Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch vielfältige Symptome und Verläufe gekennzeichnet ist. Jüngste Forschungsergebnisse haben unser Verständnis der MS-Pathophysiologie erweitert und zu neuen Therapieansätzen geführt. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Klassifikationen, immunologische Mechanismen, therapeutische Optionen und Herausforderungen in der MS-Behandlung.
Neue Klassifikation der Multiplen Sklerose
Traditionell wurde die MS in verschiedene Subtypen wie schubförmig-remittierend (RRMS), primär progredient (PPMS) und sekundär progredient (SPMS) unterteilt. Eine internationale Arbeitsgruppe unter der Leitung des Universitätsklinikums Freiburg und der University of Oxford hat nun eine neue Klassifikation vorgeschlagen, die auf der Analyse der Daten von über 8.000 Patientinnen und Patienten basiert. Ziel ist es, die Heterogenität der Erkrankung besser zu berücksichtigen und eine präzisere Diagnose und Therapie zu ermöglichen.
Immunologische Mechanismen der MS
Die MS ist eine Autoimmunerkrankung, bei der chronische bzw. wiederkehrende Entzündungsherde und eine progressive Neurodegeneration in Gehirn und Rückenmark auftreten. Die resultierenden Läsionen im ZNS beeinträchtigen psychomotorische Funktionen und die kognitive Leistungsfähigkeit, was die Alltagsbewältigung erschwert und die Lebensqualität mindert.
Rolle des Immunsystems
Lange Zeit wurde angenommen, dass die Immunpathogenese der MS hauptsächlich von proinflammatorischen Immunzellen vom TH1-Typ vermittelt wird. Heute zählen auch TH17-Zellen zu den wichtigsten Treibern. Allerdings beschränkt sich die Forschung nicht mehr nur auf das erworbene Immunsystem, sondern rechnet den Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere neutrophilen Granulozyten und proinflammatorischen M1-Makrophagen, eine wichtige Rolle in der Pathogenese und dem Progress der MS zu.
Regulatorische T-Zellen (Tregs)
Überschießende oder fehlgeleitete Immunreaktionen werden von natürlichen Immunzellen mit regulatorischer Funktion begrenzt. Regulatorische CD4+-T-Zellen (Tregs) stellen eine wichtige Zellfraktion dar, deren absolute Zellzahl im Kontext der MS zwar nicht zwingend reduziert ist, aber eine verminderte supprimierende Kapazität aufweist. Tregs wirken nicht nur auf der peripheren Ebene antiinflammatorisch, sondern spielen auch im ZNS eine übergeordnete Rolle bei der Begrenzung neuroinflammatorischer Prozesse und wirken damit pathologischen Veränderungen, zum Beispiel Neurodegeneration, entgegen.
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Neuroinflammation und Blut-Hirn-Schranke
Die MS ist eine neuroinflammatorische Autoimmunerkrankung, weshalb die meisten therapeutischen Ansätze auf die bestmögliche Wiederherstellung der Immunhomöostase im ZNS abzielen. Da es bisher keine Möglichkeiten zur Heilung gibt, ist die Reduktion des Inflammationsgeschehens von höchster Bedeutung für die Verlangsamung des Krankheitsprogresses. So zielt zum Beispiel der Wirkstoff Natalizumab darauf ab, den Übertritt von aktivierten inflammatorischen Immunzellen aus der Peripherie über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) in das ZNS zu unterbinden.
Die BHS gilt als hochselektive Struktur, die als Barriere nur ausgewählten Molekülen und Zellen den Eintritt in das ZNS gewährt, um die Homöostase aufrechtzuerhalten und parenchymalen Schaden zu verhindern. Verliert die BHS ihre Funktionalität, kommt es zu einer unkontrollierten Infiltration unerwünschter Moleküle bzw. Zellen. Das verstärkt neuroinflammatorische Prozesse und trägt auf Dauer zur Neurodegeneration bei.
Tryptophan-Kynurenin-Serotonin-Stoffwechsel
Bei der MS ist der Kynureninpfad sowohl in der Peripherie als auch im ZNS im Vergleich zu Gesunden pathologisch erhöht. Ausschlaggebend hierfür scheinen systemische Inflammationszustände zu sein, die für eine verstärkte Aktivität des Schrittmacherenzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) sorgen und damit die Kynureninproduktion fördern. Das Kynurenin selbst wirkt immunmodulatorisch und scheint für die Etablierung der Immunhomöostase wichtig zu sein, da es die Differenzierung noch nicht aktivierter CD4+-T-Zellen zu den antiinflammatorischen Tregs fördert.
Sport und Multiple Sklerose
Es gibt mittlerweile ausreichend Evidenz, die den positiven präventiven und rehabilitativen Effekt von körperlicher Aktivität und regelmäßiger sportlicher Betätigung in klinischen Populationen mit Blick auf die Entstehung und den Progress vieler metabolischer, neurologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen belegen. Sporttherapeutische Maßnahmen haben sich aufgrund der effizienten und nebenwirkungsarmen Linderung vieler krankheitsspezifischer Symptome als integraler Bestandteil in der MS-Rehabilitation etabliert.
Einfluss auf das Immunsystem
Präklinische Daten lassen vermuten, dass Sport nicht nur das periphere antiinflammatorische Geschehen fördert, sondern auch inflammatorischen Prozessen im ZNS entgegenwirkt. Akute körperliche Belastungen provozieren intensitätsabhängig zuerst einen inflammatorischen Zustand (bewegungsinduzierte Leukozytose), dem durch die Produktion und Ausschüttung von anti-inflammatorisch wirkenden löslichen Faktoren (z. B. IL-10, IL-1ra, sTNF-R) entgegengesteuert wird. Man nimmt an, dass diese wiederkehrende kompensatorische Induktion eines antiinflammatorischen Zustands nach der Bewegung auf Dauer zu einer Verschiebung der Zellfraktionen der unterschiedlichen Immunzellen in Ruhe führt.
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Einfluss auf die Neuroinflammation
Bewegung kann direkt und indirekt positiv auf neuroinflammatorische Prozesse einwirken. Ein systematisches Review von 51 Tierstudien zeigte, dass ein erhöhter peripherer Inflammationszustand die Aktivierung hirnständiger Immunzellen (Mikroglia) maßgeblich fördert. Die bereits erwähnte allmähliche Etablierung eines peripheren antiinflammatorischen Zustands durch Sport lässt vermuten, dass darüber indirekt die Aktivierung von Immunzellen im ZNS herabgesetzt wird.
Einfluss auf neurotrophe Faktoren
Bewegung hat einen positiven Effekt auf die Ausschüttung von neurotrophen Faktoren, von denen der „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) das wohl am besten untersuchte Molekül ist. Diesbezüglich sind vorübergehende und intensitätsabhängige Steigerungen der peripheren BDNF-Konzentration durch akute Ausdauerbelastungen von mindestens 30 Minuten gut belegt.
Medikamentöse Therapie der MS
Entsprechend der Häufigkeitsverteilung der unterschiedlichen Subtypen der MS zielt der Großteil der medikamentösen Therapien auf den schubförmigen Verlaufstyp ab, wobei der frühestmögliche Beginn einer Therapie stets betont wird.
Ersttherapie
Als typisches Medikament zur Ersttherapie, bei Unverträglichkeit anderer Therapien oder Spritzenmüdigkeit wird der orale Immunmodulator Teriflunomid (Aubagio®) genannt. Das Medikament ist flexibel einmal täglich einzunehmen, die lange Halbwertszeit verzeihe auch mal das Vergessen einer Medikation und es sei auch eine schnelle Elimination der Substanz aus dem Organismus möglich (z. B. bei ungewollter Schwangerschaft).
Intravenöse Impulstherapie
Eine andere Option ist die intravenöse Impulstherapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®), die üblicherweise bei sehr aktiver MS und bei Versagen anderer Therapien eingesetzt wird. Die Medikation, die in 2 Phasen erfolgt (im 1. Jahr an 5, im 2. Jahr an 3 aufeinanderfolgenden Tagen), biete die Chance für Langzeitremissionen.
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Therapie bei progredienter MS
Im Jahr 2016 wurde der Einsatz von Mitoxantron in einem Report der European Medicines Agency (5) auf hochaktive MS-Formen mit rascher Behinderungsprogression eingeschränkt, wodurch die klassischen SPMS-Fälle praktisch herausfielen, was die Behandlung der progredienten MS weiter erschwerte.
Seit einiger Zeit gibt es auch neue Therapieansätze für die progrediente MS (PPMS). Hier steht ein B-Zell-depletierender Antikörper (Ocrelizumab) zur Verfügung. Die sekundär-progrediente MS (SPMS) ist durch einen Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-)Rezeptormodulator (Siponimod) positiv beeinflussbar. Letzterer hemmt die Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten und vermindert dadurch die Zahl autoaggressiver zirkulierender Lymphozyten.
Risikofaktoren der MS
Eine Studie aus Schweden hat den Einfluss von Risikofaktoren und deren Interaktion mit dem wichtigsten MS-Risikogen, dem humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-DRB1*15:01-Allel, in Abhängigkeit von den RRMS und PPMS Verläufe untersucht. Die untersuchten Risikofaktoren zeigten jeweils auf die Entwicklung beider MS-Phänotypen einen Effekt - oder bewirkten eher das Gegenteil.
Mit einem erhöhten Risiko waren das Rauchen mit einer Odds Ratio (OR) von 1,6 ([95-%-Konfidenzintervall] [1,5; 1,7]) für die remittierende und von 1,9 [1,6; 2,3] für die progrediente Verlaufsform assoziiert, ebenso Adipositas mit einer OR von 1,7 [1,4; 2,0] für die remittierende und 1,8 [1,0; 3,2] für die progrediente Verlaufsform. Ein weiterer Risikofaktor, der aufgrund der globalen unregelmäßigen Prävalenz der MS erwartet wurde, war eine niedrige Exposition gegenüber Sonnenlicht. Dies galt mit einer OR von 1,3 für beide Phänotypen ([1,2; 1,4] und [1,1; 1,6]). Ebenfalls erwartungsgemäß war das hohe Risiko bei Menschen mit dem Genallel DRB1*15:01. Die OR-Werte betrugen 3,5 [3,3; 3,8] für die remittierende MS und 3,3 [2,6; 4,0] für die progressive-onset MS. Auch bei hohen Antikörperspiegeln gegen das nukleäre Antigen 1 des Epstein-Barr-Virus (EBNA-1) bestand mit Odds Ratios von 3,0 [2,7; 3,3] und 2,0 [1,6; 2,5] ein erhöhtes Risiko für die remittierende und die progressiv verlaufende MS.
Eher überraschend hingegen dürften folgende Ergebnisse sein: Ein hoher Alkoholkonsum (oberhalb der 75. Perzentile) reduzierte das Risiko, an remittierender MS zu erkranken, um 20 % und das für eine progrediente MS sogar um 50 %. Und auch der Genuss von Schnupftabak ging mit einer um 30 % und 40 % geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeit einher (remittierende und progrediente MS).
Weitere Risikofaktoren
Eine Fall-Kontroll-Studie nested innerhalb der Deutschen Nationalen Kohorte (NAKO) Studie untersuchte Assoziationen zwischen potenziellen Risikofaktoren und der Entstehung der MS. Es wurde beobachtet, dass die kumulative Anzahl von Infektionserkrankungen in der Kindheit sowie belastende Lebensereignisse (BLE) mit dem MS-Risiko assoziiert sind. Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen dem mütterlichen Alter bei der Geburt und dem MS-Risiko gefunden. Körperliche Aktivität (KA) im Jugendalter wurde als Schutzfaktor identifiziert. Darüber hinaus konnten bereits bekannte Risikofaktoren für MS, darunter eine familiäre Vorgeschichte, eine EBV-Infektion und ein erhöhter BMI in der Kindheit/Jugend, bestätigt werden.
Multiple Sklerose und maligne Erkrankungen
Obwohl sich Multiple Sklerose und maligne Erkrankungen auf den ersten Blick grundlegend in ihrer Pathophysiologie unterscheiden, eröffnen immuntherapeutische Strategien in beiden Indikationsbereichen neue Behandlungsoptionen - verbunden mit Chancen, aber auch potenziellen Risiken.
Immunologische Zusammenhänge
Die zentrale Aufgabe des Immunsystems besteht in der Erkennung externer Pathogene oder Tumorzellen, um eine adäquate Immunantwort zur Abwehr einzuleiten. Gleichzeitig erkennt das Immunsystem auch körpereigene Antigene, reagiert jedoch nicht auf sie, sondern etabliert einen Zustand der Toleranz. Die Aufrechterhaltung der immunologischen Homöostase wird dabei maßgeblich durch regulatorische T-Zellen (Tregs) gewährleistet. Versagen diese Toleranzmechanismen, kann es zur Ausbildung von Autoimmunität und chronischer Entzündung kommen.
Tumorrisiko durch MS-Therapien
Mehrere Studien haben das Malignomrisiko bei Patienten mit MS in der Ära der neuen Immuntherapien untersucht, insbesondere im Zusammenhang mit verschiedenen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs). Die Ergebnisse zeigten zwar ein leicht erhöhtes Gesamtkrebsrisiko bei MS-Patienten, insbesondere bei Frauen. Allerdings nahmen MS-Patienten seltener an Krebsfrüherkennungsprogrammen teil, insbesondere in höheren Altersgruppen. Mit Blick auf die eher hochpotenten Wirkansätze sind die bisherigen Daten eher beruhigend. S1P-Rezeptor-Modulatoren wie Fingolimod und neuere Vertreter zeigen Hinweise auf ein leicht erhöhtes Risiko für Hauttumoren, insbesondere Basalzellkarzinome. Für Cladribin wurde ein initial diskutiertes erhöhtes Malignitätsrisiko durch Langzeitdaten relativiert. Die unter B-Zell depletierenden Antikörper diskutierte erhöhte Gefahr für Mammakarzinome konnte in gepoolten Analysen nicht bestätigt werden. Auch für Natalizumab konnte bislang kein erhöhtes Tumorrisiko nachgewiesen werden.
Schubrisiko durch Checkpoint-Inhibitoren
Die Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) hat die onkologische Therapie revolutioniert und ermöglicht bei vielen Tumorarten eine verbesserte Immunabwehr gegen Krebszellen. Diese Autoimmunreaktionen können im Zuge der Mobilisierung gegen Tumorzellen vermehrt auftreten. Interessanterweise zeigen neueste Studien, dass diese Sorge vor einer Verstärkung der zugrunde liegenden Aktivität der MS unter ICI nicht gerechtfertigt ist.
Tumortherapie als Vorbild für die MS-Behandlung
Die langjährige erfolgreiche Nutzung von Immuntherapien in der Onkologie hat maßgeblich dazu beigetragen, ähnliche Wirkmechanismen auch für die Behandlung der MS zu adaptieren und weiterzuentwickeln. Hier stehen speziell die CD20-B-Zell-Depletion, Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und CAR-T-Zellen im Fokus.
Herausforderungen in der MS-Behandlung
Trotz der Fortschritte in der MS-Therapie gibt es weiterhin Herausforderungen:
- Frühzeitige Erkennung der MS-Progression: Ein entscheidender Fokus muss auf eine frühere Erkennung der MS-Progression und Konversion zur SPMS gelegt werden, um das Zeitfenster für therapeutische Interventionen zu verlängern und die erweiterten medikamentösen Optionen rechtzeitig zu nutzen.
- Intensiveres Monitoring: Das klinische und MRT-Monitoring muss intensiver und standardisiert durchgeführt werden. Oft erhalten chronische MS-Patienten, wenn sie keine Anbindung an einen Neurologen haben oder in Heimen leben, nur noch ein minimales Monitoring.
- Individualisierte Therapie: Die Möglichkeiten der Pharmakotherapie sind bei schubförmig remittierender MS (RRMS) komplex und sollten nach individuellen Kriterien und sorgfältiger Aufklärung der Patienten ausgewählt werden. Zu den Entscheidungskriterien zählen neben der Krankheitsaktivität und Kontraindikationen auch viele patientenbezogenene Kriterien wie Kinderwunsch, bevorzuge Handhabung der Therapie (oral, Spritze, Injektionsintervalle), Akzeptanz des Nebenwirkungsprofils und notwendige Therapiekontrollen.
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