Die Demenz ist ein Syndrom, das durch einen deutlichen Verlust neuropsychologischer Leistungen gekennzeichnet ist, der so schwerwiegend ist, dass der Alltag nicht mehr wie gewohnt bewältigt werden kann. In Deutschland leiden etwa 9 % aller Menschen über 65 Jahre an einer Demenz. Es ist wichtig zu beachten, dass die Demenz einen Verlust des zuvor vorhandenen Leistungsvermögens darstellt, im Gegensatz zu angeborenen oder früh erworbenen Minderbegabungen.
Alzheimer-Demenz: Die häufigste Form
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz. Sie ist durch einen schleichenden Beginn und eine langsame Zunahme verschiedener neuropsychologischer Defizite gekennzeichnet, insbesondere von Merkfähigkeits- und Orientierungsstörungen. Die Unterteilung der AD in eine präsenile Form (Beginn vor dem 65. Lebensjahr) und eine senile Form (Beginn nach dem 65. Lebensjahr) ist eine klinische Konvention. Weit weniger als 1 % aller Patienten mit AD leiden unter einer autosomal-dominanten Erkrankung.
Risikofaktoren der Alzheimer-Demenz
Risikofaktoren der sporadischen Alzheimer und gemischten Demenzen sind z. B. Alter, weibliches Geschlecht (höhere Lebenserwartung), der Apolipoprotein-E4-Polymorphismus, depressive Erkrankungen, Bewegungsmangel, Übergewicht und insgesamt eine höhere somatische Morbidität. Eine positive Familienanamnese ist nach dem Alter der wichtigste Risikofaktor für die AD.
Genetische Grundlagen der Alzheimer-Demenz
Die AD ist genetisch komplex und heterogen und folgt einer altersabhängigen Dichotomie mit einer seltenen familiären Form mit frühem Beginn und einer häufigen sporadischen Form mit spätem Beginn. Die familiäre Form der AD betrifft unter 1 % der Patienten, folgt einem autosominal-dominanten Vererbungsmuster und zeigt einen Symptombeginn meist vor dem 65. Lebensjahr. Bisher wurden mehr als 160 Mutationen in drei Genen beschrieben, die zu der familiären Form der AD führen. Obwohl diese Mutationen drei verschiedene Gene auf drei unterschiedlichen Chromosomen betreffen, führen sie alle zu einer Überproduktion von Amyloid-β (Aβ) -dabei v. a. zu pathologisch erhöhten Spiegeln der 42 Aminosäuren langen Spezies (Aβ42) - und damit zu Nervenzelluntergang und Demenz.
Das am häufigsten von Mutationen betroffene Gen Presenilin 1 (PSEN1) auf Chromosom 14 ist für die Mehrzahl der Erkrankungen vor dem 50. Lebensjahr verantwortlich. Weiterhin sind Mutationen auf den Genen des Aβ-Vorläuferproteins (Amyloid precursor protein, APP) auf Chromosom 21 und Presenilin 2 (PSEN2) auf Chromosom 1 für die frühe familiäre Form verantwortlich. APP ist das Substrat der Aβ-Produktion, wobei PSEN1 und PSEN2 eine wichtige Rolle bei der Aβ-Freisetzung durch den γ-Sekretase-Komplex spielen.
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Im Gegensatz zur frühen familiären Form ist die späte sporadische Form der AD durch einen Symptombeginn nach dem 65. Lebensjahr gekennzeichnet. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Risikogene identifiziert, von denen das ɛ4-Allel des Apolipoprotein-E(APOE)-Gens auf Chromosom 19 hervorzuheben ist. Im Kontrast zu den drei bekannten autosomal-dominant vererbten Risikogenen ist das APOEɛ4-Allel jedoch weder notwendig noch ausreichend, um zu einer AD zu führen. Es ist vielmehr abhängig von der Gendosis mit einem früheren Erkrankungsalter assoziiert.
Neuropathologie der Alzheimer-Demenz
Neuropathologisch ist die Alzheimer-Krankheit vornehmlich durch die extrazelluläre Ablagerung von Aβ und die intrazelluläre Anhäufung von Tau-Protein gekennzeichnet. Gemäß der sog. Amyloidkaskade wird Aβ aus einem längeren Transmembranvorläuferprotein abgespalten, das sowohl in neuronalen als auch nichtneuronalen Zellen vorkommt. Bei dieser Spaltung entstehen unterschiedlich lange Proteinfragmente, unter denen die 42 Nukleinsäuren lange Spezies am stärksten oligomerisiert und längere unlösliche längere Fibrillen bildet. Aβ-Fibrillen sind Hauptbestandteil der typischen Alzheimer-Plaques.
Mittlerweile häufen sich aber auch Studien, die darauf hindeuten, dass weniger die Aβ-Plaques als vielmehr die löslichen Aβ-Oligomere verantwortlich für die Neurodegeneration im Rahmen der Alzheimer-Krankheit sind. Tau ist ein mikrotubuliassoziiertes Protein und damit ein integraler Bestandteil des Zytoskeletts. Unter anderem führen die löslichen Aβ-Oligomere zu einer Hyperphospholyrierung von Tau und damit einer Destabilisierung von mikrotubuliassoziierten neuronalen Transportvorgängen.
ApoE wird in der Leber und im Gehirn gebildet und spielt für die Bereitstellung von Lipiden für Gewebsreparaturprozesse eine wichtige Rolle. ApoE wird auf Chromosom 19 kodiert und weist einen genetischen Polymorphismus auf. Bekannt sind 3 Varianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Damit scheint ApoE4 ein genetischer Risikofaktor für eine AD zu sein, wobei das Vorhandensein eines ɛ4-Allels jedoch weder eine hinreichende noch eine notwendige Bedingung für das Auftreten einer AD ist.
Weitere Risikofaktoren
Neben genetischen Einflüssen und direkten traumatischen Hirnschädigungen können auch psychosoziale Variablen zu einer Risikoerhöhung führen. Eine geringe Schulbildung erhöht das Risiko, an einer AD zu erkranken. In den letzten Jahren haben sich die Hinweise auf Zusammenhänge zwischen vaskulären Risikofaktoren und AD verdichtet. Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes, Adipositas und Rauchen im mittleren Lebensalter verdoppeln jeweils das Risiko einer späteren Demenz. Einige Studien zeigen ein häufigeres Vorkommen der AD bei Frauen, auch unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Lebenserwartung.
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Geistige Aktivitäten wie das Lösen von Kreuzworträtseln, Schachspielen oder Lesen scheinen die kognitive Reserve zu erhöhen und damit das Auftreten von Demenzen verzögern zu können. Körperliche Aktivität scheint imstande zu sein, das AD-Risiko fast um die Hälfte zu verringern.
Diagnose der Alzheimer-Demenz
Die Alzheimer-Demenz wurde bis vor einigen Jahren durch den Ausschluss anderer Erkrankungen diagnostiziert. Aus heutiger Sicht müssen die Hirnveränderungen (= Alzheimer-Krankheit, „Alzheimer’s Disease“) klar von den klinischen Folgen („leichte kognitive Beeinträchtigung durch die Alzheimer-Krankheit“ und „Demenz durch die Alzheimer-Krankheit“) differenziert werden. Das erste Stadium der Alzheimer-Krankheit ist durch die zerebrale Amyloidpathologie gekennzeichnet, und diese kann entweder durch das Amyloid-Imaging oder durch eine Liquoruntersuchung (verminderte Amyloidk-Konzentration) nachgewiesen werden. Danach folgt das Stadium der Neurodegeneration (Nachweis durch Tau-Anstieg im Liquor).
Bei der AD treten die kognitiven Störungen meist schleichend auf. Alle Teilleistungsbereiche können betroffen sein, wobei die Merkfähigkeit meist früh beeinträchtigt ist. Andere Teilleistungsbereiche (Orientierung, Praxis, Wortfindung, Schreiben, Rechnen) sind in unterschiedlichem Ausmaß mitbetroffen. Eine stark fluktuierende kognitive Symptomatik spricht gegen eine AD. Besonders in der frühen Phase einer AD kann sich die Differenzialdiagnose zu einer Depression schwierig gestalten, da kognitive Defizite im Rahmen einer sog. „Pseudo-Demenz“ auch bei Depressionen auftreten können.
Der neurologische Status der meisten Patienten mit AD ist bei Beginn der Erkrankung unauffällig. Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln im Lauf der Erkrankung neben den kognitiven Defiziten andere psychopathologische Symptome. Diese Störungen des Erlebens und Verhaltens werden gelegentlich als „nichtkognitive“ Symptome oder BPSD („behavioural and psychological symptoms of dementia“) bezeichnet.
Biomarker für die Alzheimer-Demenz
Biomarker ermöglichen die Zuordnung einer Demenz zur Alzheimer-Pathologie, was allein durch klinische Kriterien nicht möglich ist. Die histopathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind Amyloid- und Tau-Aggregate (Amyloid-Plaques, Neurofibrillen), die zusammen mit anderen Prozessen zu Neurodegeneration führen. Meilensteine der Alzheimer-Forschung sind die Entwicklungen von Liquor- und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-basierten Biomarkern zur Erkennung dieser Aggregate.
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Basierend auf großen Studien zu diesen Markern entwickelt sich aktuell eine Neukonzeption der Alzheimer-Krankheit, die die diagnostische Zuordnung von Demenzerkrankungen, die Demenzprädiktion und die Indikationsstellung für zukünftige Therapien betrifft.
Aus Post-Mortem-Studien ist bekannt, dass bei 20-30 Prozent der Patienten, die die klinischen Kriterien einer Alzheimer-Demenz erfüllen, keine Alzheimer-Pathologie vorliegt. Viele Patienten ohne Amyloidnachweis zeigen Hinweise für Tau-Pathologie im Liquor oder in der PET. Für diese Gruppe wurde der Begriff der Suspected-Non-Amyloid-Pathology (SNAP) geprägt.
Es ist also nicht möglich, allein durch die Anwendung der klinischen Kriterien für die Alzheimer-Demenz Patienten mit neuropathologischer Alzheimer-Krankheit sicher zu identifizieren. Dies bedeutet, dass Biomarker für eine ätiologische Differenzierung auch bei klinisch typischen Patienten der Alzheimer-Demenz erforderlich sind.
Atypische Alzheimer-Erkrankungen
Die Alzheimer-Pathologie liegt auch Demenzformen zugrunde, die nicht der typischen amnestischen Form der Alzheimer-Demenz entsprechen. Hierzu zählen die frontale Variante der Alzheimer-Krankheit und die logopenische Aphasie, die beide typischen frontotemporalen Demenzformen ähneln, sowie die posteriore kortikale Atrophie, die ein Demenz-Syndrom mit visuell-räumliche Störungen zeigt. Die ätiologische Zuordnung dieser atypischen Formen wird ebenfalls durch die Anwendung von Biomarkern für die Amyloid- und Tau-Pathologie unterstützt.
Prä-Demenz Phasen der Alzheimer-Krankheit
Die neuropathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit beginnen lange vor der Manifestation einer Demenz. Jeder Betroffene durchläuft zunächst ein asymptomatisches Stadium (präklinische Phase), in dem die neuropathologischen Veränderungen durch Biomarker nachweisbar sind, die Betroffenen aber keine Beeinträchtigungen haben. Der präklinischen Phase folgt eine mehrere Jahre andauernde Phase mit leichter Leistungsverschlechterung (leichte kognitive Störung, Mild Cognitive Impairment [MCI]), gefolgt von der Demenz.
Zu dem Risiko von Patienten mit MCI für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz in Abhängigkeit des Biomarkerprofils liegen umfassende Daten vor. Innerhalb von fünf Jahren haben MCI-Patienten beim Vorliegen von kombinierter Amyloid- und Tau-Pathologie eine Übergangsrate zur Alzheimer-Demenz von 90 Prozent, bei Amyloid- oder Tau-Pathologie von circa 50 Prozent und bei fehlender Amyloid- und Tau-Pathologie von circa zehn Prozent. Erste Studien zeigen, dass bereits im präklinischen Stadium (prä-MCI) eine Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit besteht.
Gleichzeitig bildet nicht jeder Mensch die Alzheimer-Pathologie aus, daher kann die Erkrankung nicht als normaler Alterungsprozess gewertet werden.
Konsequenz für die zukünftige Therapie
Die in Leitlinien empfohlenen pharmakologischen Therapien der Alzheimer-Demenz wirken über die Stimulation des acetylcholinergen oder über die Modulation des glutamatergen Systems. Beide Wirkmechismen sind nicht spezifisch gegen die Alzheimer-Pathologie gerichtet.
Ein großer Teil der sich in Entwicklung befindlichen Medikamente richtet sich jedoch spezifisch gegen Amyloid- beziehungsweise Tau-Aggregate mit dem Ziel, den neurodegenerativen Prozess aufzuhalten (Krankheitsmodifikation). Mit der Einführung der neuen Generation von Therapien wird somit die Anwendung von pathologiespezifischen Biomarkern unverzichtbar.
Vaskuläre Demenz
Fast alle dementen Patienten über 65 weisen im Gehirn Alzheimer-Plaques und Neurofibrillen auf; die meisten zeigen zusätzlich vaskuläre Hirnveränderungen. Die gemischte Demenz ist im höheren Lebensalter die häufigste Demenzform, wenngleich bei vielen Patienten entweder die neurodegenerativen Alzheimer- oder die vaskulären Hirnveränderungen im Vordergrund stehen können. Bei jüngeren Patienten finden sich einzelne neurodegenerative und vaskuläre Erkrankungen häufiger in Reinform.
Die vaskuläre Demenz ist das Ergebnis einer Infarzierung des Gehirns als Folge einer vaskulären Krankheit, einschließlich der zerebrovaskulären Hypertonie. Die Infarkte sind meist klein, kumulieren aber in ihrer Wirkung. Diese entwickelt sich meist sehr schnell nach einer Reihe von Schlaganfällen als Folge von zerebrovaskulärer Thrombose, Embolie oder Blutung. Hierzu zählen Fälle mit Hypertonie in der Anamnese und ischämischen Herden im Marklager der Hemisphären.
Frontallappendegenerationen (Morbus Pick)
Neben der AD und den vaskulären Demenzformen werden in diesem Kapitel Frontallappendegenerationen (Morbus Pick) betrachtet. Eine progrediente Demenz mit Beginn im mittleren Lebensalter, charakterisiert durch frühe, langsam fortschreitende Persönlichkeitsänderung und Verlust sozialer Fähigkeiten.
Demenzen bei vorwiegend subkortikalen Degenerationen
Auch Demenzen bei vorwiegend subkortikalen Degenerationen (Demenz bei idiopathischem Parkinson-Syndrom, Huntington-Chorea, progressive supranukleäre Paralyse, Demenz bei Multisystematrophien) werden in diesem Kapitel behandelt.
Sekundäre Demenzen
Sekundäre Demenzen, z. B. aufgrund von Vitaminmangel oder Alkoholmissbrauch, können ebenfalls zu einer Demenz führen.
Atypische Parkinson-Syndrome
In Gedächtnisambulanzen kommen immer wieder Patienten, bei denen nicht die Diagnose Alzheimer-Krankheit gestellt wird, sondern atypisches Parkinson-Syndrom. Darunter versteht man eine Vielzahl von ähnlichen Erkrankungen mit gemeinsamen Symptomen. Als „typisch“ gilt die Parkinson-Krankheit, auch Morbus Parkinson, primäres oder idiopathisches Parkinson genannt. Damit ist die Parkinson-Krankheit im engeren Sinne gemeint mit der klassischen Dreierkombination („Symptomtrias“) aus: Muskelsteifheit (Rigor), Zittern (Tremor), und Verlangsamung der willkürlichen Bewegungen (Bradykinese). Andere Parkinson-Syndrome werden als atypische Parkinson Syndrome zusammengefasst. Bei diesen fehlt meist das Zittern, dafür treten andere neurologische Symptome hinzu. Ein gutes Ansprechen auf die Behandlung mit Dopaminersatz spricht für das Vorliegen der Parkinson-Krankheit. Hingegen sind atypische Parkinson-Syndrome im Allgemeinen medikamentö̈s weniger gut behandelbar. Atypische Parkinson-Syndrome verlaufen außerdem in der Regel schneller als die Parkinson- und auch rascher als die Alzheimer-Krankheit.
Zu den atypischen Parkinson-Syndromen zählen neurodegenerative Parkinson-Syndrome wie die der Multisystematrophie (MSA), die progressive supranukleäre Blickparese (Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom), die kortikobasalen Syndrome, die diffuse Lewy-Körper-Erkrankung oder Lewy-Körper-Demenz. Des Weiteren gehören auch sekundäre Parkinson-Syndrome dazu wie das Parkinson bei subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie (chronische Durchblutungsstörungen mit Schädigung der Faserbahnen im Gehirn) und der Normaldruckhydrozephalus, das von der Symptomatik einem sogenannten „lower body parkinsonism“, also Parkinson der unteren Körperhälfte, entspricht.
Atypischen Parkinson-Syndromen liegt, wie bei der Parkinson-Krankheit, eine Schädigung oder Degeneration von Nervengewebe im Gehirn zugrunde, die über die typischen Auffälligkeiten bei der Parkinson-Krankheit hinausgeht.
Stürze, Gleichgewichtsprobleme, Kreislaufregulationsstörungen mit niedrigem Blutdruck beim Aufstehen, ausgeprägte Blasenstörungen sowie kognitive Störungen und Demenz gehören zu Symptomen der Parkinson-Krankheit im späteren Verlauf Bei atypischen Parkinson-Syndromen können diese Symptome schon gleich am Anfang der Erkrankung in Erscheinung treten - einzeln oder in Kombination. Bei den atypischen Parkinson-Syndromen mit Ausnahme der Multiplen Systematrophie (MSA) treten Hirnleistungsstörungen und dementielle Symptome früh im Verlauf auf oder gehören sogar zu den diagnostischen Kriterien wie bei der Lewy-Körper-Krankheit und der progressiven supranuleären Blickparese (PSP). Das Profil der kognitiven Defizite ist ein wichtiger Baustein in der Diagnostik.
Die Diagnose atypischer Parkinson-Syndrome erfolgt durch Neurologinnen und Neurologen und basiert auf eine Kombination aus klinischer Untersuchung, Verlaufsbeobachtung und dem Ausschluss anderer Erkrankungen. Symptome wie Kreislaufschwindel, Stürze, Gleichgewichtsstörungen, abnorme Augenbewegungen, Muskelzuckungen und kognitive Beeinträchtigungen bei Beginn eines Parkinson-Syndroms gelten als Ausschlusskriterien für die Parkinson-Krankheit und sind damit diagnostisch richtungsweisend für ein atypisches Parkinson-Syndrom.
Der Verlauf atypischer Parkinson-Syndrome ist oft schwerer und schneller voranschreitend als bei der klassischen Parkinson-Krankheit. Patienten mit atypischen Parkinson-Syndromen sprechen weniger gut bis zu gar nicht auf Medikamente wie Levodopa an.
Leider gibt es bis heute keine kausale medikamentöse Therapie, d. h. ein Medikament, welches die erkrankungsbedingten Veränderungen im Gehirn aufhält oder beseitigt. Es gibt sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Therapieoptionen für atypische Parkinson-Syndrome, welche das Ziel haben, Symptome zu lindern, den funktionellen Status zu halten und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Da diese Syndrome in der Regel kaum auf dopaminerge Therapien wie die klassische Parkinson-Krankheit ansprechen, erfordert die Behandlung einen individuelleren Ansatz als bei der Parkinson-Erkrankung, der speziell auf die einzelnen Symptome angepasst und ganzheitlich angelegt ist.
Nicht-medikamentöse Therapien wie die Physiotherapie sollen Mobilität, Gleichgewicht und Kraft verbessern und das Risiko von Stürzen reduzieren. Die Ergotherapie unterstützt Patienten dabei, alltägliche Aktivitäten besser zu bewältigen und gibt Hilfsmittel oder Anpassungen für das häusliche Umfeld, um die Selbstständigkeit möglichst lange aufrechtzuerhalten. Die Logopädie (Sprachtherapie) kann helfen, die Sprachverständlichkeit zu verbessern und Schlucktechniken zu trainieren.
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