Atypische Parkinson-Syndrome: Diagnose und Differenzierung

Die Diagnose von Parkinsonsyndromen (PS) hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. Dennoch besteht, insbesondere in der Frühphase der Erkrankung, die Möglichkeit einer Fehldiagnose. Das idiopathische Parkinsonsyndrom (IPS), auch bekannt als Morbus Parkinson, ist mit einer Prävalenz von 100-200/100.000 Einwohnern in Deutschland die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Demenz vom Alzheimertyp. Bei den über 65-Jährigen liegt die Prävalenz sogar bei 1.800/100.000. Angesichts der sich verändernden Altersstruktur der Bevölkerung ist in Zukunft mit einem weiteren Anstieg der Betroffenen zu rechnen. Das IPS gewinnt daher auch aus volkswirtschaftlichem Interesse zunehmend an Bedeutung.

Klassifikation der Parkinsonsyndrome

In der klinischen Praxis ist das IPS für etwa 75 Prozent der PS-Fälle verantwortlich. Die übrigen Patienten leiden entweder an einem symptomatischen (sekundären) PS oder einem PS im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypische PS). Diese unterscheiden sich in ihrer klinischen Symptomatik und Prognose. Zu den atypischen PS gehören:

• Demenz mit Lewy-Körpern (DLK): Prävalenz von 0,4 Prozent der älteren Bevölkerung
• Multisystematrophie (MSA): Prävalenz von circa 5-10/100.000
• Progressive supranukleäre Parese (PSP): Prävalenz von circa 5-10/100.000
• Kortikobasale Degeneration (CBD): Prävalenz von circa 1/100.000

Bewegungsstörungs-Experten sprechen von einem kortikobasalen Syndrom, wenn einer der vier klinischen Phänotypen vorliegt, und erst von einer kortikobasalen Degeneration, wenn die typische Pathologie bestätigt wurde.

Diagnostische Verfahren

Eine regelmäßige klinisch-syndromale und bildgebende Untersuchung von Patienten mit atypischen PS an spezialisierten Zentren sollte heute eine hinreichend gute Zuordnung zu diesen neuropathologisch definierten Krankheitsentitäten erlauben. Vielversprechend erscheinen dabei auch molekular basierte Diagnoseverfahren wie die Tau-Positronenemissionstomografie.

Neben den routinemäßig durchgeführten bildgebenden Verfahren (in erster Linie Schädel-Magnetresonanztomographie, cMRT) haben in den letzten Jahren auch einfach und rasch durchzuführende, nicht invasive und kostengünstige Zusatzuntersuchungen wie die Hirnparenchymsonografie und Riechtests in der Früh- und Differenzialdiagnose von PS an Bedeutung gewonnen. Benchmark für die Diagnosestellung bleibt aber weiterhin die klinische Einschätzung des mit Bewegungsstörungen erfahrenen Experten, der den Betroffenen regelmäßig befragt und standardisiert untersucht.

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Klinische Diagnose in fünf Schritten

Die klinische Diagnose erfolgt in fünf Schritten:

1. Diagnose eines Parkinsonsyndroms: Die motorischen Kardinalsymptome der Parkinsonkrankheit können vor allem zu Beginn klinisch nicht immer zuverlässig von den Symptomen atypischer PS unterschieden werden. Auch die anfängliche klinische Manifestation verschiedener heterogener genetisch determinierter neurodegenerativer Syndrome kann zu differenzialdiagnostischen Problemen führen. Erwähnenswert sind hier in erster Linie die Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus (FTDP-17) mit Mutation auf dem Tau-Gen (Chromosom 17) und den klinischen Leitsymptomen einer Verhaltensauffälligkeit mit Desinhibition, affektiver Verflachung, gestörter sozialer Interaktion und progredienter Demenz. Auch die Huntington-Krankheit kann sich bei frühem Krankheitsbeginn (Westphal-Variante) mit einem progredienten akinetisch-rigiden Syndrom präsentieren, ebenso einige Formen der heredodegenerativen Ataxien. Häufig bereitet im klinischen Alltag auch die Abgrenzung von anderen Tremor-Erkrankungen, insbesondere dem essenziellen Tremor, Schwierigkeiten. Vor allem wenn sich die Patienten mit einem einseitigen Halte- und Aktionstremor ohne eindeutige Bradykinese oder Rigor präsentieren beziehungsweise wenn Patienten mit - im Vorfeld klassischem essenziellen Tremor - zusätzlich einen Ruhetremor zeigen. Bei diesen Patienten kann ein Dopamintransporter-SPECT zur weiteren Erklärung hilfreich sein. Ganz aktuell postulierte nun auch die Kieler Arbeitsgruppe, den altersassoziierten Tremor bei Patienten über 70 Jahren als eigene Entität vom essenziellen Tremor abzugrenzen. Letzterer ist in typischer Weise durch einen frühen Krankheitsbeginn, eine erbliche Komponente, mögliche zerebelläre Mitbeteiligung und recht benignen Krankheitsverlauf charakterisiert. Den postulierten altersassoziierten Tremor grenzen die Kieler Kollegen als neu aufgetretenen Tremor bei Patienten über 70 Jahren ab und vermuten eine neurodegenerative Erkrankung. Gründe dafür sehen sie in einer rascheren Progredienz der Symptomatik sowie der Assoziation mit einem schnelleren Alterungsprozess, gemessen an vermehrten kognitiven Defiziten, Kraftverlust und erhöhter Mortalität.

2. Anamnestische Kriterien: Entscheidend ist in diesem Schritt die gezielte Anamneseerhebung, in der speziell auch die Medikamentenanamnese beziehungsweise Exposition gegenüber Toxinen in zeitlichem Zusammenhang mit der Erstmanifestation der Parkinsonsymptome eruiert werden sollte. Nach rezidivierenden Schädel-Hirn-Traumata in der Vorgeschichte, einer diagnostisch gesicherten Encephalitis oder wiederholten zerebralen ischämischen Insulten, die mit einer stufenweise Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik assoziiert waren, sollte unbedingt gefragt werden. Remissionen über längere Perioden weisen auf die sehr selten psychogenen PS hin. Bei jedem Patienten sollte zur Diagnosestellung eine Basis-Laborchemie gehören (zum Beispiel Hypothyreose als mögliche Ursache einer Bradykinese und/oder Depression, Hyperthyreose als möglicher Auslöser/Verstärker einer Tremorsymptomatik). Bei Erkrankungsbeginn vor dem 50. Lebensjahr und Verdacht auf Morbus Wilson können die Bestimmung von Kupfer- und Coeruloplasmin im Serum sowie die Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin sinnvoll sein. Auch der augenärztliche Ausschluss eines Kayser-Fleischer-Kornealrings gehört dann zur Abklärung. Jeder Patient sollte außerdem zu Erkrankungsbeginn einmalig eine zerebrale Bildgebung, mindestens eine cCT, besser eine cMRT erhalten. Hintergrund ist der Ausschluss strategischer vaskulärer oder anderer Läsionen in den Basalganglien, frontaler Tumoren oder des - häufig im Alter auftretenden - Normaldruckhydrozephalus. Die MRT-Diagnostik weist zusätzlich besser Ausmaß und Verteilung mikrovaskulärer Veränderungen nach und zeigt sensitiver und früher Atrophiezeichen beziehungsweise Hirnstamm- und infratentorielle Pathologien. Im Einzelfall kann auch die Abgrenzung neuropsychiatrischer Symptome der Parkinsonkrankheit von einer Majordepression schwierig sein. Interessenverlust und Apathie sind zentrale Symptome des depressiven Syndroms der Parkinsonkrankheit ebenso wie Ängstlichkeit und Panikattacken, während zum Beispiel die traurige Verstimmung, Suizidgedanken, Schuldgefühle und Suizidalität bei Parkinsonpatienten eher seltener auftreten.

3. Warnsymptome: Grundsätzliche Charakteristiken eines atypischen PS, die hellhörig machen sollten, sind eine nur vorübergehende, unzureichende oder fehlende Antwort auf Levodopa (L-Dopa) auch in ausreichenden Dosen, eine rasche Progredienz der Erkrankung, verbunden mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung sowie krankheitsspezifische Zeichen und Beschwerden, die das klinische Bild prägen und zum Teil diesen Erkrankungen ihre Namen gegeben haben. So weisen frühzeitig im Krankheitsverlauf auftretende Störungen des autonomen Nervensystems, zerebelläre Zeichen oder ein ausgeprägter Antekollis auf eine MSA hin. Aufgrund der Verlagerung des Körperschwerpunkts (unter anderem durch den Antekollis und die Kamptokormie) stürzen diese Patienten schon früh im Krankheitsverlauf immer nach vorne und werden häufig in den unfallchirurgischen Notfallambulanzen vorstellig. Früh im Krankheitsverlauf auftretende posturale Instabilität und Stürze, insbesondere nach hinten, sind dagegen charakteristisch für die PSP, für die ja auch die supranukleäre vertikale Blickparese namensgebend war. Bei dieser Erkrankung prägen auch eine deutliche Dysphagie und Dysarthrie sowie lebhafte Muskeleigenreflexe und typischerweise ein positives Zeichen nach Babinski das klinische Bild. Tritt innerhalb des ersten Erkrankungsjahres eine Demenz auf, fallen Fluktuationen in Wachsamkeit und Aufmerksamkeit oder wiederholt visuelle Halluzinationen auf, ist an eine Demenz mit Lewy-Körpern (DLK) zu denken. Bewegungsstörungen gehen häufig mit einer Demenz einher. Während die DLK ein eigenes Erkrankungsspektrum zeigt, gibt es klinisch und histopathologisch Überlappungen im Bereich der Tauopathien und der TDP-43 Proteinopathien. Interessant ist, dass in einigen Fällen einer Frontotemporalen Demenz (FTD) auch Bewegungsstörungen das klinische Bild ergänzen oder prägen können. So findet sich eine Bewegungsstörung als Plussymptomatik der FTD zum Beispiel bei der Verhaltensvariante der Frontotemporalen Demenz (vFTD), die mit einem Parkinsonsyndrom einhergehen kann, der primär nichtflüssigen Aphasie, die häufiger mit den Symptomen einer PSP oder CBD vergesellschaftet ist und der Verbindung aus einer FTD und Amyotrophen Lateralsklerose (FTD-ALS). Dabei hat die histopathologische Klassifizierung der FTD in den letzten Jahren durch die Entdeckung der TDP-43 Proteinopathien einen erheblichen Fortschritt gemacht.

4. Familiäre Form des IPS: Diese Diagnose ist möglich beziehungsweise wahrscheinlich, wenn der Patient von einer positiven Familienanamnese berichtet beziehungsweise bei besonders frühem Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr. Sie kann gesichert werden durch eine nachgewiesene pathogene Mutation für eine familiäre Form der Parkinsonkrankheit.

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5. Unterstützende Kriterien für ein IPS: Wenn mindestens drei der folgenden Symptome gegeben sind, spricht dies im Erkrankungsverlauf für ein klinisch sicheres IPS:

   • Einseitiger Beginn und/oder persistierende Asymmetrie im Krankheitsverlauf einschließlich L-Dopa-induzierter Dyskinesien
   • Ruhetremor
   • Eindeutig positives Ansprechen auf L-Dopa mit Verbesserung von über 30 Prozent motorisch in der sogenannten Unified Parkinson᾽s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil 3
   • Nicht durch neurologische Zusatzsymptome zum Beispiel im Sinne einer pyramidalen oder zerebellären Beteiligung oder Störungen der Okulomotorik komplizierter klinischer Verlauf von zehn oder mehr Jahren.

Zusätzliche diagnostische Möglichkeiten

Neben der klinischen Untersuchung und Anamnese können verschiedene zusätzliche Untersuchungen zur Diagnose und Differenzierung von Parkinsonsyndromen eingesetzt werden:

• Nervenwasseruntersuchung: Zur Abklärung von Entzündungen oder anderen Ursachen der Symptome.
• Kernspintomographie (MRT): Zum Ausschluss anderer Erkrankungen und zur Beurteilung von Hirnstrukturen.
• Kardiovaskuläre Funktionstests (Kipptischuntersuchung): Zur Feststellung von Art und Ausmaß der orthostatischen Hypotonie bei Hinweisen auf eine autonome Dysregulation.
• Da-TSCAN® (123J-Dat-Scan): Nuklearmedizinische Untersuchung zur Bestimmung der Dichte von Dopamintransportern im Gehirn. Vermindert bei allen neurodegenerativen Formen des Parkinson-Syndroms.
• 18F FDG PET: Positronenemissionstomographie zur Darstellung des Gehirnstoffwechsels. In von neurodegenerativen Prozessen betroffenen Bereichen ist der Zuckerstoffwechsel oft reduziert.
• MIBG-Szintigraphie: Nuklearmedizinische Untersuchung zur Visualisierung der Aufnahme und Speicherung von Katecholaminen in postganglionären kardialen Neuronen. Kann zur Abgrenzung der MSA vom M. Parkinson eingesetzt werden.

Bildgebende Verfahren

• MRT: In der konventionellen morphologischen MRT sind bei der Parkinson-Krankheit keine spezifischen Veränderungen nachweisbar. Die hochaufgelöste suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (HR-SWI) kann sogenannte Nigrosomen darstellen. Bei der Parkinson-Krankheit ist das Nigrosom 1 mit der HR-SWI-Bildgebung nicht mehr erkennbar.
• Dopamintransporter-Szintigrafie (FP-CIT-SPECT): Kann die Dichte der Dopamintransporter als Maß für die präsynaptische nigrostriatale Projektion semiquantitativ darstellen. Dies hilft bei der Abgrenzung eines Parkinson-Syndroms von Tremor-Syndromen.
• 123I-IBZM-SPECT: Untersuchung postsynaptischer Dopamin-D2-Rezeptoren zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit von atypischen Parkinson-Syndromen.
• MIBG-Szintigrafie: Lässt sich eine reduzierte kardiale noradrenerge Innervation bei der Parkinson-Krankheit nachweisen.
• FDG-PET: Ermöglicht mit hoher Sensitivität und Spezifität die Differenzierung der Parkinson-Syndrome.

Genetische Diagnostik

Monogenetisch bedingte Formen der Parkinson-Krankheit betreffen circa 5-10 % der Parkinson-Patienten. Nach heutigem Stand sind bei der klassischen Parkinson-Krankheit 3 autosomal-rezessive Gene (PRKN, PINK1, DJ-1) und 3 autosomal-dominante Gene (SNCA, LRRK2, VPS35) bekannt. Eine genetische Testung eines Parkinson-Patienten wird empfohlen, wenn die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftritt oder mehr als 2 Verwandte in direkter Linie ebenfalls an Parkinson erkrankt sind oder waren.

Nachweis von Alpha-Synuklein

Der immunhistochemische Nachweis von aggregiertem Alpha-Synuklein in sogenannten Lewy-Körperchen im Gehirn ist nach wie vor der Goldstandard für die objektive Diagnose einer Parkinson-Krankheit. Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass der Nachweis von phosphoryliertem Alpha-Synuklein bei Parkinson-Patienten auch aus anderen Geweben gelingen kann, darunter Kolonschleimhaut, Speicheldrüse und Haut.

RT-QuIC-Methode

Mit der RT-QuIC-(„real-time quaking-induced conversion“-)Methode werden Alpha-Synuklein-Aggregate aus Körperflüssigkeiten (z. B. dem Liquor) von Parkinson-Patienten nachgewiesen, indem diese rekombinante Alpha-Synuklein-Monomere im Rahmen einer Kettenreaktion zur Aggregation anregen. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass diese Methode die Unterscheidung der Parkinson-Krankheit von anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Multisystematrophie) und Gesunden mit einer sehr hohen Sensitivität und Spezifität ermöglicht.

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Exosomales Alpha-Synuklein

Es konnte gezeigt werden, dass Alpha-Synuklein-Protein neuronaler Herkunft über die Blut-Hirn-Schranke hinaus transportiert wird und im humanen Serum nachweisbar ist. Experimentell gelingt es, quantitative Unterschiede des Alpha-Synuklein-Proteins in Seren von Patienten mit Parkinson-Krankheit, gesunden Kontrollen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen nachzuweisen.

Differenzierung atypischer Parkinson-Syndrome

Die atypischen Parkinson-Syndrome (APS) umfassen seltene Erkrankungen wie die Multisystematrophie (MSA), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP), das kortikobasale Syndrom (CBS) und die Demenz mit Lewy-Körpern (LBD). Im Vergleich zum M. Parkinson verlaufen die APS in der Regel schwerer und schneller und sprechen schlechter auf die für den M. Parkinson üblichen Medikamente an.

Multisystematrophie (MSA)

Bei der MSA werden je nach Ausprägung der klinischen Symptomatik zwei Typen unterschieden: der Parkinson-Typ (MSA-P) und der cerebelläre Typ (MSA-C) mit Zeichen einer Kleinhirnfunktionsstörung. Gemeinsames Merkmal beider Typen und zugleich wichtiges Unterscheidungskriterium zum M. Parkinson und zu anderen atypischen Parkinson-Syndromen sind ausgeprägte Störungen des autonomen Nervensystems, welche zum Teil Jahre vor Beginn der Parkinson- bzw. Kleinhirnsymptome auftreten können. Dazu gehören Störungen der Harnblasenfunktion einschließlich Harninkontinenz, erektile Dysfunktion und Zeichen der Kreislaufdysregulation wie die orthostatische Hypotonie.

Progressive supranukleäre Parese (PSP)

In den revidierten Diagnosekriterien der MDS (Movement Disorder Society) werden Symptome aus vier verschiedenen Symptomkategorien - Augenbewegungsstörungen, posturale Instabilität, Akinesie und kognitive Störungen - zu sogenannten „Prädominanztypen“ kombiniert. Erkrankungsbeginn und -schwere unterscheiden sich bei den einzelnen Prädominanztypen, wobei die Symptome in einem Alter ab 40 Jahren beginnen.

Kortikobasales Syndrom (CBS)

Das Kortikobasale Syndrom (CBS) zeichnet sich durch eine Kombination von kortikalen und basalganglionären Symptomen aus. Zu den kortikalen Symptomen gehören Apraxie, kortikale Sensibilitätsstörungen und das Alien-limb-Phänomen, zu den basalganglionären Symptomen Rigor, Dystonie und Myoklonus. Die Diagnose des CBS wird rein klinisch gestellt, wenn einige diese Symptome gemeinsam vorliegen.

Demenz mit Lewy-Körpern (LBD)

Neben den motorischen Parkinson-Symptomen zählen die REM-Schlaf-Verhaltensstörung, wiederkehrende optische Halluzination und zum Teil starke Schwankungen der Aufmerksamkeit und Wachheit im Tagesverlauf zu den Kernsymptomen der LBD. Das Hauptsymptom ist die Demenz. Patienten mit einer LBD reagieren häufig empfindlich auf Medikamente, die zur Behandlung der Parkinson-Symptome oder auch der Halluzinationen eingesetzt werden.

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