Chorea Huntington Pflege Leitlinien: Ein umfassender Überblick

Die Chorea Huntington (CH) ist eine seltene, fortschreitende, genetisch bedingte neurodegenerative Erkrankung. Benannt nach dem New Yorker Arzt George Huntington, der das Krankheitsbild 1872 erstmals beschrieb, ist sie durch einen fortschreitenden Untergang von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet. Das griechische Wort "Chorea" bedeutet Tanz und beschreibt die unwillkürlichen, plötzlichen, unregelmäßigen und nicht vorhersehbaren Bewegungen (Hyperkinesien) der Extremitäten, des Gesichts, des Halses und des Rumpfes, die für die Erkrankung charakteristisch sind.

Epidemiologie und Genetik

Chorea Huntington gehört mit einer Inzidenz von 2-10 Fällen pro 100.000 Einwohner zu den häufigsten erblich bedingten Erkrankungen des Gehirns, wobei es regionale Unterschiede gibt. So tritt die Erkrankung beispielsweise in Finnland, China und Japan deutlich seltener auf (Inzidenz 1 auf 100.000 Einwohner). Männer und Frauen sind zu gleichen Anteilen betroffen, und der Altersgipfel liegt um das 40. Lebensjahr.

Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Das verantwortliche Gen, das Huntingtin-Gen (HTT), befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (Genlokus p16.3). Durch den Gendefekt entsteht ein instabiles Genprodukt, verursacht durch die Amplifikation von Triplet-Repeats (CAG). Die Huntington-Krankheit zählt demnach zu den Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen.

Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplet CAG etwa 10-26-mal. Bei 27-35 Repeats erkranken die Patienten selbst nicht, aber bei den Kindern dieser Patienten ist die Erkrankungswahrscheinlichkeit um etwa 5% erhöht. Bei 36-39 Repeats liegt eine verminderte Penetranz vor, es erkranken also nicht alle Patienten. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern dieser Patienten liegt bei 50%. Eine manifeste Erkrankung tritt ab 40 CAG-Repeats auf. Je mehr CAG-Repeats Patienten aufweisen, desto früher kommt es zur Erkrankung. Ab etwa 60 CAG-Repeats tritt die Erkrankung in der juvenilen Form auf, bei welcher der Erkrankungsbeginn vor dem 20. Lebensjahr liegt. Bei der Vererbung der Mutation durch den Vater nimmt die Anzahl der Triplets stärker zu als bei der Vererbung mütterlicherseits, was dann meist mit einer früheren Manifestation einhergeht.

Wird die Mutation in mehreren Generationen nacheinander vererbt, kommt es zu einer Vermehrung der Triplet-Wiederholungen und damit zu einem früheren Erkrankungsbeginn in der folgenden Generation. Die CAG-Repeats im Huntingtin-Gen von Menschen mit Morbus Huntington sind instabil. Das entstehende Genprodukt, das Huntingtin-Protein, ist verändert. Diese veränderte Form von Huntingtin scheint toxische Effekte zu haben und es kommt zu Amyloid-ähnlichen Ablagerungen in den betroffenen Zellen. Weiterhin weisen diese Zellen einen gestörten Glukosemetabolismus und dadurch eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress und dem exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat auf. Die Huntington-Krankheit gehört somit zu den neurodegenerativen Erkrankungen, zu denen beispielsweise auch Demenz, Parkinson, Spinale Muskelatrophie (SMA) und ALS zählen.

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Pathophysiologie und Symptome

Der neuronale Untergang beginnt in den GABA-ergen Neuronen im Striatum, langfristig findet er auch im Thalamus und Kortex statt. Aus dem Untergang der Neurone im Striatum resultiert eine verstärkte Hemmung des Nucleus subthalamicus, was wiederum zu einer reduzierten Aktivierung hemmender Neurone in Pallidum und Substantia nigra führt. Insgesamt resultiert hieraus eine verminderte Hemmung des Thalamus, wodurch es zu überschießenden, unwillkürlichen Bewegungen kommt.

Die Huntington-Krankheit manifestiert sich durch eine Trias von motorischen Symptomen (vor allem Bewegungsstörungen), kognitiven Beeinträchtigungen und psychiatrischen Symptomen.

Kognitive und psychiatrische Störungen

Die Huntington-Krankheit manifestiert sich zu Beginn häufig mit psychischen Veränderungen, die meist vor den motorischen Symptomen auftreten können. Es zeigen sich Affekt- und Verhaltensstörungen, beispielsweise eine vermehrte Reizbarkeit, Depression, Apathie oder Zwangsstörungen. Chorea Huntington geht mit einem erhöhten Suizidrisiko einher. Die kognitiven Fähigkeiten können beeinträchtigt sein. Im Verlauf der Erkrankung entwickelt sich regelmäßig eine Demenz.

Depressive Symptome zählen mit einer Prävalenz von 30-70 % zu den häufigsten Symptomen bei der HK. Sie treten in allen Stadien der HK auf und sind eng mit Suizidalität und anderen psychiatrischen Komorbiditäten verbunden. Insgesamt haben 20-30 % der Patienten mit HK Suizidgedanken und 7-10 % unternehmen einen Suizidversuch, im Vergleich zu 1-3 % in der Allgemeinbevölkerung. Angststörungen treten bei bis zu 50 % der Betroffenen in allen Stadien der Krankheit auf und beginnen oft schon vor dem Auftreten motorischer Symptome. Antriebstörung sowie Apathie äußern sich in einem Mangel an Interesse und/oder Motivation für Aktivitäten, die früher Spaß gemacht haben, sowie für das tägliche Leben und soziale Interaktionen.

Motorische Störungen

Erste Bewegungsstörungen werden von vielen Patienten häufig nicht selbst wahrgenommen. Eine Fremdanamnese ist daher von besonderer Bedeutung. Die plötzlich auftretenden unwillkürlichen Hyperkinesen der distalen Extremitäten und des Gesichts sind die auffälligsten Symptome (beispielsweise Klavierspielbewegungen der Finger, Grimassieren, Chamäleonzunge). Zu Beginn herrschen Hyperkinesen vor, die sich im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer Hypokinesie mit erhöhtem Muskeltonus weiter entwickeln. Eine deutliche Zunahme der Hyperkinesen beim Gehen führt dazu, dass die Patienten gestützt werden müssen. Durch die ständigen Hyperkinesen kommt es zur Rigidität der betroffenen Muskulatur und zu einem erhöhten Energieverbrauch. Dieser führt, zusammen mit den Störungen bei der Nahrungsaufnahme (siehe unten) häufig zu einer Kachexie. Steht die Bewegungsarmut, die sich meist im Verlauf der Erkrankung entwickelt, von Beginn an im Vordergrund, spricht man von der Westphal-Variante. Diese ist meist bei einer frühen Manifestation der Erkrankung vorhanden.

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Bei etwa der Hälfte der Patienten zeigen sich bereits im Frühstadium okulomotorische Störungen, z.B. eine vertikale Blickparese nach oben. Ist die Muskulatur, welche von den kaudalen Hirnnerven innerviert wird, besonders stark betroffen, so ist das Sprechen verwaschen und im Verlauf kaum noch artikuliert. Die Phonation wechselt stoßweise. Die Nahrungsaufnahme wird durch die nicht mehr vorhandene Koordination der Kau- und Schluckbewegungen erschwert. Unwillkürliche Bewegungen der Zunge stoßen die Nahrung immer wieder aus dem Mund.

Diagnose

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der klinischen Symptomatik der betroffenen Patienten. Die choreatischen Bewegungsstörungen sollten zunächst als Symptom eingeordnet werden, denen verschiedene Ursachen zugrunde liegen können. Die verschiedenen Differentialdiagnosen sind zu berücksichtigen.

Anamnese und klinische Untersuchung

Eine ausführliche Anamnese inklusive Familien- und Medikamentenanamnese ist zu erheben. Da viele Patienten die Bewegungsstörungen zu Beginn nicht wahrnehmen, ist auch eine Fremdanamnese wichtig, um den genauen Beginn der motorischen Krankheitsanzeichen sicher festlegen zu können. Es sind neurologische, neuropsychologische, psychiatrische und internistische Untersuchungen angezeigt.

Bei der neurologischen Untersuchung sollte der Unified Huntington’s Disease Rating Scale total motor score (UHDRS-TMS) erhoben werden. Dieser Score wurde 1996 von der Huntington Study Group entwickelt, um den klinischen Status sowohl bei Patienten mit Chorea Huntington als auch bei Individuen mit dem Risiko für die Huntington-Krankheit zu beurteilen.

Bei der neuropsychologischen Untersuchung sollte u.a. auf psychomotorische Verlangsamung, Gedächtnisstörungen und eine Abnahme des Sprachflusses geachtet werden. Eine formale kognitive Testung nach UHDRS sollte erfolgen. In der psychiatrischen Untersuchung wird beispielsweise auf Anzeichen von Persönlichkeitsveränderungen, Aggressivität, Depression oder Suizidalität geachtet. In der Leitlinie wird die Anwendung der „Problem-Behavior-Assessment“-Skala (PBA-s) empfohlen.

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Differentialdiagnosen

Zahlreiche Differentialdiagnosen kommen bei choreatischen Bewegungsstörungen in Betracht. Im Folgenden sind einige Differentialdiagnosen exemplarisch aufgeführt:

• Hereditäre neurologische Erkrankungen, z.B. Morbus Wilson, McLeod-Syndrom, Morbus Leigh, Zeroidlipofuszinose
• Autoimmun und paraneoplastisch bedingte choreatische Symptome, z.B. Sydenham Chorea (Chorea minor, Post-Streptokokkeninfektions-Erkrankung), Rasmussen-Syndrom, autoimmun bedingte Enzephalitiden
• Infektiöse Ursachen, z.B. Enzephalopathien bei HIV-Patienten, virale Enzephalitis (Mumps, Masern, Varizella zoster, Herpes simplex), Neuroborreliose, zerebrale Toxoplasmose
• Strukturelle Läsionen der Basalganglien, z.B. bei Schlaganfällen, Neoplasien, abszedierende und demyelinisierende Läsionen
• Metabolische, endokrine und toxische Ursachen, z.B. nicht ketotische Hyperglykämie bei Diabetes mellitus, Elektrolytverschiebungen (Hyper- und Hyponatriämie, Hypokalzämie), Hyperthyreose
• Durch Medikamente und Drogen induzierte Chorea, z.B. bestimmte Antiepileptika, Kalziumkanalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika
• Andere Ursachen, z.B. Polycythemia vera, essentielle Thrombozythämie

Bildgebung

In der zerebralen Bildgebung (cMRT oder bei Kontraindikation cCT) kann eine Atrophie des Nucleus caudatus durch an den Vorderhörnern erweiterte Seitenventrikel nachgewiesen werden. Als Zeichen der Hirnatrophie tritt eine Verbreiterung der Rindenfurche auf. Die zerebrale Bildgebung dient auch dem Ausschluss symptomatischer Ursachen und dem Nachweis von Veränderungen, die pathognomonisch für einige als Differentialdiagnosen in Betracht kommende Erkrankungen sind. Hierzu zählen beispielsweise das „face of the giant panda“-Zeichen bei Morbus Wilson oder das „eye of the tiger“-Zeichen bei Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration.

Bei Risikopatienten können in der Positronen-Emissionstomographie (z.B. FDG-PET) bereits Jahre vor Einsetzen der Symptome und vor Auffälligkeiten im CT ein reduzierter Stoffwechsel im Nucleus caudatus und Putamen festgellt werden.

Molekulargenetische Untersuchungen

Die molekulargenetische Untersuchung mit Bestimmung der CAG-Repeats im Huntingtin-Gen erfolgt nach Aufklärung des Patienten und dessen Einwilligung. Die gesetzliche Grundlage ist in Deutschland das Gendiagnostikgesetzt (GenDG). Der Patient muss über sein Recht auf Nichtwissen und das Recht auf Widerruf der erteilten Einwilligung informiert werden.

Der Auftrag zu molekulargenetischen Untersuchung ist durch den betreuenden Arzt möglich. Die Mitteilung des Untersuchungsergebnisses sollte stets persönlich durch denselben Arzt erfolgen.

Therapie

Bisher (Stand 2020) gibt es keine kausale Therapie für Chorea Huntington. Symptomlinderung und Verlangsamung der Progredienz stehen bei der Therapie im Vordergrund. Derzeit ist auch kein Medikament zur neuroprotektiven Therapie zugelassen. Ein kausaler Therapieansatz durch den Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden wird erforscht.

Es ist wichtig zu betonen, dass obwohl die Huntington-Krankheit unheilbar ist, sie behandelbar ist. Die Huntington’s Disease Association von England und Wales hat als Slogan *Jagd nach Heilung mit richtiger Behandlung * während die Huntington Society von Amerika verspricht: Hilfe für heute.

Medikamentöse Therapie

• Hyperkinesen: Aktuell sind zur Therapie von choreatischen Hyperkinsen Tiaprid (D2/D3-Dopaminrezeptor-antagonist) und Tetrabenazin zugelassen. Nach derzeitiger Studienlage ist Tetrabenazin am besten zur Therapie geeignet. Der große Nachteil liegt darin, dass als unerwünschte Arzneimittelwirkung eine Depression auftreten kann. Da Patienten mit Chorea Huntington sowieso zu Depressionen neigen, ist diese Nebenwirkung von besonderer Relevanz. In der Leitlinie wird daher empfohlen die antihyperkinetische Therapie mit Tiaprid zu beginnen, bei dem ein günstigeres Nebenwirkungsprofil vorliegt. Tetrabenazin soll laut Leitlinie in Kombination oder als Monotherapie eingesetzt werden, wenn die Behandlungsmöglichkeiten mit Tiaprid hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit ausgereizt sind. Eine Kombination der beiden Präparate kann auch zu einer Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe genutzt werden, was die Nebenwirkungen reduziert. Als Alternative können auch Antipsychotika angewendet werden. Dabei zeigte Olanzapin in einer Dosierung bis 30 mg/Tag einen günstigen Effekt in einigen kleineren Studien. Die Daten zu Amantadin sind widersprüchlich, es scheint antichoreatisch wirken zu können. Levetiracetam wurde ebenfalls als hilfreich beschrieben. Die Wirkung von Cannabinoiden wie Sativex® oder Nabilon bei motorischen Symptomen wird diskutiert.
• Dystonien: Die Therapie von Dystonien bei Chorea Huntington ist schwierig. Tetrabenazin in niedriger Dosierung, Amantadin, Baclofen, Tizanidin und Clonazepam können laut Leitlinie probiert werden.
• Bradykinesen, Rigidität: In einzelnen Fallberichten wird über eine Besserung unter L-Dopa, Amantadin oder Pramipexol berichtet. Besonders bei bradykinetischen Patienten und der juvenilen Westphal-Variante können Dopaminagonisten angewendet werden. Das Rotigotin-Pflaster hat sich bei Schluckstörungen bewährt. Psychosen sind als Nebenwirkungen möglich.
• Depressionen und Apathie: Die Behandlung von Depressionen wird nach den Grundsätzen der üblichen psychiatrischen Therapie durchgeführt, jedoch sollten keine MAO-Hemmer eingesetzt werden. Diese sind u.a. bei gleichzeitiger Gabe von Tetrabenazin kontraindiziert. Bei schweren Depressionen scheint die Therapie mit SSRI, besonders mit Venlafaxin, effektiv zu sein. Bei einer leichten Depression kann Sulpirid in einer Dosierung von 50-600 mg täglich eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um einen nahezu selektiven D2-Antagonisten, so dass neben der antidepressiven Wirkung auch eine Besserung der Hyperkinesen unterstützt wird. Bestehen gleichzeitig Schlafstörungen, so können Mirtazapin und ggf. Melatonin oder Melatoninagonisten eingesetzt werden. Bislang gibt es keine evidenzbasierte Therapie der Apathie bei Patienten mit Chorea Huntington.
• Psychosen: Antipsychotika sollten angewendet werden. Aussagekräftige Studien zur Therapie bei Chorea Huntington liegen bisher nicht vor. Erfahrungen gibt es zu Haloperidol, Olanzapin, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapine, Clozapin und Amisulprid. Besonders bei Amisulprid, Haloperidol und Risperidon (hochdosiert) kommt es zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. Aufgrund der fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen kann Clozapin bei schweren Psychosen eingesetzt werden, besonders bei bradykinetisch juvenilen Patienten.
• Demenz: Hier sind bislang keine validen Behandlungsempfehlungen möglich. Für den Einsatz von Memantin gibt es keine Evidenz. Cholinesterase-Inhibitoren sind nicht wirksam.

Nicht-medikamentöse Therapieformen

• Ernährung: Der Stoffwechsel von Patienten mit Chorea Huntington befindet sich in einem katabolen Zustand. Sie benötigen eine hochkalorische Kost mit ggf. sechs bis acht Mahlzeiten am Tag und ggf. eine hochkalorische Nahrungsergänzung. Liegen Schluckstörungen vor, kann das Andicken von Flüssigkeiten hilfreich sein. Je nach Verlauf kann eine frühe PEG-Anlage sinnvoll sein.
• Psychosoziale Maßnahmen: Die Patienten sollten psychologisch, psychosozial, krankengymnastisch, ergotherapeutisch und logopädisch betreut werden. Zwei Studien konnten eine Verbesserung der Gangsicherheit durch Krankengymnastik belegen.

Bedeutung von Leitlinien und interdisziplinärer Zusammenarbeit

Die Pflege, die Patienten vom Fachpersonal erhalten, kann uneinheitlich sein. Daher ist die Veröffentlichung von international abgestimmten Leitlinien von großer Bedeutung, um die Pflege jedes Patienten auf ein höheres Niveau mit den besten Standards zu heben.

Das Europäische Netzwerk (European HD Network) - EHDN veröffentlichte vor kurzem ein verständliches Set an Richtlinien für Menschen aus Pflegeberufen, die sich um Huntingtonpatienten kümmern. Viele insbesondere im Umgang mit Huntingtonpatienten unerfahrenen Ärzten ist entweder die Spannbreite der Medikamente die zur Kontrolle der Symptome eingesetzt werden können nicht bewusst oder aber es fällt ihnen schwer eine rationale Entscheidung darüber zu treffen, welche Behandlungsmethode in der betreffenden Situation am besten geeignet ist.

In Deutschland gibt es spezialisierte Huntington-Zentren, die eine umfassende Betreuung anbieten. Das Huntington-Zentrum NRW gehört zum Katholischen Klinikum Bochum und zur Ruhr-Universität Bochum. Das Euregionale Huntington Zentrum Aachen (EHZA) bietet in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit anderen Kliniken und Instituten Beratung, Betreuung und Behandlung für Patienten und ihre Familien. Es besteht auch eine enge Zusammenarbeit mit der Huntington Selbsthilfegruppe in Aachen.

Aktuelle Forschung

Die Entdeckung des die Huntington-Krankheit (HK) verursachenden Gens im Jahr 1993 und die damit verbundene Möglichkeit, gezielt nach innovativen Therapien zu suchen, haben in den letzten Jahren zu einer Reihe klinischer Studien geführt, die jedoch bisher keinen krankheitsmodifizierenden Therapieansatz hervorgebracht haben. Es wird intensiv an Medikamenten geforscht, die mit verschiedenen Mechanismen das Huntingtin-Protein reduzieren sollen, um so den Auslöser der Krankheit zu bekämpfen. Auch die Forschung auf DNA-Ebene, beispielsweise mit Zinkfinger-Proteinen oder der CRISPR/Cas-Genscheren, ist vielversprechend.

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