Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die mit starken Kopfschmerzen und zusätzlichen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Licht- und Lärmempfindlichkeit einhergeht. Die Lebenszeitprävalenz für Kopfschmerzen liegt bei etwa 66 %, wobei 14,4 % davon auf Migräne entfallen. Frauen sind mit 18,9 % doppelt so häufig betroffen wie Männer (9,8 %). Migräne kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und mit anderen Erkrankungen wie Depressionen, Epilepsie und vaskulären Erkrankungen assoziiert sein. Seit 2018 sind monoklonale Antikörper (mAbs) zur Migräneprophylaxe zugelassen. Dieser Artikel bietet einen Überblick über die Erfahrungen, Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapieoption.
Indikation zur Migräneprophylaxe
Die deutsche S1-Leitlinie zur Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne leitet die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne aus dem besonderen Leidensdruck, der Einschränkung der Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs ab. Ziel der medikamentösen Prophylaxe ist die Reduktion von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken sowie die Prophylaxe des Kopfschmerzes bei Übergebrauch von Schmerz- und Migränemitteln. Eine Wirksamkeit einer Migräneprophylaxe wird bei einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von 50 % oder mehr angenommen.
Bisherige Therapieoptionen zur Migräneprophylaxe
Zur Migräneprophylaxe werden in Deutschland Betablocker (Metoprolol, Propranolol), Amitriptylin, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Clostridium botulinum Toxin Typ A (Botulinumtoxin Typ A) eingesetzt. Für nicht vorbehandelte Patienten kommen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin als Mittel der ersten Wahl infrage. Zwischen diesen Wirkstoffen besteht keine klare, evidenzbasierte Präferenz. Flunarizin ist nur zugelassen, wenn die Behandlung mit Betablockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt hat, und Topiramat nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden. Wenn diese First-Line-Wirkstoffe ohne Erfolg bleiben oder nicht geeignet sind, können Valproinsäure oder Botulinumtoxin Typ A eingesetzt werden. Botulinumtoxin Typ A ist bei chronischer Migräne bei Patienten zugelassen, die auf prophylaktische Migränebehandlung nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Valproinsäure darf zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen ab 18 Jahren im Rahmen des Off-Label-Use nur eingesetzt werden, wenn eine Behandlung mit anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist.
Monoklonale Antikörper: Ein neuer Therapieansatz
Seit Mitte 2018 wurden in der EU drei monoklonale Antikörper (mAbs) zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen: Erenumab (Aimovig®), Galcanezumab (Emgality®) und Fremanezumab (Ajovy®). Diese Antikörper richten sich spezifisch gegen das migräneauslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) und haben damit ein neues Wirkprinzip, das an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift.
Wirkmechanismus der monoklonalen Antikörper
CGRP reguliert die nozizeptive Signalübertragung und wirkt als Vasodilatator. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfalls an und normalisiert sich beim Abklingen der Kopfschmerzen. Die intravenöse Infusion von CGRP löst bei Patienten migräneähnliche Kopfschmerzen aus. Der CGRP-Rezeptor findet sich gehäuft in Regionen, die für die Pathophysiologie der Migräne relevant sind, wie etwa dem Ganglion trigeminale.
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Erenumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor und hemmt damit den CGRP-Signalweg. Galcanezumab und Fremanezumab binden an CGRP und hindern dieses an der Bindung und somit an der Aktivierung seines Rezeptors.
Anwendung der monoklonalen Antikörper
Die Arzneimittel sind als Fertigpen verfügbar und werden subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder in den Gesäßbereich appliziert. Eine intravenöse oder intramuskuläre Applikation darf nicht erfolgen. Werden wiederholte Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Patienten sollen nach angemessener Schulung die Arzneimittel selbst verabreichen können. Die Arzneimittel müssen im Kühlschrank bei 2-8 °C im Umkarton gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Vermeidung von Beschwerden an der Injektionsstelle sollte das Medikament vor der Injektion mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) belassen werden. Wird eine Injektion am geplanten Termin versäumt, sollte die Verabreichung so bald wie möglich mit der angezeigten Dosis gemäß Dosierungsplan wieder aufgenommen werden.
Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab haben ein neues Wirkprinzip, welches an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift. Allerdings ist ihre prophylaktische Wirksamkeit lediglich als moderat einzustufen, ähnlich den bisher verfügbaren Arzneimitteln zur Migräneprophylaxe. Auch wenn Responderanalysen zum Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Reduktion der Migränetage pro Monat die Wirksamkeit der Antikörper relativ hoch erscheinen lassen, betrug in den Zulassungsstudien die absolute Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Placebo zwischen 1,2 und 2,3 Tage bei episodischer Migräne (EM) und zwischen 1,7 und 2,5 Tage bei chronischer Migräne (CM). Damit ist der „Gewinn“ für die Patienten überschaubar, wenn man den Placeboeffekt berücksichtigt: Nur jeder fünfte bis sechste Patient hat durch einen der mAbs mehr als 50 % weniger Migränetage pro Monat. Dafür beträgt die Number needed to treat (NNT) im Vergleich zu Placebo 4-8 bei CM und 4-6 bei EM. Aus klinischer Sicht entspricht dies einem moderaten therapeutischen Nutzen.
Ein Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Ein weiterer Vorteil könnte die vierwöchentliche bzw. die vierteljährliche Applikation (bei Fremanezumab) sein, die allerdings subkutan erfolgen muss. Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften, einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen (Topiramat, Betablocker, Amitriptylin) darzustellen.
Es liegen keine direkten Vergleiche der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor. CGRP hat eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung. Die Hemmung seines Rezeptors birgt daher theoretisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, das bei Migräne ohnehin gering erhöht ist. Die verfügbaren Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, allerdings wurden vorbelastete Patienten ausgeschlossen. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten fehlen.
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Empfehlungen zum Einsatz der monoklonalen Antikörper
Der Einsatz von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab sollte vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen. Zudem sind bei der Verordnung dieser Arzneimittel die Kosten der Behandlung berücksichtigt werden. Derzeit sind die Jahrestherapiekosten am niedrigsten bei Fremanezumab, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Erstattungsbeträge nach § 130b SGB V für die drei Arzneimittel derzeit noch verhandelt werden.
Pharmakologische Eigenschaften und Anwendung bei besonderen Patientengruppen
Für die Zulassung der Antikörper wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Basierend auf den Eigenschaften der Wirkstoffe sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten. Aufgrund der Metabolisierungswege monoklonaler Antikörper wird keine Wirkung auf gleichzeitig verabreichte andere Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich während der klinischen Zulassungsstudien bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln zur Akutbehandlung der Migräne (insbesondere Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) oder zur Vorbeugung der Migräne keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab.
Es wurden keine spezifischen pharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik der neuen Wirkstoffe durchgeführt. Die renale Elimination monoklonaler IgG-Antikörper ist gering; zudem werden sie hauptsächlich über einen intrazellulären Katabolismus eliminiert. Daher ist auch nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance der monoklonalen Antikörper beeinflusst. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wurden in den Studien nicht untersucht.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab bei Schwangeren vor. Zwar haben tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität ergeben, eine Anwendung während der Schwangerschaft soll allerdings laut Fachinformation aus Vorsichtsgründen vermieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Erenumab, Galcanezumab oder Fremanezumab in die menschliche Muttermilch übergehen. Humane IgG gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, ihre Konzentration sinkt danach auf niedrige Werte ab. Ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeitspanne kann nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig ist, könnte danach die Anwendung der Antikörper während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.
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Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: u. a. Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, instabiler Angina pectoris, koronarer arterieller Bypass-Operation oder anderen durchgeführten Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten zwölf Monaten vor dem Screening sowie Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck oder BMI > 40 kg/m2. Auch Patienten mit Opioid-Übergebrauch oder mit Arzneimittelübergebrauch wurden nicht eingeschlossen. Für diese Patientengruppe liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor.
Ergebnisse der Zulassungsstudien
Alle drei Antikörper wurden jeweils in zwei internationalen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit episodischer (EM) und chronischer Migräne (CM) untersucht. Bei Galcanezumab wurde zudem eine weitere Zulassungsstudie bei EM durchgeführt, um ein zweites Dosierungsschema zu evaluieren. Die Studiendauer betrug 12 Wochen bzw. 24 Wochen. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens zwölfmonatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) auf, gemäß den Diagnosekriterien der internationalen Kopfschmerzklassifikation (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).
Die Nebenwirkungen, die während der doppelblinden Behandlungsphase der Zulassungsstudien auftraten und Eingang in die Fachinformationen fanden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit der Antikörper sind die Daten aus den Zulassungsstudien allerdings nicht ausreichend, insbesondere weil ein theoretisches Risiko speziell für Patienten mit einem kardiovaskulären Risiko besteht, da für CGRP eine vasodilatatorische bzw. kontraktionshemmende Wirkung beschrieben wurde. Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab wirken als CGRP-Antagonisten potenziell vasokonstriktorisch. Damit verbundene mögliche Gefahren potenzieller kardiovaskulärer Risiken können naturgemäß erst nach längerer und breiterer Anwendung identifiziert werden, zumal in allen bisherigen Studien ältere und kardial vorbelastete Patienten weitgehend ausgeschlossen wurden. Da CGRP nicht nur ein Vasodilatator ist, sondern auch die Neovaskularisation und die Lymphangiogenese fördert, kann die langfristige CGRP-Blockierung möglicherweise auch die Erholung von Ischämien sowie die Heilung von Wunden und Ulzera behindern.
Migräne betrifft häufig Frauen im gebärfähigen Alter, daher verdienen die teratogenen Risiken besondere Beachtung. CGRP scheint in der Schwangerschaft für die Entwicklung und Anpassung der Gefäßsysteme im Uterus, in der Plazenta und im Fötus eine besondere Rolle zu spielen. Im Rattenversuch führte die Gabe eines CGRP-Antagonisten in der Schwangerschaft dosisabhängig zu einem erhöhten Blutdruck, zu geringerem Plazenta- und Geburtsgewicht und zu einer erhöhten fetalen Mortalität. Daher kann auch der mögliche Schaden durch Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab nicht abschließend beurteilt werden, solange keine umfangreichen Registerdaten über Schwangerschaftsverläufe unter der Therapie mit diesen Wirkstoffen vorliegen.
Meldung von Nebenwirkungen
Spontanmeldungen von Nebenwirkungen sind eines der wichtigsten Instrumente, um Risiken von Arzneimitteln frühzeitig zu erfassen. Insbesondere bei Arzneimitteln mit neuartigem Wirkmechanismus sind solche Meldungen essenziell. Sie tragen dazu bei, unbekannte Nebenwirkungen und wichtige Sicherheitssignale zu identifizieren, um das Sicherheitsprofil des Arzneimittels zu evaluieren und sein Risiko-Nutzen-Verhältnis zu bewerten.
Bewertung des Zusatznutzens durch den G-BA
Aufgrund der Zulassung der verfügbaren Therapieoptionen, die als zweckmäßige Vergleichstherapie in Frage kommen, bildete der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) drei Patientenunterpopulationen, in denen der Zusatznutzen der Antikörper zu bewerten ist.
Zusammenfassend erkennt der G-BA einen Zusatznutzen der CGRP-Antikörper nur für hochgradig therapieresistente Migränepatienten. Ob Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab auch für bislang unbehandelte oder mit wenigen Substanzen vorbehandelte Patienten einen Zusatznutzen bringen, muss noch in kontrollierten Studien geprüft werden.
Zu Erenumab legte der pharmazeutische Unternehmer Daten nur zu Fragestellung 3 vor, also zu den hochgradig therapierefraktären Patienten. Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgte anhand von Daten zu Patienten mit chronischer Migräne, die zuvor mindestens vier Migräneprophylaktika erhalten hatten.
Erfahrungen von Patienten mit der Antikörpertherapie
Viele Menschen mit schwerer Migräne erhielten erst spät moderne Migränemittel, beklagt die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG). Dabei sei insbesondere die Migräne-Spritze, sogenannte monoklonale Antikörper, zur Vorbeugung (Migräneprophylaxe) der episodischen und chronischen Migräne effektiv und gut verträglich, wie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) erklärt. Gegen Migräneattacken und zur Vorbeugung werden aber nicht nur Medikamente empfohlen - auch der Lebensstil hat großen Einfluss.
Die monoklonale Antikörper-Therapie, die bei ihrer Zulassung in der Öffentlichkeit als sogenannte Migräne-Spritze bekannt wurde, soll als vorbeugendes Medikament die Häufigkeit der Migräneattacken reduzieren. Die Wirkstoffe setzen an einem Botenstoff an, der bei der Entstehung von Migräne eine wichtige Rolle zu spielen scheint: dem sogenannten Calcitonin-Gene-Related-Peptide, kurz CGRP.
Prof. Dr. Dagny Holle-Lee, Leiterin des Westdeutschen Kopfschmerzzentrums an der Uniklinik Essen, kennt viele Fälle, die durch die Behandlung mit der Antikörper-Therapie neue Energie schöpfen. „Ein Drittel der Betroffenen reagiert sehr gut darauf. Wir sehen zum Beispiel eine Reduzierung von 17 auf zwei Migräne-Tage im Monat oder eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität“, so Dagny Holle-Lee. Ein weiteres Drittel der Betroffenen reagiere gut auf die Behandlung. „Das letzte Drittel spricht gar nicht darauf an - auch nicht bei einem Wechsel der Wirkstoffe.
Betroffene berichteten über Rötungen an der Einstichstelle oder Verstopfung als typische Nebenwirkungen, so die Erfahrung der Neurologin. Daten legen zudem eine erhöhte Infektanfälligkeit nahe. Nebenwirkungen der bisherigen migränevorbeugenden Mittel wie etwa Gewichtszunahme, Stimmungsveränderungen, Müdigkeit, Antriebsreduktion oder Benommenheit sind laut Schmerzklinik Kiel nicht zu erwarten.
Die Dosierung von Migräne-Spritzen hängt vom jeweiligen Medikament ab und wird von der Ärztin oder dem Arzt festgelegt. Auch wie häufig die Spritze gegen Migräne verwendet wird, ist abhängig vom Wirkstoff. Eine typische Häufigkeit ist beispielsweise einmal pro Monat über mehrere Monate hinweg.
Injiziert wird die Spritze unter die Haut. Die drei Medikamente Galcanezumab, Fremanezumab und Erenumab kann man sich mithilfe spezieller und leicht anzuwendender Fertigpens und Fertigspritzen selbst verabreichen. Darin ist das Präparat schon für je eine einzelne Dosis vorportioniert. Eptinezumab wird üblicherweise alle zwölf Wochen intravenös verabreicht.
Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Kosten von rund 400 Euro pro Spritze nur, wenn herkömmliche Therapien nicht geholfen haben. Ein Grund, warum die Krankenkassen so hohe Hürden vor Erstattung der Therapie eingebaut haben, sind die hohen Kosten der Migräne-Spritze.
Zugelassen ist die Antikörpertherapie für Erwachsene mit Migräne ab vier Schmerztagen im Monat.
Für manche Menschen kommt die Anti-CGRP-Therapie nicht infrage. Bei Frauen mit Kinderwunsch ist sie nicht geeignet, weil man keine Daten hat, wie sich die Spritze in der Schwangerschaft auswirkt. Auch in der Stillzeit ist sie tabu.
Bei bestimmten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen schweren Begleiterkrankungen ist besondere Vorsicht geboten; die Entscheidung für die Behandlung sollte daher immer individuell durch einen erfahrenen Neurologen oder eine Neurologin erfolgen.
Die konventionellen Präparate bleiben daher weiter wichtig, so Neurologin Holle-Lee.
Alternativen zur Migräne-Spritze
Die monoklonalen Antikörper gelten als Meilenstein in der Migräne-Behandlung. Vor ihrer Zulassung gab es zur Vorbeugung der schmerzhaften Attacken nur Medikamente, die ursprünglich für andere Krankheiten entwickelt worden waren und sich im Nebeneffekt auch positiv auf Migräne auswirkten. Diese Standard-Therapien sind nach wie vor wichtig.
Eine wirksame und kostengünstige Möglichkeit der Anfallsprophylaxe ist Ausdauersport, betont Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. Auch Kraftsport, Entspannungsübungen, ein gesunder Takt bei Schlaf und Mahlzeiten sowie Methoden der Stressbewältigung könnten helfen, Migräneattacken zu vermeiden. Die Einnahme eines Medikaments scheint bequemer, insbesondere, wenn es gut vertragen wird, sagt Berlit.
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