Die Huntington-Krankheit, auch als Huntingtonsche Chorea oder Veitstanz bekannt, ist eine seltene, erbliche und fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des Gehirns. Sie ist gekennzeichnet durch unwillkürliche, unkoordinierte Bewegungen (Chorea), kognitive Beeinträchtigungen und psychiatrische Symptome. Die Erkrankung führt zu Demenz und letztendlich zum Tod.
Historischer Hintergrund und Namensgebung
Der US-amerikanische Arzt George Huntington beschrieb die Krankheit 1872 als erster wissenschaftlich und erkannte sie als eigenständige, erblich bedingte Erkrankung. Daher wurde sie nach ihm benannt. Der Begriff "Chorea" stammt aus dem Griechischen und bedeutet "Tanz", was sich auf die charakteristischen, tänzelnden Bewegungen bezieht. Bereits im Mittelalter wurde die Krankheit aufgrund dieser Symptome als Veitstanz bezeichnet. Der heilige Veit wurde im christlichen Volksglauben als Schutzheiliger angerufen, um die Erkrankung zu heilen, da er der Legende nach zu seinen Lebzeiten ein Kind von der Krankheit befreit hatte.
Epidemiologie: Verbreitung und Häufigkeit
Chorea Huntington gehört zu den seltenen Erkrankungen. Die Prävalenz liegt bei etwa 5/100.000 Einwohner. In Deutschland sind derzeit etwa 10.000 Menschen symptomatisch betroffen, Frauen wie Männer gleichermaßen. Pro Jahr treten einige hundert neue Fälle auf. Schätzungen zufolge könnten etwa 30.000 Menschen in Deutschland das Huntington-Gen in sich tragen. Es gibt regionale Unterschiede in der Häufigkeit, so tritt die Erkrankung beispielsweise in Finnland, China und Japan deutlich seltener auf (Inzidenz 1 auf 100.000 Einwohner). Die Ursache dafür ist nicht bekannt. Meistens tritt die Huntington-Krankheit im 4. Lebensjahrzehnt auf, wobei erste Symptome sich meist im Alter von 35 bis 50 Jahren zeigen - seltener auch schon vor dem 20. (juvenile Form) oder nach dem 60. Lebensjahr.
Genetische Ursachen und Vererbung
Ursache der Erkrankung ist ein Gendefekt. Die Huntington Krankheit ist genetisch bedingt und wird autosomal dominant vererbt. Das heißt: Gibt ein betroffenes Elternteil das veränderte Gen an seine Kinder weiter, erkranken diese zwangsläufig ebenfalls. Betroffen ist eine Region auf Chromosom Nummer vier (Genlokus p16.3). Hier gibt es einen Bereich, in dem sich die DNA-Bausteine CAG (Cytosin, Adenin und Guanin) mehrfach wiederholen - bei den meisten Menschen zwischen 10 und 30 Mal. Allerdings kann die Kopier-Maschinerie des Erbguts ins „Stottern geraten“ - dann vermehren sich die Wiederholungen. Ab zirka 36 Wiederholungen bricht die Krankheit aus. Die Zahl der Wiederholungen nimmt von einer Generation zur nächsten häufig zu. Die Faustregel: Je mehr CAGs, umso früher bricht die Krankheit aus und umso rascher schreitet sie voran. Bei etwa einem bis drei Prozent aller Betroffenen sind keine Fälle von Chorea Huntington in der Familie bekannt. Dann kann es sich um eine neu aufgetretene Veränderung im Erbgut handeln. Der verlängerte DNA-Abschnitt führt dazu, dass ein Eiweißstoff namens Huntingtin nicht korrekt hergestellt wird. In der gesunden Form ist Huntingtin für den Körper lebensnotwendig. Die veränderte Form ist jedoch giftig und führt dazu, dass Nervenzellen absterben. Forschende haben herausgefunden: Die fehlerhafte Form des Eiweißmoleküls entsteht, nachdem das Huntingtin-Gen mit verlängertem CAG-Abschnitt in Boten-RNA (mRNA) übersetzt wurde. Dann heftet sich ein bestimmter Eiweiß-Komplex an den verlängerten Bereich.
CAG-Repeats und Krankheitsmanifestation
- Gesunde Menschen: 10-26 CAG-Wiederholungen
- Erhöhtes Risiko: 27-35 CAG-Wiederholungen (Kinder haben ein um 5% erhöhtes Erkrankungsrisiko)
- Verminderte Penetranz: 36-39 CAG-Wiederholungen (nicht alle Patienten erkranken, Erkrankungswahrscheinlichkeit der Kinder liegt bei 50%)
- Manifeste Erkrankung: Ab 40 CAG-Wiederholungen
- Juvenile Form: Ab etwa 60 CAG-Wiederholungen (Erkrankungsbeginn vor dem 20. Lebensjahr)
Die CAG-Repeats im Huntingtin-Gen von Menschen mit Morbus Huntington sind instabil. Das entstehende Genprodukt, das Huntingtin-Protein, ist verändert. Diese veränderte Form von Huntingtin scheint toxische Effekte zu haben und es kommt zu Amyloid-ähnlichen Ablagerungen in den betroffenen Zellen. Weiterhin weisen diese Zellen einen gestörten Glukosemetabolismus und dadurch eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress und dem exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat auf. Der neuronale Untergang beginnt in den GABA-ergen Neuronen im Striatum, langfristig findet er auch im Thalamus und Kortex statt. Aus dem Untergang der Neurone im Striatum resultiert eine verstärkte Hemmung des Nucleus subthalamicus, was wiederum zu einer reduzierten Aktivierung hemmender Neurone in Pallidum und Substantia nigra führt. Insgesamt resultiert hieraus eine verminderte Hemmung des Thalamus, wodurch es zu überschießenden, unwillkürlichen Bewegungen kommt.
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Symptome
Chorea Huntington beginnt oft mit eher unspezifischen Symptomen. Dazu zählen Auffälligkeit des Verhaltens und der Psyche. Viele Patienten werden zunehmend reizbar, aggressiv, depressiv oder enthemmt, andere werden ängstlich. Typisch ist, dass Betroffene zu Wutausbrüchen neigen oder andere ohne ersichtlichen Grund verletzen. Außerdem kann es zu massivem Misstrauen und Kontrollzwang kommen.
Motorische Störungen
Die Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington machen sich meist durch unwillkürliche Bewegungen, etwa von Kopf, Händen, Armen, Beinen, Rumpf, auch durch Tic-artige Muskelzuckungen wie Augenzwinkern oder ein Verzerren des Mundes bemerkbar. Charakteristisch ist der tänzelnde Gang. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf wird es für die Betroffenen immer schwerer, Bewegungsabläufe des Alltags zu koordinieren und zu bewältigen. Bei einem kleinen Teil der Patienten kommt es statt der chaotischen Bewegungen zu Muskelsteifheit und Bewegungshemmung. Typisch für die Erkrankung ist außerdem das hastige Essen. Betroffene schlingen Speisen hinunter, sobald sie vor ihnen stehen, und kauen dabei oft kaum oder gar nicht. Im weiteren Verlauf geht die Kontrolle über die Zungen- und Schlundmuskulatur verloren, so dass Schluckbeschwerden die Nahrungsaufnahme erschweren. Außerdem treten Sprachstörungen auf.
Hyperkinesen und Westphal-Variante
Erste Bewegungsstörungen werden von vielen Patienten häufig nicht selbst wahrgenommen. Eine Fremdanamnese ist daher von besonderer Bedeutung. Die plötzlich auftretenden unwillkürlichen Hyperkinesen der distalen Extremitäten und des Gesichts sind die auffälligsten Symptome (beispielsweise Klavierspielbewegungen der Finger, Grimassieren, Chamäleonzunge). Zu Beginn herrschen Hyperkinesen vor, die sich im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer Hypokinesie mit erhöhtem Muskeltonus weiter entwickeln. Eine deutliche Zunahme der Hyperkinesen beim Gehen führt dazu, dass die Patienten gestützt werden müssen. Durch die ständigen Hyperkinesen kommt es zur Rigidität der betroffenen Muskulatur und zu einem erhöhten Energieverbrauch. Dieser führt, zusammen mit den Störungen bei der Nahrungsaufnahme häufig zu einer Kachexie. Steht die Bewegungsarmut, die sich meist im Verlauf der Erkrankung entwickelt, von Beginn an im Vordergrund, spricht man von der Westphal-Variante. Diese ist meist bei einer frühen Manifestation der Erkrankung vorhanden.
Okulomotorische Störungen und Störungen von Phonation und Nahrungsaufnahme
Bei etwa der Hälfte der Patienten zeigen sich bereits im Frühstadium okulomotorische Störungen, z.B. eine vertikale Blickparese nach oben. Ist die Muskulatur, welche von den kaudalen Hirnnerven innerviert wird, besonders stark betroffen, so ist das Sprechen verwaschen und im Verlauf kaum noch artikuliert. Die Phonation wechselt stoßweise. Die Nahrungsaufnahme wird durch die nicht mehr vorhandene Koordination der Kau- und Schluckbewegungen erschwert. Unwillkürliche Bewegungen der Zunge stoßen die Nahrung immer wieder aus dem Mund.
Kognitive Beeinträchtigungen
Mit fortschreitendem Verlust von Nervenzellen im Gehirn gehen auch geistige Fähigkeiten verloren, wobei sich dies individuell verschieden äußern kann, etwa durch Interessensverlust, Konzentrationsstörungen und Vergesslichkeit. Die Urteilsfähigkeit schwindet, das Lernen und Planen fällt zunehmend schwer. Zu den kognitiven Störungen zählen zunächst leichte Störungen der Konzentration, Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses. Das Denken kann umständlich und verlangsamt sein. Es fällt schwer, komplexe Aufgaben zu bewältigen.
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Psychiatrische Symptome
Psychiatrische Störungen können Verhaltensauffälligkeiten wie eine vermehrte Reizbarkeit und Aggressivität sein. Chorea Huntington geht mit einem erhöhten Suizidrisiko einher. Im Verlauf der Erkrankung entwickelt sich regelmäßig eine Demenz.
Diagnose
Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der klinischen Symptomatik der betroffenen Patienten. Die choreatischen Bewegungsstörungen sollten zunächst als Symptom eingeordnet werden, denen verschiedene Ursachen zugrunde liegen können. Die verschiedenen Differentialdiagnosen sind zu berücksichtigen.
Anamnese und klinische Untersuchung
Eine ausführliche Anamnese inklusive Familien- und Medikamentenanamnese ist zu erheben. Da viele Patienten die Bewegungsstörungen zu Beginn nicht wahrnehmen, ist auch eine Fremdanamnese wichtig, um den genauen Beginn der motorischen Krankheitsanzeichen sicher festlegen zu können. Es sind neurologische, neuropsychologische, psychiatrische und internistische Untersuchungen angezeigt.
Bei der neurologischen Untersuchung sollte der Unified Huntington’s Disease Rating Scale total motor score (UHDRS-TMS) erhoben werden. Dieser Score wurde 1996 von der Huntington Study Group entwickelt, um den klinischen Status sowohl bei Patienten mit Chorea Huntington als auch bei Individuen mit dem Risiko für die Huntington-Krankheit zu beurteilen.
Bei der neuropsychologischen Untersuchung sollte u.a. auf psychomotorische Verlangsamung, Gedächtnisstörungen und eine Abnahme des Sprachflusses geachtet werden. Eine formale kognitive Testung nach UHDRS sollte erfolgen. In der psychiatrischen Untersuchung wird beispielsweise auf Anzeichen von Persönlichkeitsveränderungen, Aggressivität, Depression oder Suizidalität geachtet. In der Leitlinie wird die Anwendung der „Problem-Behavior-Assessment“-Skala (PBA-s) empfohlen.
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Bildgebung
In der zerebralen Bildgebung (cMRT oder bei Kontraindikation cCT) kann eine Atrophie des Nucleus caudatus durch an den Vorderhörnern erweiterte Seitenventrikel nachgewiesen werden. Als Zeichen der Hirnatrophie tritt eine Verbreiterung der Rindenfurche auf. Die zerebrale Bildgebung dient auch dem Ausschluss symptomatischer Ursachen und dem Nachweis von Veränderungen, die pathognomonisch für einige als Differentialdiagnosen in Betracht kommende Erkrankungen sind. Hierzu zählen beispielsweise das „face of the giant panda“-Zeichen bei Morbus Wilson oder das „eye of the tiger“-Zeichen bei Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration.
Bei Risikopatienten können in der Positronen-Emissionstomographie (z.B. FDG-PET) bereits Jahre vor Einsetzen der Symptome und vor Auffälligkeiten im CT ein reduzierter Stoffwechsel im Nucleus caudatus und Putamen festgellt werden.
Molekulargenetische Untersuchungen
Die molekulargenetische Untersuchung mit Bestimmung der CAG-Repeats im Huntingtin-Gen erfolgt nach Aufklärung des Patienten und dessen Einwilligung. Die gesetzliche Grundlage ist in Deutschland das Gendiagnostikgesetzt (GenDG). Der Patient muss über sein Recht auf Nichtwissen und das Recht auf Widerruf der erteilten Einwilligung informiert werden.
Der Auftrag zu molekulargenetischen Untersuchung ist durch den betreuenden Arzt möglich. Die Mitteilung des Untersuchungsergebnisses sollte stets persönlich durch denselben Arzt erfolgen.
Differentialdiagnosen
Zahlreiche Differentialdiagnosen kommen bei choreatischen Bewegungsstörungen in Betracht. Im Folgenden sind einige Differentialdiagnosen exemplarisch aufgeführt:
- Hereditäre neurologische Erkrankungen, z.B. Morbus Wilson, McLeod-Syndrom, Morbus Leigh, Zeroidlipofuszinose
- Autoimmun und paraneoplastisch bedingte choreatische Symptome, z.B. Sydenham Chorea (Chorea minor, Post-Streptokokkeninfektions-Erkrankung), Rasmussen-Syndrom, autoimmun bedingte Enzephalitiden
- Infektiöse Ursachen, z.B. Enzephalopathien bei HIV-Patienten, virale Enzephalitis (Mumps, Masern, Varizella zoster, Herpes simplex), Neuroborreliose, zerebrale Toxoplasmose
- Strukturelle Läsionen der Basalganglien, z.B. bei Schlaganfällen, Neoplasien, abszedierende und demyelinisierende Läsionen
- Metabolische, endokrine und toxische Ursachen, z.B. nicht ketotische Hyperglykämie bei Diabetes mellitus, Elektrolytverschiebungen (Hyper- und Hyponatriämie, Hypokalzämie), Hyperthyreose
- Durch Medikamente und Drogen induzierte Chorea, z.B. bestimmte Antiepileptika, Kalziumkanalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika
- Andere Ursachen, z.B. Polycythemia vera, essentielle Thrombozythämie
Therapie
Bisher (Stand 2020) gibt es keine kausale Therapie für Chorea Huntington. Symptomlinderung und Verlangsamung der Progredienz stehen bei der Therapie im Vordergrund. Derzeit ist auch kein Medikament zur neuroprotektiven Therapie zugelassen. Ein kausaler Therapieansatz durch den Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden wird erforscht. Die Betreuung der Patientinnen durch ein interdisziplinäres Team ist entscheidend für das Ziel, die Lebensqualität so lang wie möglich zu erhalten. Die Behandlung von Depression, Agitiertheit und Psychose hat für Patientinnen mit Morbus Huntington Vorrang vor der Behandlung von Chorea.
Medikamentöse Therapie
Hyperkinesen: Aktuell sind zur Therapie von choreatischen Hyperkinsen Tiaprid (D2/D3-Dopaminrezeptor-antagonist) und Tetrabenazin zugelassen. Nach derzeitiger Studienlage ist Tetrabenazin am besten zur Therapie geeignet. Der große Nachteil liegt darin, dass als unerwünschte Arzneimittelwirkung eine Depression auftreten kann. Da Patienten mit Chorea Huntington sowieso zu Depressionen neigen, ist diese Nebenwirkung von besonderer Relevanz. In der Leitlinie wird daher empfohlen die antihyperkinetische Therapie mit Tiaprid zu beginnen, bei dem ein günstigeres Nebenwirkungsprofil vorliegt. Tetrabenazin soll laut Leitlinie in Kombination oder als Monotherapie eingesetzt werden, wenn die Behandlungsmöglichkeiten mit Tiaprid hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit ausgereizt sind. Eine Kombination der beiden Präparate kann auch zu einer Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe genutzt werden, was die Nebenwirkungen reduziert. Als Alternative können auch Antipsychotika angewendet werden. Dabei zeigte Olanzapin in einer Dosierung bis 30 mg/Tag einen günstigen Effekt in einigen kleineren Studien. Die Daten zu Amantadin sind widersprüchlich, es scheint antichoreatisch wirken zu können. Levetiracetam wurde ebenfalls als hilfreich beschrieben. Die Wirkung von Cannabinoiden wie Sativex® oder Nabilon bei motorischen Symptomen wird diskutiert.
Dystonien: Die Therapie von Dystonien bei Chorea Huntington ist schwierig. Tetrabenazin in niedriger Dosierung, Amantadin, Baclofen, Tizanidin und Clonazepam können laut Leitlinie probiert werden.
Bradykinesen, Rigidität: In einzelnen Fallberichten wird über eine Besserung unter L-Dopa, Amantadin oder Pramipexol berichtet. Besonders bei bradykinetischen Patienten und der juvenilen Westphal-Variante können Dopaminagonisten angewendet werden. Das Rotigotin-Pflaster hat sich bei Schluckstörungen bewährt. Psychosen sind als Nebenwirkungen möglich.
Depressionen und Apathie: Die Behandlung von Depressionen wird nach den Grundsätzen der üblichen psychiatrischen Therapie durchgeführt, jedoch sollten keine MAO-Hemmer eingesetzt werden. Diese sind u.a. bei gleichzeitiger Gabe von Tetrabenazin kontraindiziert. Bei schweren Depressionen scheint die Therapie mit SSRI, besonders mit Venlafaxin, effektiv zu sein. Bei einer leichten Depression kann Sulpirid in einer Dosierung von 50-600 mg täglich eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um einen nahezu selektiven D2-Antagonisten, so dass neben der antidepressiven Wirkung auch eine Besserung der Hyperkinesen unterstützt wird. Bestehen gleichzeitig Schlafstörungen, so können Mirtazapin und ggf. Melatonin oder Melatoninagonisten eingesetzt werden. Bislang gibt es keine evidenzbasierte Therapie der Apathie bei Patienten mit Chorea Huntington.
Psychosen: Antipsychotika sollten angewendet werden. Aussagekräftige Studien zur Therapie bei Chorea Huntington liegen bisher nicht vor. Erfahrungen gibt es zu Haloperidol, Olanzapin, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapine, Clozapin und Amisulprid. Besonders bei Amisulprid, Haloperidol und Risperidon (hochdosiert) kommt es zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. Aufgrund der fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen kann Clozapin bei schweren Psychosen eingesetzt werden, besonders bei bradykinetisch juvenilen Patienten.
Demenz: Hier sind bislang keine validen Behandlungsempfehlungen möglich. Für den Einsatz von Memantin gibt es keine Evidenz. Cholinesterase-Inhibitoren sind nicht wirksam.
Nicht-medikamentöse Therapieformen
Ernährung: Der Stoffwechsel von Patienten mit Chorea Huntington befindet sich in einem katabolen Zustand. Sie benötigen eine hochkalorische Kost mit ggf. sechs bis acht Mahlzeiten am Tag und ggf. eine hochkalorische Nahrungsergänzung. Liegen Schluckstörungen vor, kann das Andicken von Flüssigkeiten hilfreich sein. Je nach Verlauf kann eine frühe PEG-Anlage sinnvoll sein.
Psychosoziale Maßnahmen: Die Patienten sollten psychologisch, psychosozial, krankengymnastisch, ergotherapeutisch und logopädisch betreut werden. Zwei Studien konnten eine Verbesserung der Gangsicherheit durch Krankengymnastik belegen.
Vorsorgeuntersuchungen und Prävention
Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter der Huntington-Krankheit immer mit in Betracht gezogen werden.
Prognose
Die Chorea Huntington ist eine progrediente (fortschreitende) Erkrankung, die nach durchschnittlich 15-20 Jahren nach dem Auftreten der ersten Symptome zum Tod führt. Der Verlauf der juvenilen Form ist schneller, mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 10-15 Jahren nach Symptombeginn. Die Prognose hängt vom Fortschreiten der Krankheit und dem Management der Symptome ab. Depression ist die häufigste Begleiterkrankung mit einer Prävalenz von ca. 30-50%.