Christian Brandt: Hirntumorforschung und neue Therapieansätze

Die Diagnose eines Hirntumors stellt eine erhebliche psychische Belastung dar und beeinträchtigt die Lebensqualität sowohl der Patienten als auch ihrer Angehörigen. Umfassende Strategien, die sich mit der Lebensqualität in diesem Umfeld befassen, sind jedoch nach wie vor selten. Die Forschung rund um Hirntumore, wie sie beispielsweise am Universitären Cancer Center Hamburg (UCC Hamburg) und anderen Standorten betrieben wird, ist daher von großer Bedeutung. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Aspekte der Hirntumorforschung, von klinischen Studien über psychosoziale Betreuung bis hin zu innovativen Therapieansätzen.

Die Herausforderung Hirntumor

Mit ca. 7000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland gehören die malignen Gliome zu den eher seltenen Tumorerkrankungen. Aufgrund der Lokalisation des Tumors im Gehirn und somit für viele nicht nur Zentrum des Denkens und Handelns, sondern auch Sitz der Persönlichkeit, führt diese Erkrankung bei den Betroffenen häufig zu einem schweren Einschnitt in die körperliche und seelische Integrität. Da sich Menschen mit Hirntumor häufig in einer existenziellen Krisensituation befinden und ihr Leben sowohl privat als auch beruflich erschüttert wird, brauchen sie einen geschützten Ort, an dem sie neue Perspektiven entwickeln und soziale Kontakte knüpfen können.

Klinische Studien und Therapieansätze

CLDN6-CAR-T-Zelltherapie

Eine vielversprechende Richtung in der Krebsforschung ist die Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien. Eine Studie befasst sich mit der Sicherheit und Verträglichkeit von CLDN6-CAR-T-Zellen, möglicherweise in Kombination mit CLDN6-RNA-LPX, bei Patienten mit CLDN6-positiven Tumoren.

Primäre Endpunkte/Zielsetzungen:

1. Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von CLDN6-CAR-T +/- CLDN6-RNA-LPX
   • Primärer Endpunkt: Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (treatment-emergent adverse events, TEAEs) bei einem Patienten, einschließlich ≥ Grad 3, schwerwiegender und tödlicher TEAEs, sowie Dosisreduktion und Absetzen des Prüfpräparats (investigational medicinal product, IMP) bei einem Patienten aufgrund von TEAEs.
2. Identifizierung der maximal verträglichen Dosis (maximum tolerated dose, MTD)/RP2D der IMP (CLDN6-CAR-T +/- CLDN6-RNA-LPX) basierend auf dem Auftreten von Dosislimitierenden Toxizitäten (dose-limiting toxicities, DLT) unter Berücksichtigung von folgenden Definitionen:
   • Die MTD wird als die höchste verträgliche Dosis von CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX definiert, wobei weniger als 30% der Patienten eine DLT erfahren.
   • Die RP2D von CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX beruht auf der integrierten Beurteilung der Sicherheitsdaten und anderer Daten für sämtliche untersuchten Dosisstufen.
   • Primärer Endpunkt: Auftreten von DLTs bei einem Patienten während des DLT Beurteilungszeitraums.

Sekundäre Endpunkte/Zielsetzungen:

1. Beschreibung des Profils von löslichen Immunfaktoren in CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX
   • Sekundärer Endpunkt: Veränderung der Konzentrationen und Kinetik löslicher Immunfaktoren gegenüber der Baseline.
2. Beurteilung von Anti-Tumoraktivitäten von CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX gemäß der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST 1.1)
   • Sekundärer Endpunkt:
     • Objektive Ansprechrate der Anti-Tumoraktivität (objective Response rate, ORR), definiert als der Anteil der Patienten, bei denen ein vollständiges Ansprechen (complete Response, CR) oder partielles Ansprechen (partial response, PR) (nach RECIST 1.1) als das beste Gesamtansprechen beobachtet wird.
     • Krankheitsbekämpfungsrate (disease control rate, DCR), definiert als der Anteil der Patienten, bei denen ein CR oder PR oder eine stabile Erkrankung (stable disease, SD) (nach RECIST 1.1, SD, mindestens 6 Wochen nach der ersten Dosis beurteilt) als das beste Gesamtansprechen beobachtet wird.
     • Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), definiert als die Zeit vom ersten objektiven Ansprechen (CR oder PR nach RECIST 1.1) bis zu ersten Auftreten einer objektiven Tumorprogression (PD nach RECIST 1.1) oder zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.

Einschlusskriterien:

• Jeder in die Studie aufgenommene Patient muss unabhängig von der Tumorhistologie einen CLDN6-positiven Tumor aufweisen, definiert als ≥ 50% der Tumorzellen, die ≥ 2+ CLDN6-Protein exprimieren, unter Verwendung eines halbquantitativen Immunhistochemischen (IHC) Assays zum spezifischen Nachweis von CLDN6-Proteinexpression in Formalin fixiertem und in Paraffin eingebettetem neoplastischem Gewebe.
• Es muss eine nach RECIST 1.1 messbare Erkrankung (außer für Kohorte 2: Eierstockkrebs in Teil 3) vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere CAR-T-Zelltherapie.
• Impfung mit Lebendvirus-Impfstoff innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der LD.
• Gleichzeitige Verabreichung einer systemischen (oralen oder intravenösen (i.v.)) Steroidtherapie mit > 10 mg Prednisolon oder Prednisolon-Äquivalenten täglich für eine zugrundeliegende Erkrankung.
• Aktueller Nachweis neuer oder wachsender Hirn- oder Rückenmarksmetastasen bei der Voruntersuchung. Patienten mit bekannten Hirn-oder Rückenmarksmetastasen können für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sein, wenn sie:
  • einer Strahlentherapie oder einer anderen geeigneten Behandlung für die Hirn- oder Rückenmarksmetastasen unterzogen wurden,
  • keine neurologische Symptome aufweisen,
  • in der innerhalb der letzten vier Wochen vor dem Unterzeichnen der Einwilligungserklärung durchgeführte Computertomographie oder Magnetresonanztomographie eine stabile Hirn- oder Rückenmarkserkrankung zeigen,
  • keine akute Kortikosteroidtherapie oder kein akutes Steroid Ausschleichschema erhalten. Eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, sofern die Dosis über die letzten 14 Tage vor der Voruntersuchung (≤ 10 g Prednisolon pder Prednisolon-Äquivalent) stabil ist,
  • innerhalb der letzten 7 Tage vor der ersten Dosis CLDN6 CAR-T keine Steroidtherapie benötigen,
  • Rückenmarksmetastasen sind erlaubt, sofern kein unmittelbarer Bruch oder unmittelbare Rückenmarkskompression zu erwarten ist.
• Patienten, die die o. g. Einschlusskriterien nicht erfüllen
• Haarzellenleukämie-Variante (HZL-V): Präsenz von lymphoiden Zellen im Knochenmark und/oder im peripheren Blut mit intermediärer Morphologie zwischen Haarzellen und Prolymphozyten und Ko-Expression CD19/CD103 bei fehlender Expression von CD25.
• Vortherapie mit Purinanaloga oder anderen Chemotherapeutika
• Corticosteroid-Begleittherapie
• Patienten mit schweren Funktionseinschränkungen des Herzens nach NYHA III / IV, der Lunge WHO-Grad III / IV, der Leber (Bilirubin > 2mg/dl, alkalische Phosphatase, GOT und GPT über 2faches der Norm), Krankheiten des zentralen Nervensystems einschließlich Psychosen. Kreatinin > 2 mg/dl, bzw.
• Vorherige Behandlung des metastasierten bzw.
• Vorausgegangene Immuntherapie oder Behandlung mit anderen Prüfpräparaten.
• Patienten mit neu-diagnostizierter AML und einem intermediären bzw.
• Fernmetastasen den Mammakarzinoms
• Vorherige (neo)adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms
• Erfolgte oder laufende Chemoprävention mit Tamoxifen, Raloxifen oder Aromatase-Inhibitoren und/oder Behandlung einer Osteoporose innerhalb der letzten 2 Jahre
• erfolgte (neo)adjuvante Therapie mit Anthrazyklinen
• inflammatorisches Mamma-CA
• laufende andere Anti-Krebstherapie
• Warfarin- oder andere Kumarin abgeleitete Antikoagulantientherapie
• Gleichzeitige oder innerhalb der letzten 5 Jahre vor Randomisierung bestehende maligne Erkrankung oder eines invasiven Mammakarzinoms
• Störung der gastrointestinalen Funktion oder GI-Erkrankung, die signifikant die Absorption des Studienmedikaments verändert
• Einnahme von Substanzen, die nicht 7 Tage vor Beginn des 1.

Prüfärzte und externe Partner:

• Westpfalz-Klinikum Standort Kaiserslautern
  • Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Horst Schmidt
  • Prüfarzt: Dr. med. Dr. med. rer. nat.
• Kliniken Wiesbaden
  • Ansprechpartner: Dr.
  • Prüfärztin: Dr.
• Externer Partner:
  • Ansprechpartner: Prof. Dr. med. rer. nat.

Weitere Studien und Projekte

• Sportliche Aktivität und Chemotherapie: Eine prospektiv angelegte Studie analysiert die kontrollierte Anwendung von sportlicher Aktivität im Einzeltraining bei Patienten mit Glioblastomen (nach Operation und Radio-/Chemotherapie) während der Chemotherapie.
• Schneesporttraining: Eine Studie untersuchte ein einwöchiges Schneesporttraining (Ski Alpin und Langlauf) mit den Schwerpunkten Durchführbarkeit, Sicherheit, Lebensqualität und körperlicher Betätigung. Die Intervention sollte zudem die Betreuung der Kinder sicherstellen, damit das Training der Hirntumorpatienten ohne Beeinträchtigung stattfinden konnte.
• Aspirathistologie: In einem gemeinsamen Projekt analysieren Wissenschaftler:innen intraoperativ gewonnenes, fragmentiertes Tumorgewebe mittels Aspirathistologie, um die Entfernung von Tumorgewebe zu optimieren und durch eine schnellere Diagnose deutlich früher mit einer personalisierten Therapie zu beginnen.
• Körperliche Aktivität und motorische Lernprozesse: Ein Projekt untersucht den Einfluss strukturierter körperlicher Aktivität auf motorische Lernprozesse in der subakuten Phase nach einem Schlaganfall.
• Motivation und Schlaganfall: Ein weiteres Projekt untersucht, ob und in welchem Ausmaß eine Steigerung der physischen Aktivität die Motivation nach einem Schlaganfall verbessert.
• CAM-Modell: Das CAM-Modell (Chorioallantoismembran) bietet eine vielversprechende Alternative, welche das Wachstum und die Medikamententestung von Tumorgewebe auf der Eihaut von Hühnerembryonen ermöglicht.

Psychosoziale Aspekte und Lebensqualität

Zu der somatischen Therapie von krebskranken Patienten treten so zunehmend Gesichtspunkte hinzu, die mit dem subjektiven psychischen Befinden zu tun haben. Die therapeutische Behandlung von Tumorpatienten umfasst daher in der Regel auch psychosoziale Aspekte, mit dem Ziel der Krankheitsbewältigung bzw. der Entwicklung von Copingstrategien. In diesem Zusammenhang haben Projekte, welche den Effekt von Sport und körperlicher Aktivität auf die Krankheitsbewältigung von Tumorerkrankungen untersuchen, erkennbar an Bedeutung gewonnen und zahlreiche wissenschaftliche Studien konnten positive Effekte von körperlicher Aktivität gerade bei onkologischen Erkrankungen belegen.

Sport und Bewegung als Therapieergänzung

Im Rahmen der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Münster besteht ein psychoonkologisches Begleitprogramm für Hirntumorpatienten aus Gesprächstherapie, Kunst- und Sporttherapie.

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Die positive Erfahrung mit körperlicher Aktivität und der Austausch mit Menschen, die ein ähnliches Schicksal teilen, ermöglicht es dem Patienten sich der Gegenwart sinnlichen Erlebens zu überlassen und Entlastung zu erfahren. Darüber hinaus konnte bei einer ersten Skifreizeit nachgewiesen werden, dass das Programm einen positiven Einfluss auf die Kommunikation zwischen Patienten und Angehörigen hat, indem sie gemeinsam im körperlichen Training einen neuen, sinnvollen Bezugspunkt finden konnten. Zudem soll bei dieser Studie die Maximalkraftentwicklung nach einer einwöchigen Aktivität im Schnee gemessen werden. Die Annahme ist, dass sportliche Aktivität im Schnee vor allem positive Effekte auf die Entwicklung der Maximalkraft der unteren Extremitäten hat und damit wesentlichen Einfluss auf das Gleichgewicht ausübt.

Folgende drei Forschungsfragen sollen anhand dieser Studie untersucht werden:

1. Lässt sich die nachgewiesene Verbesserung der Lebensqualität aus der Pilotstudie reproduzieren?
2. Nimmt die Maximalkraft in den unteren Extremitäten und des Rumpfes bei Hirntumorpatient:innen und Angehörigen durch eine Woche Training im Schnee nachweislich zu (gemessen nach max.

Das Museum als geschützter Raum

Um die Effekte eines Museumsprogramms für Patienten und Angehörige zu beschreiben und das Programm zu verstetigen, soll es wissenschaftlich evaluiert werden. Im Rahmen der Evaluationsstudie soll untersucht werden, welche Bedingungen dazu beitragen, dass das Museum als geschützter Raum erlebt werden kann, inwiefern die spezifischen Bedingungen im Museum Einfluss auf die Kommunikation zwischen Patienten und Angehörigen haben, inwiefern das Museum von den Patient*innen als Ort der Begegnung und kulturellen Teilhabe erlebt werden kann und ob und inwiefern die Museumsbesuche zur Entwicklung von Coping-Strategien beitragen.

Lebensqualität und soziale Unterstützung in der COVID-19-Pandemie

Die COVID-19-Pandemie ist weltweit mit erheblicher Morbidität, Mortalität und Einschränkungen im täglichen Leben verbunden. Dies kann für Hirntumorpatienten eine besondere Herausforderung darstellen, da sie aufgrund ihrer Vorerkrankung besonders gefährdet sind. Eine Studie wollte die Lebensqualität (QoL) von Hirntumorpatienten und ihren Angehörigen in diesem Umfeld untersuchen. Außerdem wurden Informationen über die soziale Unterstützung und die Lebensumstände erhoben.

Aktuelle Entwicklungen und Forschungspreise

Das UCC Hamburg feierte den Jahresabschluss mit einer Weihnachtsaktion im Zeichen der Kampagne „Wir sind das Plus“ gegen Krebs der Deutschen Krebshilfe. Fünf Nachwuchswissenschaftler:innen wurden für ihre exzellenten Doktorarbeiten aus verschiedenen Forschungsbereichen der Onkologie mit den Promotionspreisen des UKE ausgezeichnet. Die Hamburger Krebsgesellschaft (HKG) hat ihren Forschungspreis an zwei Nachwuchswissenschaftler:innen des UCC Hamburg am UKE verliehen.

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Vernetzung und Zusammenarbeit

Das UCC Hamburg gratuliert zur Gründung des „Regionalverbands Prostatakrebs Selbsthilfe Nord“. Das Verbundprojekt ONCOnnect in Frankfurt gestartet, um die flächendeckende hohe Versorgungsqualität für Krebsbetroffene in Deutschland zu verbessern. Das UCC Hamburg leistet im ONCOnnect-Verbund im Handlungsfeld „Patient:innenbeteiligung“ seinen Beitrag. Mit der 3. Staffel beginnt das Patientenkompetenzzentrum Nord am 8. November 2024 erneut ein Ausbildungsprogramm, das Krebspatient:innen und Angehörigen befähigt, sich als Patient:innenbotschafter:innen in der Onkologie zu engagieren.

Epilepsie und Hirntumore

Grundsätzlich gilt, dass jedes Ereignis, das einen Schaden im Gehirn verursacht, ein potenzieller Auslöser für ein epileptisches Anfallsleiden sein kann. Strukturelle Veränderungen am Gehirn entstehen beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore. Bei Menschen mit Epilepsie liegt eine Übererregbarkeit der Nervenzellen und/oder des neuronalen Netzwerkes vor, so dass epileptische Anfälle spontan oder bei minimalen (oder gar keinen erkennbaren) Auslösern auftreten. Die beiden häufigsten Ursachengruppen dafür sind strukturelle Veränderungen im Gehirn und die genetische Veranlagung. Strukturelle Ursachen von Epilepsie lassen sich meist mittels Magnetresonanztomographie (MRT) feststellen. Hier findet man eine Läsion, also eine Auffälligkeit der Hirnstruktur. So kann z. B. eine Narbe im Gehirn zu einer Übererregbarkeit mit fokalen Anfällen aus genau dieser Region führen. Häufige Ursachen für strukturelle Epilepsien sind Narben nach Geburtsschaden, Schlaganfall, Unfall oder Entzündung.

Weitere Forschungsprojekte im Überblick

• Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE): Ziel des Projekts ist es, die Auswirkungen einer gezielten Depletion von Borderassoziierten Makrophagen (BAMs) durch intraventrikuläre Injektion von Clodronat-Liposomen zu untersuchen.
• Adaptor protein complex 4 (AP-4): Mithilfe von patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen werden AP4B1-Funktionsverlust- und CRISPR-korrigierte zerebrale Organoide generiert, um den AP-4-Mangel in der menschlichen Gehirnentwicklung zu modellieren.
• Schlaf bei Frühgeborenen: Ziel dieser Arbeit ist es, ein System zur kontinuierlichen Schlafüberwachung bei Frühgeborenen für den Langzeiteinsatz im klinischen Alltag zu validieren.
• Knie-Totalendoprothesen (KTEP): Ziel des Projekts ist es, den Zusammenhang zwischen postoperativer Kapseldehnung und anterioren Knieschmerzen (AKS) mithilfe von Ultraschall-Shear-Wave-Elastographie (uSWE) zu untersuchen.
• Paediatric low-grade glioma (pLGG): Dieses Projekt zielt darauf ab, eine verfeinerte, zelltyp-unabhängige OIS-Gen-Signatur zu erstellen, die eine genaue molekulare und räumliche Profilierung von seneszenten Zellen in pLGG ermöglicht.
• Entzündungen: Gemeinsam mit Prof. Emma Teeling (University College Dublin) werden vergleichend die Reaktion primärer Fledermausfibroblasten und ihrer murinen Äquivalente auf verschiedene Inflammationsreize analysiert.
• miRNAs bei fetaler Wachstumsrestriktion (FGR): Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der miRNAs miR-210-3p und miR-21-5p im Plazentagewebe von Schwangerschaften mit fetaler Wachstumsrestriktion (FGR) und Small for Gestational Age (SGA)-Schwangerschaften im Vergleich zu gesunden Kontrollen (AGA).
• Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Dieses Projekt untersucht, ob zuvor identifizierte Assoziationen zwischen klinischen Parametern des D50-Krankheitsprogressionsmodells und bildgebenden Merkmalen des Gehirns und Rückenmarks zur Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufs verwendet werden können.

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