liquor ist die Flüssigkeit, die das Rückenmark und das Gehirn umgibt - in dieser Flüssigkeit kann man den für die Enzephalitis verantwortlichen Erreger nachweisen sowie etwaige Autoantikörper finden. In Blut und Nervenwasser wird nach speziellen Antikörpern gegen Rezeptoren oder Eiweißstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen gesucht. Diese Autoantikörper attackieren und zerstören Nervenzellen im Gehirn. Gleichzeitig können mittels Blut- und Nervenwasseruntersuchung andere Diagnosen wie virale Infekte oder Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. Nach der Lumbalpunktion steht im Normalfall der passende Behandlungsweg fest.
• Blutuntersuchung: Bakterielle Erreger und Entzündungsmarker finden sich auch in einer Blutuntersuchung (Blutkultur). Deshalb wird häufig zu Beginn der Diagnostik Blut entnommen.
• Bildgebende Verfahren (CT, MRT): Mithilfe einer Computertomografie (CT) sowie einer Magnetresonanztomografie (MRT) fertigt die Fachärztin / der Facharzt Schichtaufnahmen des Gehirns an. So kann festgestellt werden, wo genau die Entzündung liegt.
• EEG (Elektroenzephalografie): Sind häufige epileptische Anfälle ein Symptom der Enzephalitis, wird meist zusätzlich eine Elektroenzephalografie (EEG) durchgeführt.
• Spezifische Antikörpertests: In den vergangenen Jahren sind ständig neue fehlgeleite Antikörper (Autoantikörper) entdeckt worden, die auf eine autoimmune Enzephalitis hinweisen. Um neue, bisher nicht etablierte Antikörper zu identifizieren, werden statt der gentechnisch veränderten Zellen hauchdünne Gewebeschnitte aus dem Gehirn einer Maus oder Ratte verwendet (Grafik 2a). Gibt man nun Blut oder Liquor von Patienten mit einer Antikörper-vermittelten Enzephalitis hinzu, binden die neuen Autoantikörper an das Hirngewebe und werden farblich markiert (7, 8). Diese sogenannten gewebebasierten Assays sagen zwar noch nichts über die Pathogenität der gefundenen Autoantikörper aus. Bei passendem klinischen Bild können sie aber schon heute bei der Entscheidung für eine Immuntherapie den Ausschlag geben und sollten bei unklaren neuroimmunologischen Krankheitsbildern niedrigschwellig in einem Forschungslabor angefordert werden.

Therapie von Autoantikörpern gegen das Gehirn

Ziel der Behandlung ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion zu stoppen und die Entzündung im Gehirn zu reduzieren. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, um bleibende Schäden zu vermeiden. Folgende Therapieansätze kommen zum Einsatz:

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• Immunsuppressiva: Zum Einsatz kommen verschiedene Immunsuppressiva. Das sind Medikamente, die das Abwehrsystem dämpfen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Die größte Erfahrung haben wir heute mit der Therapie der NMDARE. Allgemein kann gesagt werden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn und bei (ausbleibender Besserung) eine rasch intensivierte Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf und das Ausheilen der Erkrankung haben. In unserer Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie unterscheiden wir eine Erstlinientherapie mit hochdosiertem Steroidpuls, intravenösen Immunglobulin-Gaben, sowie Plasmapherese oder Immunadsorption und eine Zweitlinientherapien mit modernen Biologika wie dem Anti-B-Zell Antikörper Rituximab. Je nach Schwere des Krankheitsverlaufs werden beide Therapiesäulen nacheinander angewandt.
• Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorption): Eine Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorption) kann die schädlichen Antikörper aus dem Blutplasma filtern. Bereits seit Jahrzehnten werden unselektive Entfernungen mittels therapeutischer Apherese (Plasmapherese oder Immunadsorption) eingesetzt, zum Beispiel bei der Myasthenia gravis.
• B-Zell-Depletion: Bei den Enzephalitiden gehören heute B-Zell-depletierende Antikörper wie das gegen CD20 gerichtete Rituximab zu den häufig eingesetzten Medikamenten, unter anderem aufgrund ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit. Im Rahmen der Therapieeskalation werden kurz- und langlebige Plasmazellen durch monoklonale Antikörper gegen CD38 (z. B. Daratumumab) oder durch eine Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) depletiert.
• FcRn-Blocker: Relativ neu ist die intravenöse oder subkutane Anwendung von Blockern neonataler Fc-Rezeptoren (FcRn, z. B. Efgartigimod), die die Halbwertzeit von IgG-Antikörpern im Blut stark reduzieren und auf diese Weise zu einem schnellen Abfall führen, ähnlich dem Effekt der Apherese.
• Komplement-Inhibitoren: Auch die Reduktion einer schädlichen Antikörperwirkung lässt sich inzwischen beeinflussen, etwa durch Hemmung der Komplementkaskade.
• CAR-T-Zellen: In ersten Erprobungen sind gegen CD19, CD20 oder BCMA gerichtete chimäre Antigen-Rezeptor-(CAR-)T-Zellen, die eine sehr tiefgreifende Entfernung von Antikörper-produzierenden Zellen ermöglichen (21). Zu Anwendungsbreite und Risiken sind Erfahrungswerte bei neurologischen Autoimmunerkrankungen rar. Erste behandelte Patienten lassen auf fundamentale Effekte und lang anhaltende Remissionen hoffen.
• CAAR-T-Zellen: Besonders vielversprechend ist der Ansatz mit chimären Autoantikörper-Rezeptor-T-Zellen (CAART) (Grafik 5). Bei diesem Verfahren macht man sich zunutze, dass Antikörper-produzierende B-Zellen auf ihrer Oberfläche genau den Antikörper tragen, den sie produzieren und in großen Mengen freisetzen (B-Zell-Rezeptor, BCR). Nun werden dem Patienten T-Zellen entnommen und molekularbiologisch so verändert, dass sie das Autoantigen (z. B. den NMDAR) zusammen mit Aktivierungsdomänen auf ihrer Oberfläche tragen. Werden diese CAART-Zellen nun zurückgegeben, verteilen sie sich im Körper. Treffen sie auf B-Zellen, die auf ihrer Oberfläche einen NMDAR-Antikörper tragen, dann zerstören sie selektiv diese B-Zellen. Alle anderen B-Zellen, zum Beispiel die, die nach einer Infektion oder Impfung schützende Antikörper produzieren, bleiben verschont. In präklinischen Mausmodellen konnte die Effektivität und Selektivität dieses Ansatzes nachgewiesen werden (22). Sollte sich dieser Ansatz auch in geplanten klinischen Studien als wirksam erweisen, dann bestünde begründete Hoffnung, dass die Depletion pathogener Autoantikörper ohne die weitreichenden Nebenwirkungen von Immuntherapien möglich ist und dass sich klinische Remission und Heilung beschleunigen lassen. Außerdem wäre dieses Verfahren nicht nur für die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis geeignet, sondern auch für weitere Enzephalitiden und Myasthenien, aber auch für Antikörper-vermittelte Erkrankungen über die Neurologie hinaus.
• Gezielte Therapien: Die Forschung arbeitet seit einigen Jahren an kausalen Therapien, die zielgenau in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind. Ein eindrucksvolles Beispiel war 2023 die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren [1]. Aktuell wurden neue experimentelle Daten [2] veröffentlicht, die einen weiteren Schritt in diese Richtung darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass die krankhaften Autoantikörper an einer bestimmten Untereinheit des NMDA-Rezeptors (GluN1-NTD) binden und vermutlich darüber pathogen wirken, dass sie benachbarte NMDA-Rezeptoren untereinander verbinden und zu ihrer Internalisierung führen. Das bedeutet, dass die Neurotransmitter-Rezeptoren ins Zellinnere verlagert werden, wo sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Die Domäne GluN1-NTD stellt damit ein vielversprechendes Therapieziel dar. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass humane pathogene Autoantikörper Verhaltens- und Bewegungsstörungen wie bei einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis hervorrufen. Durch die Gabe von ART5803 (als intrazerebroventrikuläre Infusion oder als intraperitoneale Injektion) wurden die Symptome zurückgedrängt.

Im Falle einer vorliegenden Tumorerkrankung muss auch diese frühzeitig therapiert werden, damit eine Autoimmunenzephalitis ausheilen kann.

Prognose

Die Prognose einer Autoimmunenzephalitis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. dem Zeitpunkt der Diagnose, dem Schweregrad der Erkrankung, dem spezifischen Autoantikörper und dem Ansprechen auf die Therapie. Etwa die Hälfte aller Patientinnen sprechen bereits auf eine Erstlinientherapie an und haben im Verlauf eine gute Prognose. Von den übrigen Patientinnen sprechen wiederum mehr als zwei Drittel gut auf die Zweitlinientherapie an. Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patientinnen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen. Nach anfänglichem Rückgang der Krampfanfälle und Bewegungsstörungen und allmählicher Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Verhaltens, dauert es meist noch mehrere Wochen, bevor unsere Patientinnen wieder den Kindergarten oder die Schule besuchen können.

Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück.

Auswirkungen auf Angehörige

Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.

Aktuelle Forschung

Die Forschung auf dem Gebiet der Autoimmunenzephalitiden ist sehr aktiv. Es werden ständig neue Autoantikörper entdeckt und neue Therapieansätze entwickelt. Ein vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von Antikörper-selektiven Therapien, wie z.B. CAAR-T-Zellen, die gezielt die Autoantikörper-produzierenden Zellen zerstören, ohne das gesamte Immunsystem zu beeinträchtigen.

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Die Isolierung Patienten-spezifischer monoklonaler Antikörper hat es ermöglicht, die Krankheitsmechanismen zu verstehen, immunologische Signalkaskaden und Triggerfaktoren zu klären und ebnet den Weg für neue Herangehensweisen, z. B. Antikörper-spezifische Immuntherapien.

Schlussfolgerung

Autoantikörper gegen das Gehirn sind eine wichtige Ursache für neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Die frühzeitige Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen ist entscheidend, um bleibende Schäden zu vermeiden. Die Forschung auf diesem Gebiet ist sehr aktiv und es werden ständig neue Erkenntnisse gewonnen, die zu verbesserten diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten führen.

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