Chinin, ein aus der Chinarinde extrahiertes Alkaloid, wird seit den 1930er Jahren zur Behandlung verschiedener Beschwerden eingesetzt. Ursprünglich bekannt für seine Wirksamkeit gegen Malaria, fand es auch Anwendung bei idiopathischen Muskelkrämpfen und dem Restless-Legs-Syndrom. In niedriger Dosierung verleiht es Getränken wie Bitter Lemon oder Tonic Water ihren charakteristischen Geschmack. Obwohl Chinin lange Zeit als relativ unbedenklich galt, haben neuere Studien und Warnungen von Gesundheitsbehörden zu einer Neubewertung seiner Risiken und Nutzen geführt, insbesondere im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit und der gleichzeitigen Einnahme anderer Medikamente.
Chinin: Eine Substanz mit vielfältiger Geschichte
Chinin ist ein natürlich vorkommender Stoff, der aus der Rinde des Chinarindenbaums gewonnen wird. Ursprünglich aus Mittelamerika stammend, leitet sich der Name von der indigenen Bezeichnung "quina-quina" (Rinde der Rinden) ab. Die Substanz zeichnet sich durch ihren bitteren Geschmack aus und findet in der Medizin Anwendung zur Behandlung von Malaria, Fieber und Muskelkrämpfen.
Verwendung in Lebensmitteln
Chinin wird wegen seines bitteren Geschmacks einigen alkoholfreien Erfrischungsgetränken (Tonic Water) und den fruchtsafthaltigen Limonaden Bitter-Orange und Bitter-Lemon zugesetzt. Des Weiteren findet es in Bitterspirituosen Verwendung. Erlaubt ist der Zusatz von Chinin, Chininhydrochlorid oder Chininsulfat bis maximal 100 mg/l in alkoholfreien Erfrischungsgetränken, bis maximal 250 mg in Spirituosen. Die Höchstmengen sind ausgedrückt als reines Chinin. Nach Untersuchungen des Bayerischen Landesamtes für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL) enthält Tonic Water von den Erfrischungsgetränken die höchsten Chininmengen, die im Mittel bei 61 mg/l liegen. Der höchste ermittelte Wert lag bei 75 mg/l. Deutlich weniger Chinin ist in "Bitter-Lemon" und "Bitter-Orange", die mit ca. 3 - 12 % Zitronen- oder Orangensaft hergestellt werden, enthalten. Hier liegen die Chiningehalte im Mittel bei nur 29 mg/l.
Vorverpackte Getränke, die Chinin und/oder dessen Salze als Aromen enthalten, müssen im Zutatenverzeichnis die Angabe „Aroma Chinin“ tragen.
Das wachsende Bewusstsein für die Risiken von Chinin
Die US-Arzneibehörde FDA wies erstmals im Jahr 2006 auf eine erhöhte Anzahl von Arzneimittelzwischenfällen im Zusammenhang mit Chinin hin. Die Behörde zitierte damals 665 Meldungen von unerwünschten Ereignissen, von denen 93 tödlich endeten. Trotz dieser Warnungen wurde Chinin weiterhin zur Behandlung von Muskelkrämpfen eingesetzt. In Deutschland war es bis April 2015 sogar rezeptfrei in der Apotheke erhältlich.
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Eine retrospektive Analyse von Versichertendaten im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2017; 317: 1907-1909) zeigte, dass die langfristige Verordnung von Chinin-Präparaten mit einem Anstieg des Sterberisikos verbunden war. Laurence Fardet von der Universität Paris Est Creteil fand in der Datenbank „The Health Improvement Network“, die die Daten von 12 Millionen Patienten speichert, 175.195 Patienten, denen zwischen 1990 und 2014 über längere Zeit Chinin verschrieben wurde. Während einer Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren kam es zu 11.598 Todesfällen oder 4,2 Todesfällen pro 100 Personen-Jahre. Die Zahl der Todesfälle war allerdings höher als in einer Vergleichsgruppe von 130.496 Patienten mit den gleichen Diagnosen, die aber nicht mit Chinin behandelt wurden. Hier starben 26.753 Patienten oder 3,2 Todesfälle auf 100 Personenjahre. Fardet errechnete eine adjustierte Hazard Ratio von 1,24, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,21 bis 1,27 signifikant war. Besonders deutlich erhöht war das Sterberisiko bei Patienten unter 50 Jahren. Fardet ermittelte eine adjustierte Hazard Ratio von 3,06 (2,51-3,73). Fardet fand auch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung, die den Verdacht einer Kausalität erhärtet. Bei der Einnahme von 200 bis 299 mg/die betrug die adjustierte Hazard Ratio 1,25 (1,20-1,30), bei einer Tagesdosis von 300 bis 399 mg/die stieg sie auf 1,83 (1,72-1,94) und bei einer Tagesdosis von mehr als 400 mg auf 2,4 (1,95-2,58) jeweils verglichen mit der Einnahme von weniger als 200 mg/die.
Die Risiken von Chinin werden heute auf eine Verzögerung der Repolarisierung im Reizleitungssystem des Herzmuskels zurückgeführt, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. Dies kann zu tödlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen führen.
Chinin und das QT-Intervall
Die QT-Zeit ist eine Messgröße bei der Auswertung des Elektrokardiogramms (EKS) und steht für die Dauer einer Herzkammererregung. Eine Verlängerung dieser Zeit kann zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen führen. Relativ viele Medikamente können zu einer Verlängerung der QT Zeit führen, auch Parkinson-Medikamente bzw. Medikamente, welche bei Patienten mit Morbus Parkinson häufig eingesetzt werden. Hier sind insbesondere Amantadin, Budipin, Domperidon und die Antidepressiva Citalopram und Escitalopram zu nennen. In den Beipackzetteln dieser Medikamente wird vor der gemeinsamen Gabe mit anderen QT-Zeit verlängernden Mitteln gewarnt, nicht jedoch vor dem Genuss von Tonic Water.
Chinin und Parkinson: Eine komplexe Beziehung
Einige Studien deuten darauf hin, dass Koffein, das oft zusammen mit Chinin in Getränken wie Tonic Water vorkommt, potenziell positive Auswirkungen auf die Parkinson-Krankheit haben könnte. Es wird vermutet, dass Koffein die Dopaminproduktion der Nervenzellen stimuliert oder die Nervenzellen selbst schützt. Allerdings ist es wichtig zu beachten, dass diese Studien sich hauptsächlich auf Koffein konzentrieren und nicht spezifisch auf die Auswirkungen von Chinin bei Parkinson.
Gleichzeitig warnen Experten vor der Einnahme von Chinin in Kombination mit bestimmten Parkinson-Medikamenten, insbesondere solchen, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von Chinin und Medikamenten wie Amantadin, Budipin, Domperidon, Citalopram und Escitalopram könnte das Risiko für gefährliche Herzrhythmusstörungen erhöhen.
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Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Unter Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (Interaktionen genannt) versteht man eine gegenseitige Beeinflussung ihrer Wirkung und/oder Verträglichkeit. Sie können auftreten, wenn zwei oder mehr Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, wobei das Risiko mit der Anzahl der eingesetzten Mittel steigt. Kombiniert man zwei oder mehr Medikamente miteinander, so kann es durch gegenseitige Beeinflussung zu einer verstärkten Wirkung bis hin zur Vergiftung (Intoxikation) oder zu einer Wirkungsabschwächung bis hin zum völligen Wirkverlust kommen. Ebenso wie Arzneimittel können auch Nahrungs- und Genussmittel die Aufnahme eines Medikamentes, seinen Weg durch den Körper und/oder seine Ausscheidung verändern. Der Patient selbst nimmt ebenfalls bewusst oder unbewusst Einfluss auf die Wirkung seiner Medikation. So gibt es angeborene Unterschiede (genetische Polymorphismen) in der Stoffwechselaktivität oder Besonderheiten durch Begleiterkrankungen, z.B. der Leber oder der Nieren.
Besonderheiten in diesem Bereich beginnen bei Parkinson-Patienten schon in der Mundhöhle: in den ersten Krankheitsjahren ist es die Mundtrockenheit, in den späteren Phasen der vermehrte Speichelfluss, welcher die Aufnahme von Medikamenten beeinflussen kann. Bei vorherrschender Mundtrockenheit sollten alle Medikamente mit mindestens 200 ml Flüssigkeit eingenommen werden. Sonst besteht die Gefahr, dass diese über Stunden in der Mundhöhle, im Rachen oder in der Speiseröhre hängen bleiben und nicht zur Wirkung kommen. Bei Schluckstörungen Wasser ohne Kohlen-säure oder Kamillentee verwenden, Kaffee, schwarzen Tee und Fruchtsäfte jedoch meiden. Die Einnahme L-Dopa-haltiger Medikamente mit Milch, Molke, Quark und Joghurt ist wegen dem hohen Eiweißgehalt verboten. Manchmal hilft es, Wasser oder Tee etwas anzuwärmen und mit einem kleinen Löffel schlückchenweise zu verabreichen. Bei aufrechtem Oberkörper sollte der Kopf beim Schlucken leicht nach vorn gebeugt werden (in der Fachsprache chin-tuck Manöver genannt) und der Patient sollte nicht sprechen. Sind die Schluckstörungen ausgeprägter, hilft das An-dicken des Wassers mit in der Apotheke erhältlichen Dickungsmitteln. Auf ausrei-chendes Nachspülen sollte man insbesondere bei Medikamenten achten, welche die Schleimhaut der Speiseröhre schädigen könnten, z.B. Eisenpräparate oder Me-dikamente gegen Osteoporose. Nehmen die Schluckstörungen zu, ist bei einigen Patienten die Versorgung mit einer Magensonde (PEG =perkutane endoskopische Gastrostomie) erforderlich. Wenn die Medikamente über die Sonde verabreicht werden, müssen sie vorher sondengerecht zerkleinert werden. Nicht jedes Medi-kament darf/kann jedoch aufgelöst oder gemörsert werden.
Parkinson krankheitsbedingt verzögert, hat aber Einfluss auf den zeitlichen Eintritt des L-Dopa-Effektes. Eine raschere Auf-nahme kann man zum einen durch die Verabreichung von L-Dopa in gelöster Form erreichen, zum anderen durch Anregen der Magentätigkeit, z.B. durch das Medika-ment Domperidon. Diese langsame Magenentleerung führt bei einigen Patienten übrigens zu Übelkeit und Brechreiz, da Dopamin im Körper (außerhalb des Gehirns) den Blutdruck senkt und das Brechzentrum anregt. Damit diese Nebenwirkungen nicht auftreten, wird ebenfalls Domperidon verabreicht, um durch den schnellen Weitertransport von L-Dopa in die Blutbahn und in das Gehirn die sogenannten peripheren (im Körper) Nebenwirkungen, die ganz und gar nicht erwünscht sind, so gering wie möglich zu halten oder ganz zu vermeiden.
L-Dopa kann nicht im gesamten Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden, son-dern nur in einem begrenzten Abschnitt im Dünndarm (Absorptionsfenster). Dar-über hinaus muss es aus der Schleimhaut des Dünndarms über ein aktives Transportsystem in die Blutbahn transportiert werden. Auch Eiweiße aus der Nahrung (Fisch, Fleisch, Käse etc.) gelangen so in das Blut. Nimmt man L-Dopa zum oder nach dem Essen ein, so kommt es an der Dünndarmschleimhaut zu ei-nem Streit um das Transportsystem. Wenn der Patient Glück hat, siegt L-Dopa, es wird in die Blutbahn und von dort in das Gehirn befördert und der Patient kann sich bewegen. Wenn er Pech hat, schafft der Käse den Durchbruch, L-Dopa wandert im Darm weiter und verlässt den Dünndarmabschnitt, in dem seine Aufnahme möglich ist. Eine deutliche Reduktion der Wirkung bis zum völligen Wirkverlust sind die Fol-gen, der Patient wird oder bleibt steif und unbeweglich - Eiweißakinese (Unbe-weglichkeit durch Eiweiß) genannt.
Um dies zu vermeiden, sollte die Aufnahme von L-Dopa-Präparaten mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit erfolgen. Diese 30 Minuten benötigt das Medika-ment, um in den Magen und in den Dünndarm zu gelangen, von dort ins Blut und in das Gehirn. Jetzt kann der Patient essen, denn es gibt keinen Streit mehr um das Transportsystem. Falls es trotz Einhalten dieser Regeln zu einer Wirkungsab-schwächung der Medikamente nach dem Mittagessen kommt, so sollte die Haupt-mahlzeit auf den Abend verschoben werden, um eine ausreichende Beweglichkeit in den Nachmittagsstunden zu gewährleisten. Die in den Beipackzetteln angege-bene Empfehlung, die Medikamente 1 bis 1,5 Stunden nach der Mahlzeit einzu-nehmen, ist leider nicht sehr sicher, da die Magenentleerung bei Parkinson-Patienten ja verzögert ist und nach größeren Mahlzeiten bis zu 4 Stunden andauern kann. Mit Beginn der L-Dopa-Therapie erfolgt die erste Einnahme der Medikation mor-gens auf nüchternen Magen. Die meisten Patienten vertragen dies gut und benöti-gen keine besonderen Schutzmaßnahmen. Falls jedoch ein empfindlicher Magen bekannt ist oder Magenbeschwerden auftreten, kann die erste Tabletteneinnahme mit einem Zwieback/Keks erfolgen. Bei stärkeren Beschwerden empfiehlt sich die Einnahme mit ein bis zwei Esslöffeln Haferschnee in lauwarmem Wasser aufgelöst. Wichtig ist auch hier, die Medikamente mit ausreichend Flüssigkeit (mindestens 200 ml) einzunehmen, damit der Weitertransport aus dem Magen in den oberen Dünn-darm nicht verzögert wird.
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Einige Patienten nehmen Medikamente zur Ansäuerung des Urins ein, um Infektio-nen in der Blase vorzubeugen. Eines dieser Medikamente - Methionin - ist eben-falls ein Eiweiß und kann, genau wie Eiweiß aus der Nahrung, zu einer Wirkungs-abschwächung von L-Dopa führen. Methionin sollte deshalb möglichst nicht ver-wendet werden. Entzündungen der Magen-Darm-Schleimhaut, z.B. durch den bekannten Magen-keim Helicobacter pylori, können zu einer verminderten Aufnahme von L-Dopa füh-ren. Unklare Magenbeschwerden sollten deshalb immer untersucht werden, bei Nachweis einer Entzündung der Magenschleimhaut oder des oberen Dünndarms sollten diese behandelt werden.
Die Ausscheidung von Medikamenten erfolgt entweder über den Darm oder über die Nieren. Parkinson-Patienten leiden häufig unter einer Verstopfung. Macrogol Beutel haben sich in der Behandlung der Parkinson-bedingten Verstop-fung bewährt, Interaktionen sind nicht bekannt. Bei Neueinstellung auf einen COMT-Hemmer (Durchfall als Nebenwirkung möglich) sollte die Macrogoldosis vorsorglich reduziert werden. Sind die Leber- oder Nierenfunktion durch Begleiterkrankungen eingeschränkt, so dürfen einige Medikamente nur noch in reduzierten Mengen bzw. gar nicht verab-reicht werden. So verlängert sich die Wirkdauer von Amantadin z.B., welches über die Niere ausgeschieden wird, bereits bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 50 %. Ziel einer medikamentösen Behandlung ist die Wiederherstellung eines Gleichge-wichts chemischer Botenstoffe im Gehirn, welches durch den vorhandenen Mangel an Dopamin gestört ist. Mit Hilfe von L-Dopa und seinen Mitspielern (Dopaminago-nisten, MAO-Hemmer, COMT-Hemmer, Decarboxylasehemmer) kann man dieses Ziel erreichen. Wichtig für eine gute Wirkung ist jedoch, dass die L-Dopa-aufnehmenden „Bindungsstellen“ (Rezeptoren) im Gehirn intakt sind.
Es verbieten sich bei M. Parkinson Medikamente, welche diese Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin ein-schränken oder verhindern. Neuroleptika Beispiele: Alle Vertreter dieser Wirkstoffgruppe sind kontraindiziert mit Ausnahme von Clozapin und Quetiapin. In diese Gruppe gehört auch Fluspirilen, welches häu-fig gegen Angstzustände als i.m. Zwischen der Einnahme von L-Dopa und Eisenpräparaten muss ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.
Weitere Medikamente und ihre Wechselwirkungen
Benserazid ist der zweite Wirkstoff in vielen L-Dopa-Präparaten und hemmt das En-zym Dopa-Decarboxylase, welches das eingenommene L-Dopa bereits im Körper abbauen würde, bevor es ins Gehirn gelangt. Benserazid wird deshalb Decar-boxylase-Hemmer genannt. Es sorgt dafür, dass von dem eingenommenen L-Dopa mehr ins Gehirn kommt. Ein typischer Vertreter eines L-Dopa/Benserazid Präparates ist Madopar® (und alle Nachfolgepräparate). In einer Tablette Madopar 125 mg sind 100 mg L-Dopa und 25 mg Benserazid enthalten. Madopar 250 mg enthält 200 mg L-Dopa und 50 mg Benserazid. Benserazid kann als unerwünschte Nebenwirkung Durchfall auslösen. Wird Bense-razid in Einzeldosen über 25 mg verabreicht (z.B. Levodopa/Benserazid 200/50 mg), erhöht es die Gefahr von unter Tolcapon oder Entacapon möglichem Durchfall (Summationseffekt einer unerwünschten Nebenwirkung). Der zweite Decarboxylasehemmer ist Carbidopa. Das erste L-Dopa/Carbidopa-haltige Präparat war Nacom®. 100 mg Nacom enthalten 100 mg L-Dopa und 25 mg Carbidopa. Carbidopa führt wesentlich seltener zu Durchfall. Mögliche Folge: Gefahr eines Serotoninsyndroms COMT-Hemmer + Noradrenalin-wirksame Antidepressiva Die Kombination mit Antidepressiva mit einer Wiederaufnahmehemmung von No-radrenalin, z.B. Reboxetin/Venlafaxin/Duloxetin birgt die Gefahr von Blutdruckkri-sen. COMT-Hemmer + EisenDie Kombination mit Eisenpräparaten führt zur Bildung von Chelaten (siehe L-Dopa). Durch eine Kombination von Medikamenten, die den Serotonin-Spiegel im Gehirn erhöhen, kann das „Serotonin-Syndrom“ ausgelöst werden.
Bei der Kombination von Pramipexol mit beruhigenden Arzneimitteln oder Alkohol ist wegen dem möglichen additiven Effekt zu erhöhter Vorsicht geraten. Mögliche Folge: erhöhte Tagesmüdigkeit mit Einschlafattacken Pramipexol und Arzneimittel, welche ebenfalls über die Niere abgebaut oder aus-geschieden werden, können sich gegenseitig beeinflussen und zu einer reduzier-ten Ausscheidung und damit zu einem unerwünschten Anstieg der Wirkung führen, z.B. Chinidin, Ranitidin, Triampteren, Verapamil, Digoxin, Diltiazem, Procainamid, Trimethoprim. Ropinirol wird über eines der Leberenzyme (CYP1A2) abgebaut. Medikamente, die dieses Enzym in seiner Tätigkeit hemmen (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) oder anre-gen (Omeprazol, Lansoprazol, Nikotin) können die Wirkung von Ropinirol erhöhen oder vermindern. Unter einer hochdosierten Östrogenbehandlung wurde ein Anstieg des Blutspie-gels von Ropinirol beobachtet. Amantadin darf nicht mit anderen Medikamenten kombiniert werden, welche eben-falls eine Leitungsstörung am Herzen hervorrufen können (QT-Strecken-Verlängerung), z.B. Domperidon, Amiodaron, Sotalol, Opipramol, bestimmte Antibi-otika. Amantadin und Budipin haben anticholinerge Nebeneffekte. Die Kombination mit anderen Medikamenten, welche ebenfalls anticholinerg wirken, kann zu einer un-erwünschten Verstärkung dieser Nebeneffekte führen Mögliche Folge: Mundtrockenheit, Verstopfung, akuter Harnverhalt, Verwirrtheit, Halluzinationen, Psychosen, Erektionsschwäche, Gedächtnisstörungen Vertreter Anticholinergika: anticholinerge Parkinsonmittel, z.B. Metixen, Biperiden, Bornaprin, trizyklische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin, Doxepin, Mittel gegen Harn-inkontinenz, z.B. Trospium, Oxybutynin, Mittel gegen Angst, z.B. Opipramol. Amantadin kann zu einem Natriummangel im Blut (Hyponatriämie) führen. Die Kombination mit anderen Medikamenten, welche ebenfalls eine Hyponatriämie auslösen können, sollte deshalb vermieden werden.
Empfehlungen für die Anwendung von Chinin
Angesichts der potenziellen Risiken und Wechselwirkungen von Chinin ist es wichtig, die folgenden Empfehlungen zu beachten:
- Vorsicht bei der Anwendung: Chinin sollte nur nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und Nutzen durch einen Arzt verschrieben werden.
- Überprüfung der Medikation: Patienten sollten ihren Arzt über alle Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel informieren, die sie einnehmen, um potenzielle Wechselwirkungen zu vermeiden.
- Vermeidung bei bestimmten Vorerkrankungen: Patienten mit Herzrhythmusstörungen, QT-Verlängerung oder anderen relevanten Vorerkrankungen sollten Chinin meiden.
- Aufklärung über Risiken: Patienten sollten über die potenziellen Risiken von Chinin aufgeklärt werden, einschließlich Herzrhythmusstörungen und erhöhter Sterblichkeit.
- Alternative Behandlungen: Bei Muskelkrämpfen und dem Restless-Legs-Syndrom sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden, bevor Chinin eingesetzt wird.
- Minimierung der Dosis: Wenn Chinin erforderlich ist, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.
- Regelmäßige Überwachung: Patienten, die Chinin einnehmen, sollten regelmäßig von einem Arzt überwacht werden, insbesondere hinsichtlich Herzrhythmusstörungen.