Die Behandlung von Epilepsie im Kindesalter stellt eine besondere Herausforderung dar, insbesondere wenn herkömmliche Medikamente keine ausreichende Wirkung zeigen. In den letzten Jahren hat Cannabidiol (CBD), ein nicht-psychoaktiver Bestandteil der Cannabispflanze, zunehmend Aufmerksamkeit als potenzielle Therapieoption für therapieresistente Epilepsieformen erlangt. Dieser Artikel beleuchtet die aktuelle Studienlage, Anwendungshinweise und Perspektiven von CBD bei der Behandlung von Epilepsie bei Kindern.
Einführung
Epilepsie ist eine chronische neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Im Kindesalter kann Epilepsie das gesamte Familienleben beeinflussen und zu erheblichen Herausforderungen führen. Wiederkehrende Anfälle, eingeschränkte Alltagsgestaltung und die psychische Belastung durch unvorhersehbare Krankheitsverläufe können Familien oft vor enorme Herausforderungen stellen. Besonders schwierig wird es, wenn Medikamente, die eigentlich helfen sollen, ihre Wirkung verlieren oder starke Nebenwirkungen verursachen.
Was ist CBD?
CBD (Cannabidiol) ist ein pflanzlicher Wirkstoff aus der Hanfpflanze, der nicht psychoaktiv wirkt und damit keine Rauscherlebnisse hervorruft. Es wird nicht als Ersatz, sondern ergänzend zur Standardtherapie eingesetzt - beispielsweise neben bewährten Medikamenten wie Valproinsäure oder Clobazam. Wichtig ist, dass CBD immer unter ärztlicher Aufsicht eingesetzt wird.
Zulassung von Epidyolex® in der EU und den USA
Für Kinder mit schwerer Epilepsie erweitern sich die Behandlungsmöglichkeiten: Künftig dürfen Kinder, die an den seltenen, aber sehr schweren Epilepsieformen, dem Lennox-Gastaut-Syndrom oder dem Dravet-Syndrom leiden, mit Epidyolex® therapiert werden. Epidyolex® enthält aus der Cannabispflanze gewonnenes Cannabidiol (CBD) und kommt als Begleitmedikation zum Benzodiazepin Clobazam zum Einsatz.
Die Europäische Kommission hat am 23. September 2019 das cannabidiolhaltige Arzneimittel auch in der EU zugelassen. Daneben gibt es auch Zulassungen in Norwegen, Island und Liechtenstein. In der Schweiz und in Israel hat der Hersteller, GW Pharmaceuticals, die Zulassung Medienberichten zufolge ebenfalls schon beantragt. In den USA erteilte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA der Cannabidiol-Lösung zum Einnehmen (Schreibweise in den USA unterscheidet sich von der in Europa, Handelsname dort: EpidiolexTM) bereits im Juli 2018 die Zulassung.
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Studienlage zur Wirksamkeit von CBD bei Epilepsie im Kindesalter
Die Zulassung der Cannabidiol-Lösung zum Einnehmen beruht nach Angaben des Herstellers, GW Pharmaceuticals, auf den Ergebnissen aus vier randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien mit Daten zu mehr als 714 Patienten mit LGS oder DS.
Ergebnisse klinischer Studien
Die Wirksamkeit von CBD bei Epilepsie im Kindesalter gilt heute als gut belegt. Besonders bei therapieresistenten Formen zeigen mehrere groß angelegte Studien, dass CBD die Anfallshäufigkeit deutlich reduzieren kann.
In einer Studie gingen die konvulsiven Anfälle in der Therapiephase um 41 % zurück, mit Placebo lediglich um 16 %. Die Gesamtzahl der Anfälle sank mit CBD um 37 %, mit Placebo nur um 10 %.
In einer anderen Studie reduzierte sich die Anfallsfrequenz mit einer höheren Dosierung von CBD um 42 %, mit einer niedrigeren um 37% und mit Placebo um 17 %. Eine 50-prozentige Anfallsreduktion erreichten 45 % unter der höchsten CBD-Dosierung, aber nur 13 % mit Placebo.
Fazit aus den Studienergebnissen
CBD zeigte in diesen Studien eine klinisch relevante Wirkung bei einer der schwierigsten Epilepsieformen im Kindesalter. Auch bei schwer behandelbaren Formen konnte CBD eine spürbare Verbesserung erzielen. Für viele Kinder reicht eine moderate Dosis, um die gewünschte Wirkung zu erzielen - ein wichtiger Hinweis für die klinische Praxis.
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Wirkmechanismus von CBD
Der exakte Wirkmechanismus von CBD bei den beiden Epilepsieformen ist bislang nicht vollständig verstanden. Epidyolex® soll laut CHMP, dem Ausschuss für Humanarzneimittel bei der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur), die neuronale Überaktivität auf verschiedene Arten verringern. Epidyolex reduziert offenbar die neuronale Hyperaktivität zum einen durch Modulation von intrazellulärem Calcium über GPR55 (G-Protein-gekoppelter Rezeptor 55) und über TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V1), zum anderen durch Modulation von Adenosin-vermittelten Signalen durch Hemmung der zellulären Adenosinaufnahme über ENT-1 (equilibrativer Nukleosidtransporter 1).
Anwendung von Epidyolex®
Epidyolex® nehmen Kinder oral ein. Die Cannabidiol-Lösung (mit Erdbeergeschmack) darf bei Kindern ab einem Alter von zwei Jahren als Begleitbehandlung zu Clobazam (einem Benzodiazepin, das bei Epilepsie zum Einsatz kommt) bei Krampfanfällen, die im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom und dem Dravet-Syndrom auftreten, angewendet werden. Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes. Die alleinige Gabe von CBD (Monotherapie mit Epidyolex®) ist bislang nicht vorgesehen und laut Zulassungstext nicht erlaubt.
Dosierungsempfehlungen
Die empfohlene Anfangsdosis von CBD beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche. Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) erhöht werden bis zu einer empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag).
Wichtige Hinweise zur Anwendung
Die Einnahme soll konsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen, da Nahrung zu einer Erhöhung des CBD-Spiegels führt.
Mögliche Nebenwirkungen von CBD
Wie jedes wirksame Medikament ist auch CBD nicht frei von Nebenwirkungen. Die häufigsten sind Schläfrigkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit und erhöhte Leberwerte. Besonders wichtig ist das medizinische Monitoring: Kinder, die CBD erhalten, sollten regelmäßig ärztlich kontrolliert werden - insbesondere hinsichtlich ihrer Leberfunktion und eventueller Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
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Häufige Nebenwirkungen
- Somnolenz
- Verminderter Appetit
- Diarrhoe
- Fieber
- Müdigkeit
- Erbrechen
Die häufigste Ursache für Behandlungsabbrüche war in klinischen Studien die Erhöhung von Transaminasen.
Sicherheitsaspekte
Kinder und Jugendliche, die Cannabinoide erhielten (Behandlungsgruppe), erlitten häufiger Nebenwirkungen und brachen öfter die Therapie ab als denjenigen, die kein medizinisches Cannabis erhielten (Kontrollgruppe; Placebo oder Vergleichstherapie). Das relative Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen war in der Cannabisgruppe um 9 Prozent erhöht und das für schwere Nebenwirkungen sogar um 81 Prozent. Am häufigsten traten Schläfrigkeit (relatives Risiko [RR]: 2,28), Durchfall (RR: 1,82), und erhöhte Leberwerte wie Aspartat-Aminotransferase (AST; RR: 5,69) und Alanin-Aminotransferase (ALT; RR: 5,67) auf.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Für die Anwendung von Epidyolex sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:
- Die Plasmakonzentrationen von CBD und dessen Wirksamkeit können durch starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut und/oder starke CYP2C19-Induktoren wie Rifampicin verringert werden.
- CBD ist ein Substrat für UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7. Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit CBD in Kombination mit UGT-Inhibitoren durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung ist deshalb Vorsicht geboten.
- Eine gleichzeitige Einnahme von anderen Antiepileptika kann außerdem zu Wechselwirkungen mit CBD führen.
- Wenn Clobazam zusammen mit CBD angewendet wird, sollte bei Auftreten von Somnolenz oder Sedierung eine Verringerung der Clobazam-Dosis in Erwägung gezogen werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von CBD mit Valproat erhöht das Auftreten erhöhter Transaminasewerte.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von CBD mit Stiripentol kam es zu einem geringfügigen Anstieg der Stiripentolwerte. Die klinische Relevanz hierfür ist zwar unbekannt, doch sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen hin überwacht werden.
- Die Exposition von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit CBD erhöht sein, da Phenytoin weitgehend über CYP2C9 metabolisiert wird, das in vitro durch CBD gehemmt wird.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von CBD mit Lamotrigin, kann der Lamotriginspiegel erhöht sein, da Lamotrigin ein Substrat für UGT-Enzyme ist, einschließlich UGT2B7, das in vitro durch CBD gehemmt wird.
- In-vitro-Daten prognostizieren zudem Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP1A2-Substraten (z.B. Theophyllin, Coffein), CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz), UGT1A9 (z.B. Diflunisal, Propofol, Fenofibrat) und UGT2B7 (z.B. Gemfibrozil, Morphin, Lorazepam) bei gleichzeitiger Anwendung von CBD.
- Auch klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C8- (Repaglinid) und CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin) sind denkbar.
- CBD ist nach in-vitro-Daten außerdem in der Lage CYP2C19 zu hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Clobazam oder Omeprazol).
Gegenanzeigen
Epidyolex darf nicht angewendet werden bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Sesamol oder einen in der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Außerdem besteht für Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) übersteigen, und deren Bilirubinwerte das Zweifache der ULN übersteigen, eine Kontraindikation.
CBD-Öle und freiverkäufliche Produkte
Frei verkäufliche CBD-Öle aus Hanfextrakten sind dagegen nicht zur Behandlung von Epilepsie zugelassen. Ihre Konzentration, Reinheit und Zusammensetzung variieren stark, und sie können in Einzelfällen sogar Spuren von THC enthalten. Ein wesentlicher Unterschied zwischen frei verfügbaren und rezeptpflichtigen CBD-Produkten ist der, dass bei Letzteren auch nur das drin ist, was draufsteht. Bei den nichtrezeptpflichtigen Mitteln wurden immer wieder auch Begleitsubstanzen, beispielsweise THC (Tetrahydrocannabinol), festgestellt. Außerdem wird von den rezeptfreien CBD-Ölen abgeraten, da diese auch bei geringer Dosierung schon Stoffwechselveränderungen erzeugen können.
Rolle von THC
Während dem nicht berauschenden Cannabidiol (CBD) eine krampflösende Wirkung zugeschrieben wird, ist die Datenlage bei THC widersprüchlich. Tatsächlich zeigen einzelne Studien, dass der psychoaktive Cannabis-Wirkstoff THC in seltenen Fällen Anfälle auslösen kann - oder bestehende Epilepsien verstärkt.
Telemedizinische Betreuung
Eine Möglichkeit, um die Epilepsie-Diagnose zu beschleunigen und die therapeutische Betreuung gerade in ländlichen Gebieten zu verbessern, sieht die DGKN in der Telemedizin: EEG-Ableitungen und andere diagnostisch bedeutsame Untersuchungsergebnisse werden vom behandelnden Arzt an das nächstgelegene Epilepsiezentrum weitergeleitet, wo sie von Spezialisten bewertet werden. Per Tele-EEG haben auch Patienten fernab der Zentren Zugang zu einer qualifizierten epileptologischen Betreuung, ohne lange Wege auf sich nehmen zu müssen.
Kosten der CBD-Therapie
Die Kosten für Cannabidiol sind nicht unerheblich. Im Falle von Cannabidiol würde man bei einem Erwachsenen durchschnittlichen Gewichts monatlich 3.000 bis 3.500 Euro ansetzen müssen. Das ist mehr als das zehnfache der sonst üblichen Kosten und hätte vielleicht den Effekt, dass sich bei Patient*innen mit vielen Anfällen pro Monat die Zahl der Stürze halbiert.
Perspektiven und Ausblick
Medizinische Fachgesellschaften sehen in CBD eine vielversprechende Ergänzung zur bestehenden Therapie, betonen aber, dass die Anwendung nur in klar definierten Fällen erfolgen sollte. Zudem wird darauf hingewiesen, dass es bislang keine Langzeitdaten zur Gehirnentwicklung unter CBD gibt. Die genauen Wirkmechanismen von CBD werden weiterhin erforscht.
Die Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung e. V. (DGKN) begrüßt prinzipiell die Erweiterung der Therapieoptionen für die schwer erkrankten Kinder - warnt jedoch zugleich vor übersteigerten Erwartungen und weist auf die relevanten Nebenwirkungen hin.
Fazit
CBD hat in den letzten Jahren einen wichtigen Platz in der Behandlung bestimmter Epilepsieformen gefunden. Die Nebenwirkungen sind im Vergleich zu vielen anderen Medikamenten meist mild, dennoch braucht jede Anwendung ärztliche Überwachung. Es ist wichtig zu betonen, dass CBD kein Allheilmittel ist und nicht für alle Kinder mit Epilepsie geeignet ist. Eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiken sowie eine enge Zusammenarbeit zwischen Ärzten, Eltern und Patienten sind entscheidend, um die bestmögliche Therapie für jedes Kind zu gewährleisten.