Das Glioblastom ist ein äußerst aggressiver Hirntumor, der trotz modernster Behandlungsansätze wie Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie oft nur eine geringe mittlere Überlebenszeit von weniger als zwei Jahren ermöglicht. Jährlich erkranken in Deutschland rund 8.000 Menschen an einem primären Hirntumor, wobei das Glioblastom zu den häufigsten und bösartigsten zählt. Die Herausforderungen in der Behandlung liegen in der oft unvollständigen operativen Entfernbarkeit, der Resistenz gegenüber Chemotherapeutika und der begrenzten Wiederholbarkeit von Bestrahlungen. Daher werden intensiv neue Therapieoptionen erforscht, um die Wirksamkeit der Chemotherapie zu verbessern und die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern.
Aktuelle Behandlungsstrategien beim Glioblastom
Die Behandlung eines Glioblastoms erfolgt in der Regel in mehreren Schritten. Zunächst wird versucht, den Tumor operativ so weit wie möglich zu entfernen. Anschließend kommen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie zum Einsatz, um verbleibende Tumorzellen zu zerstören. Zusätzlich kann die Bildung neuer Blutgefäße durch Medikamente verhindert werden, um das Tumorwachstum zu verlangsamen.
Chemotherapie mit Temozolomid
Ein wichtiger Bestandteil der Standardbehandlung ist die Chemotherapie mit Temozolomid. Dieses Medikament gehört zu den Alkylanzien und schädigt die Erbinformation der Tumorzellen, wodurch deren Vermehrung verhindert wird.
Die Chemotherapie mit Temozolomid wird in der Regel gleichzeitig mit der Strahlentherapie begonnen und nach deren Abschluss für etwa 6 Monate weitergeführt. Während der Strahlentherapie wird Temozolomid täglich in Kapselform eingenommen. Nach Abschluss der Strahlentherapie folgt eine Pause von etwa vier Wochen, bevor die Chemotherapie in einer anderen Dosierung fortgesetzt wird. In dieser Phase der Erhaltungschemotherapie wird Temozolomid an jeweils fünf von 28 Tagen eingenommen (5/28-Tage-Schema). Insgesamt sind sechs solcher Zyklen geplant.
Temozolomid ist insgesamt gut verträglich, wobei viele Patienten keine relevanten Nebenwirkungen verspüren. Mögliche Nebenwirkungen können Müdigkeit, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Sprachstörungen, Kopfschmerzen, Ausschlag, Haarausfall oder Myelosuppression sein.
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Kombinationschemotherapie mit Lomustin
Für Patienten mit nachgewiesen methyliertem MGMT-Status kann eine erweiterte Therapie sinnvoll sein. In solchen Fällen wird Temozolomid möglicherweise in Kombination mit einem zweiten Chemotherapeutikum (CCNU, Lomustin) eingesetzt. In diesem Fall beginnen die Patienten parallel zur Strahlentherapie mit der Einnahme von Lomustin und Temozolomid. Dabei wird Lomustin an Tag 1 und Temozolomid an den Tagen 2-6 eingenommen. Dann ist Pause bis zum Ende des ersten Zyklus, der 42 Tage (sechs Wochen) dauert. Insgesamt durchlaufen die Patienten sechs solcher Zyklen, sofern die Chemotherapie gut vertragen wird.
Mit Lomustin treten als Nebenwirkungen am häufigsten Übelkeit/Erbrechen und Appetitlosigkeit sowie Myelosuppression auf, die Fieber und Infektionen nach sich ziehen kann. Auch Leberfunktionsstörungen können vorkommen.
Innovative Therapieansätze zur Verbesserung der Chemotherapie-Wirksamkeit
Da die Standardtherapie mit Temozolomid bei vielen Patienten nicht ausreichend wirksam ist, werden intensiv neue Therapieansätze erforscht, um die Chemotherapie-Wirksamkeit beim Glioblastom zu verbessern.
Radiopharmazeutische theranostische Arzneistoffe (GLIOTAR)
Im Verbundprojekt GLIOTAR wird ein innovatives Konzept radiopharmazeutischer theranostischer Arzneistoffe entwickelt, um die Behandlungsoptionen für an Glioblastom-Erkrankte zu verbessern. Im GLIOTAR Projekt verfolgt die ConsulTech GmbH im Verbund mit der Charité - Universitätsmedizin Berlin, der FU Berlin und den Firmen Chiracon GmbH und EPO GmbH ein „radiopharmazeutisches, theranostisches Prodrug-Konzept“: Es werden Verbindungen identifiziert, die fähig sind an ein Radioisotop (Nuklid) zu binden, um so einen sogenannten Radioliganden zu erhalten. Dieser Ligand kann dann im Rahmen einer Radionuklidtherapie gezielt an ein Glioblastom andocken und sich in diesem anreichern, um den Tumor gezielt zerstören zu können. Je nachdem welches Radioisotop eingesetzt wird, ermöglicht es die Diagnose oder die Zerstörung des Tumors. Dieses sogenannte theranostische Konzept hat den entscheidenden Vorteil, dass die zerstörende Strahlung primär im Tumor wirkt und Nebenwirkungen minimiert werden.
Aktuell werden weitere und besser geeignete Verbindungen untersucht. Diese werden chemisch optimiert, dann in Zellkulturen und in Tumormodellen charakterisiert und hinsichtlich ihrer Verteilung und Wirksamkeit verglichen, bevor man sich für einige wenige Substanzen entscheidet, die präklinisch weiterentwickelt werden. Zeigen die Substanzen dann immer noch ihre tumorzerstörende Wirkung bei verträglichen Nebenwirkungen, und entsprechen die Ergebnisse den gesetzlichen Vorgaben, werden sie klinisch erprobt.
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NOX-A12 in Kombination mit Strahlentherapie
Unter Mannheimer Federführung wurde 2019 eine Studie gestartet (GLORIA), die bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12, TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. Das Spiegelmer NOX-A12 inhibiert CXCL12 und torpediert damit die Regeneration des Tumors. In einer ersten Studie der Phase I/II, wurde die neue Therapie erstmals an einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom, die gegen die Standardtherapie resistent sind, untersucht. Ziel dabei ist es vor allem, Informationen über die Sicherheit und erste Anhaltspunkte zur Wirksamkeit von NOX-A12 in Kombination mit Strahlentherapie zu erhalten.
Die ersten Daten sind jedoch bereits so vielversprechend, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) nicht nur den Antrag für NOX-A12 als neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) anerkannt hat, sondern auch den Antrag auf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für Arzneimittel (Fast-Track Designation) befürwortet hat, und somit einen sonst mehrjährigen Prozess abkürzt.
Meclofenamat zur Blockierung der Kommunikation zwischen Glioblastomzellen
In der klinischen MecMeth/NOA-24 Studie soll die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie zur Lebensverlängerung der Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastomrezidiv untersucht werden.
Vorklinische Studien legen nahe, dass Meclofenamat, das ursprünglich zur Rheuma-Therapie entwickelt wurde, auch ein besseres Therapieansprechen der Chemotherapie bei Glioblastompatienten bewirken könnte. In Zellkulturexperimenten hatte sich gezeigt, dass Meclofenamat die Kommunikation zwischen Glioblastomzellen blockiert. Dadurch lösen sich Netzwerke auf, die Glioblastomzellen üblicherweise untereinander ausbilden und die wichtig sind für die Resistenz gegen Chemotherapie.
Zielgerichtete Medikamente basierend auf molekularer Analyse (N2M2-Studie)
In der multizentrischen Phase1/2-Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ untersuchten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Wirksamkeit von Medikamenten, die sich jeweils gezielt gegen eine bestimmte molekulare Eigenschaft von Tumorzellen richten. In die Studie wurden 228 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierten Glioblastomen aufgenommen, deren Tumoren molekulare Marker für eine Temozolomid-Resistenz aufwiesen.
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Umfassende molekulare und genetische Analysen des Tumor-Erbguts wurden durchgeführt. Die Ergebnisse lagen im Mittel innerhalb von 26 Tagen und damit vor dem geplanten Therapiebeginn vor. Das Molekulare Tumorboard bewertete die Ergebnisse und wählte für die Teilnehmenden das jeweils am besten passende Medikament aus. So erhielten zum Beispiel Patientinnen und Patienten mit einem überaktivierten mTOR-Signalweg den Inhibitor Temsirolimus, der diesen Signalweg blockiert und damit das Tumorwachstum verlangsamen kann.
Die Verabreichung des Wirkstoffs „Temsirolimus“ führte zu positiven Ergebnissen: Bei 39,1 Prozent der 46 Patientinnen und Patienten der Temsirolimus-Gruppe schritt die Erkrankung mindestens sechs Monate lang nicht weiter fort. Auch die mittlere Überlebenszeit war mit 15 Monaten etwa drei Monate länger als bei den Patientinnen und Patienten mit Standardtherapie.
Tumortherapiefelder (TTF)
Eine tragbare Haube, die elektrische Wechselfelder an das Gehirn abgibt, kann das progressionsfreie Leben und das Gesamtleben von Patienten mit einem Glioblastom verlängern, die eine Standardchemotherapie erhalten. Dies zeigen die abschließenden Ergebnisse einer Phase 3-Studie.
Die Tumortherapiefelder (TTfields, TTF) sind ein neuartiges Konzept. Es beruht auf der Beobachtung, dass rasch wechselnde elektrische Felder die Zellteilung verhindern, indem sie die Spindelbildung in der Mitose stören. Die TTF werden dem Patienten über Keramik-Gel-Pads verabreicht. Sie sind in eine Haube integriert, die der Patienten zeitweise auf dem kahlgeschorenen Kopf trägt.
Das mediane Gesamtüberleben betrug bei der Kombination von TTF-Therapie und Chemotherapie 20,9 Monate gegenüber 16,0 Monaten unter einer alleinigen Chemotherapie. Die 2-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich von 31 auf 43 Prozent.
Lokale Chemotherapie mit Kieselgel-Faservlies (GlioGel)
Ein Team der Neurochirurgie entwickelt gemeinsam mit dem Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC ein neuartiges Verfahren zur lokalen Chemotherapie von Glioblastomen. Da viele Therapeutika die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und daher ineffektiv sind, haben die Forscher überlegt, wie sie die Wirkstoffe lokal applizieren können, um so die Therapieeffizienz zu steigern.
So entstand gemeinsam mit dem Fraunhofer ISC die Idee eines auf Kieselgel basierenden Faservlies. Basis dieses neuartigen Drug Delivery Systems ist ein am Fraunhofer ISC entwickeltes Vlies, das bereits medizinisch zugelassen ist. Das Material löst sich im Verlauf der Wundheilung nach sechs bis acht Wochen vollständig auf. Dieses Vlies wird von Fraunhofer-Forschern mit Chemotherapeutika modifiziert und kann danach in die Resektionshöhle eingesetzt werden, also an den ursprünglichen Ort des Tumors.
CAR-T-Zelltherapie
CAR-T-Zellen bringen seit einigen Jahren neuen Schwung in die Immuntherapien gegen Krebs. Fachleute nehmen T-Zellen der Patientin oder des Patienten und programmieren sie im Labor so um, dass sie mithilfe eines Rezeptors (chimeric antigen receptor oder CAR) Strukturen auf den Krebszellen erkennen können. Zurück im Körper machen sie dann Jagd auf die Krebszellen und merzen sie aus.
Werden diese direkt in den neu wachsenden Tumor injiziert, überwindet man die Hürde, dass die CAR-T-Zellen nicht gut in das Geschwür eindringen können. Die entwickelten CAR-T-Zellen haben außerdem noch ein gewisses Extra, das auf die Veränderung des Mikroumfelds abzielt. Dafür geben die Forschenden den therapeutischen T-Zellen auch den Bauplan für ein Molekül mit. Wenn das eingeschleuste Molekül die Tumorsignale jedoch unterbindet, können Makrophagen und Mikroglia die CAR-T-Zellen bei ihrem Angriff auf das Glioblastom unterstützen.