Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass im Jahr 2015 rund 322 Millionen Menschen, etwa 4,4 Prozent der Weltbevölkerung, betroffen waren. In Deutschland sind Depressionen ebenfalls weit verbreitet, doch die genauen Ursachen sind weiterhin unklar. Eine aktuelle Studie des Max-Planck-Instituts für Kognitions- und Neurowissenschaften in Leipzig und der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Leipzig hat ergeben, dass bei Betroffenen der Hypothalamus vergrößert ist.
Die Rolle des Hypothalamus bei Depressionen
Die Leipziger Wissenschaftler haben herausgefunden, dass der linke Hypothalamus bei Menschen mit einer affektiven Störung durchschnittlich fünf Prozent größer ist als bei gesunden Personen. Stephanie Schindler, Doktorandin an beiden Forschungseinrichtungen und Erstautorin der Studie, erklärt, dass diese Hirnregion sowohl bei Menschen mit Depressionen als auch mit einer bipolaren Störung vergrößert ist. Bei einer depressiven Patientengruppe war die Hirnregion umso größer, je schwerer die Krankheit war. Die Wissenschaftler untersuchten diese Zusammenhänge mithilfe der hochauflösenden 7-Tesla-Magnetresonanztomographie.
Frühere Studien haben gezeigt, dass der Hypothalamus bei Betroffenen aktiver ist. Es ist jedoch noch unklar, welche Rolle der größere Hypothalamus bei Depressionen oder bipolaren Störungen spielt.
Kognitive Dysfunktion als Kernsymptom der Depression
Die Depression gehört aufgrund ihrer hohen Lebenszeitprävalenz von etwa 15% zu den drängendsten Gesundheitsproblemen in der Medizin. Aufgrund des oft frühen Beginns und des häufig rezidivierenden oder chronischen Verlaufs führt die Depression zu einer massiven Beeinträchtigung des sozialen Funktionsniveaus im privaten und beruflichen Kontext. Eine wichtige Rolle spielt dabei die kognitive Beeinträchtigung.
Kognitive Dysfunktion im Sinne einer verminderten Fähigkeit, zu denken oder sich zu konzentrieren, gehören zu den operationalen Kriterien der depressiven Störungen in der International Classification of Diseases (ICD-10) und dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
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Kognitive Dysfunktion als Prädiktor für schlechteres Therapieansprechen
Zahlreiche Studien belegen, dass kognitive Probleme ein schlechteres Therapieansprechen prädizieren. Interessanterweise hat eine Metaanalyse gezeigt, dass dies keineswegs nur bei älteren, sondern auch bei jüngeren Patienten der Fall ist. Zu den Domänen, die am besten zwischen Therapie-Respondern und Nonrespondern diskriminiert haben, gehören Exekutivfunktion, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Visuokonstruktion und logisches Gedächtnis.
Kognitive Dysfunktion als Residualsymptom der Depression
Die Remission ist das Ziel der Depressionsbehandlung, weil eine vollständige Remission sowohl mit einem besseren sozialen Funktionsniveau als auch mit einem geringeren Rückfallrisiko einhergeht. Allerdings erreichen in klinischen Studien nur etwa ein Drittel der Patienten mit dem ersten Behandlungsversuch eine Remission. Dies ist problematisch, weil eine unvollständige Remission frühere und häufigere Rückfälle und einen chronischen Verlauf prädiziert. Zu den häufigsten Residualsymptomen der Depression zählen von den Patienten wahrgenommene kognitive Beeinträchtigungen.
So gaben in einer Longitudinalstudie über drei Jahre 44% aller Patienten auch zwischen den depressiven Episoden kognitive Probleme an. Fava et al. (2006) zeigten, dass nach drei Monaten antidepressiver Therapie selbst unter denjenigen Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, weiterhin 30% über kognitive Dysfunktion klagten. Dies korrespondiert gut mit Daten von McClintock et al. (2011) aus der STAR*D-Studie, die zeigten, dass diejenigen Patienten, die eine Response (=50% Besserung des Baselinewerts), aber keine Remission zeigten, in über 70% auch über weiter bestehende kognitive Beeinträchtigung klagten.
Kognitive Beeinträchtigung und soziales Funktionsniveau
In den letzten Jahren ist der Begriff der Krankheitsbürde („Burden of illness“) zunehmend als wichtiges Konstrukt in der Depressionsbehandlung identifiziert worden. Neben der Psychopathologie gehen dabei sowohl die Lebensqualität des Patienten als auch das soziale Funktionsniveau in das Konstrukt „Krankheitsbürde“ ein. Kürzlich wurde in der STAR*D-Studie gezeigt, dass eine Remission, definiert über die Psychopathologie, nicht gleichzusetzen ist mit uneingeschränkter Lebensqualität und sozialem Funktionsniveau. So ist es nicht erstaunlich, dass ein großer Anteil der Krankheitsbürde für die Patienten (und der indirekten Krankheitskosten) aus einer deutlich eingeschränkten Arbeitsfähigkeit resultiert. Diesbezüglich wurde mehrfach die wichtige Rolle kognitiver Dysfunktion gezeigt.
Objektive versus subjektive kognitive Dysfunktion und „heiße“ versus „kalte“ Kognition
Die Begriffe „kognitive Beeinträchtigung“ oder „kognitive Dysfunktion“ werden in diesem Artikel definiert als objektivierbare neuropsychologische Beeinträchtigungen, die in validierten neuropsychologischen Testverfahren messbar sind. Davon abzugrenzen sind subjektive Klagen der Patienten, sich nicht konzentrieren zu können oder nicht klar denken zu können. Diese subjektiven Beschwerden korrelieren überwiegend nicht mit objektivierbarer kognitiver Dysfunktion und repräsentieren einen anderen wichtigen Aspekt depressiver Erkrankungen, nämlich die Patientenperspektive und deren Anteil an der Krankheitsbürde.
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Darüber hinaus müssen von der objektivierbaren kognitiven Dysfunktion die häufig beschriebenen kognitiven Verzerrungen („bias“) depressiver Patienten bei der Verarbeitung emotionaler Informationen abgegrenzt werden. Hierbei werden Informationen negativer Valenz stimmungskongruent von depressiven Patienten bevorzugt wahrgenommen und prozessiert auf Kosten positiver Informationen. Diese emotionsassoziierte verzerrte Informationswahrnehmung, -verarbeitung und -interpretation wird in den letzten Jahren auch als „heiße“ Kognition bezeichnet und von der objektivierbaren, emotionsunabhängigen „kalten“ kognitiven Dysfunktion abgegrenzt.
Kognitive Dysfunktion in verschiedenen Krankheitsphasen der Depression
Spricht man von einer kognitiven Dysfunktion bei depressiven Patienten, so ist es wichtig zu berücksichtigen, von welcher Krankheitsphase der Depression und von welcher Vergleichsgruppe die Rede ist. Im Folgenden sollen die Ergebnisse bezüglich Kognition und Depression zum einen im Querschnitt in verschiedenen Krankheitsphasen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden dargestellt werden und zum anderen im intraindividuellen Längsschnitt depressiver Patienten (depressive versus remittierte Phase). Schließlich soll auch untersucht werden, inwiefern kognitive Beeinträchtigungen bereits vor einer depressiven Episode auftreten können bzw. diese prädizieren.
Querschnittsbefunde: aktuell depressive Patienten versus gesunde Kontrollen
Zur kognitiven Dysfunktion während depressiver Episoden liegt eine Vielzahl von Studien vor. Dabei wurden zahlreiche unterschiedliche Instrumente benutzt, unterschiedliche Patientengruppen eingeschlossen (z.B. hinsichtlich Alter, Medikation, psychiatrische und somatische Komorbiditäten, Anzahl der früheren depressiven Episoden) und unterschiedliche Kontrollgruppen gewählt. In den letzten Jahren wurden daher bereits mehrere Metaanalysen publiziert, die jeweils spezifische Aspekte kognitiver Dysfunktion depressiver Patienten während depressiver Episoden untersucht haben. Je nach Definition, eingeschlossener Patienten- und Vergleichsgruppe und benutzten Instrumenten schwanken die Angaben zum Vorhandensein kognitiver Dysfunktion während einer depressiven Episode zwischen 20% und 70% aller Patienten.
Die breitesten Einschlusskriterien bezüglich der vorhandenen Studien legte Snyder in seiner Metaanalyse zugrunde. Es wurden insgesamt 113 Studien ausgewertet, die depressive Patienten mit gesunden Kontrollprobanden hinsichtlich exekutiver Funktionen verglichen. Dabei zeigte sich, dass eine Depression konsistent mit beeinträchtigter Exekutivfunktion assoziiert ist, je nach eingesetztem Test mit einer Effektstärke zwischen 0,32 und 0,97, also insgesamt einer mittleren bis großen Effektstärke. Deutlich restriktivere Einschlusskriterien wurden von Wagner et al. benutzt, die ebenfalls spezifisch die Exekutivfunktion bei depressiven Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden untersuchten. Berücksichtigt wurden nur Studien, die verbale Flüssigkeit, Inhibition (Stroop-Test), strategisches Planen und Handeln (Wisconsin Card Sorting Test) und kognitive Umstellfähigkeit (Trail Making Test B) gemessen hatten. Es zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Metaanalyse mit breiteren Einschlusskriterien: depressive Patienten waren je nach Test zwischen 0,44 und 1,18 standardisierte Mittelwerte schlechter als die Kontrollprobanden. Zusammenfassend ergibt sich bezüglich der Dysfunktion in den exekutiven Funktionen eine eindeutige Befundlage aus zwei Metaanalysen mit sehr unterschiedlichen Einschlusskriterien, aber sehr ähnlichen Ergebnissen.
Eine weitere Metaanalyse beschäftigte sich mit der Frage nach kognitiver Beeinträchtigung bei ersterkrankten depressiven Patienten. Dahinter steht die Frage, ob auch bereits früh im Krankheitsverlauf eine kognitive Dysfunktion im Vergleich zu Kontrollprobanden zu finden ist. Es zeigten sich für die Patienten schlechtere kognitive Leistungen mit kleinen bis mittleren Effektstärken für die folgenden Domänen: psychomotorische Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit, visuelles Gedächtnis, exekutive Funktionen.
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Ein Grund für die heterogenen Effektstärken können die sehr unterschiedlichen Instrumente sein, die in den verschiedenen Studien eingesetzt wurden. Dieses Problem umging eine weitere Metaanalyse, die ausschließlich Studien aufnahm, die das gleiche Instrumentarium benutzten, nämlich die Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Auch hier zeigten sich konsistente Unterschiede zwischen depressiven Patienten und Kontrollprobanden hinsichtlich Exekutivfunktion, Gedächtnis und Aufmerksamkeit mit mittleren Effektstärken (Cohen’s d) von 0,36 bis 0,65. Es zeigten sich keine unterschiedlichen Effektstärken bei medizierten versus unmedizierten Patienten, sodass hier ausgeschlossen werden konnte, dass Medikamenteneffekte für eine etwaige schlechtere kognitive Performance depressiver Patienten verantwortlich sein könnten.
Zusammenfassend kann konstatiert werden, dass es aus Hunderten vorliegender Studien, die zum Teil auch in verschiedenen Metaanalysen zusammengefasst wurden, eine breite Evidenz gibt für das Vorhandensein kognitiver Dysfunktion bei depressiven Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden während einer depressiven Episode. Die am stärksten betroffenen kognitiven Domänen scheinen Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktionen zu sein.
Querschnittsbefunde: remittierte depressive Patienten versus gesunde Kontrollen
Eine wichtige Frage im Zusammenhang zwischen Depression und Kognition ist, ob die kognitive Dysfunktion eine Funktion der Psychopathologie ist, also in der Remission verschwindet („state“), oder ob kognitive Beeinträchtigungen auch in euthymen Phasen in der Remission zu finden sind („trait“). Kuny und Stassen gehörten zu den Ersten, die kognitive Dysfunktion auch bei erfolgter Remission beschrieben. Auch zu dieser Frage gibt es inzwischen zahlreiche Studien, die auch bereits Eingang in systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen fanden.
So fassten Hasselbalch et al. insgesamt elf Studien mit 500 ehemals depressiven Patienten in Remission und 470 Kontrollprobanden in einer systematischen Übersichtsarbeit zusammen. Aufgrund der Heterogenität der benutzten neuropsychologischen Tests und der eingeschlossenen Patientenpopulationen verzichteten die Autoren auf eine quantitative Metaanalyse. Sie zeigten vielmehr, dass in neun der elf Studien remittierte depressive Patienten in mindestens einer der Domänen Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Exekutivfunktion oder in einem Globalmaß der Kognition schlechtere Leistungen zeigten als Kontrollprobanden.
Eine aktuelle Metaanalyse schloss 27 Studien mit 895 euthymen, ehemals depressiven Patienten und 997 Kontrollprobanden ein. In einem Globalmaß kognitiver Funktion zeigte sich eine schlechtere Leistung der euthymen Patienten mit einer mittleren Effektstärke von 0,47 (Cohen’s d). Die deutlichsten Beeinträchtigungen zeigten sich insgesamt in den Exekutivfunktionen.
Um das Problem der heterogenen Tests zu umgehen, analysierten Rock et al. (2013) auch bei depressiven Patienten in Remission nur diejenigen Studien, die CANTAB benutzt hatten. Es konnten immerhin sechs Studien mit 168 remittierten Patienten und 178 Kontrollprobanden eingeschlossen werden. Es zeigten sich erneut eine signifikant schlechtere Exekutivfunktion und Aufmerksamkeit mit mittleren Effektstärken von 0,52 bis 0,61. In den unterschiedlichen Gedächtnistests zeigten sich ebenfalls kleine bis mittlere, aber nicht signifikante Effektstärken zwischen 0,22 und 0,54.
Aus den vorliegenden Metaanalysen gibt es daher deutliche Hinweise, dass kognitive Beeinträchtigungen unabhängig von der Psychopathologie auch nach der Remission in euthymen Stimmungslagen weiter persistieren. Auch weitere in den Metaanalysen noch nicht berücksichtigte Studien weisen auf persistierende kognitive Dysfunktion bei remittierten depressiven Patienten hin. Erwähnt sei jedoch, dass hier immer statistische Gruppenvergleiche im Querschnitt vorgenommen wurden und daher keine Aussagen über individuelle Patienten und deren Performance in der depressiven versus remittierten Phase getroffen werden können.
Intraindividuelle Longitudinalstudien depressiver Patienten im Verlauf
Neben der Möglichkeit, im Querschnitt remittierte depressive Patienten und Kontrollprobanden zu vergleichen, können depressive Patienten auch intraindividuell in Phasen der Depression versus Remission untersucht werden, um zu klären, ob kognitive Beeinträchtigungen auch in der Remission persistieren.
So zeigten Reppermund et al. bei depressiven Patienten, die während einer stationären Therapie und sechs Monate später getestet wurden, dass selbst bei remittierten Patienten ein hoher Prozentsatz weiterhin kognitive Beeinträchtigungen aufwies (eine Standardabweichung unterhalb einer Referenzpopulation nach Alter und Geschlecht), nämlich zwischen 15% und 40% der remittierten Patienten pro getesteter Domäne.
Die Metaanalyse von Wagner et al. berichtete auch Ergebnisse dreier Studien, die die Exekutivfunktion mittels Stroop-Test vor und nach antidepressiver Therapie untersuchten.
ADHS und Depression: Eine mögliche Verbindung
Es gibt Hinweise darauf, dass Störungen des Dopaminsystems, wie sie auch bei ADHS bestehen, Depressionssymptome verursachen können. Das Brodman-Areal 25 ist extrem reich an Serotonin-Transportern und wirkt als Schaltstelle für ein ausgedehntes Netzwerk, das Traurigkeit reguliert. Einer akuten Aktivierung des Dopamin-Systems durch Amphetamin oder Stressoren folgt eine Depression der dopaminergen Neuronenfeuerung.
Tiermodelle für Depressionen verwenden chronisch unkontrollierbare oder unvorhersehbare Stressoren, die Hilflosigkeit auslösen. Die Dauer der Stressoren korreliert mit Ausmaß und Dauer des darauffolgenden depressiven Zustands sowie, parallel hierzu, mit einem längeren Rückgang der Aktivität der Dopamin-Neuronen im medialen VTA (um ca. 50 %). Das medialen VTA projiziert insbesondere in den (belohnungsrelevanten) ventromedialen Nucleus accumbens. Dieser Rückgang der phasischen Dopamin-Feuerung ließ sich vollständig beheben durch eine Inaktivierung des infralimbischen PFC oder der basolateralen Amygdala, deren Hyperaktivität die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen hemmt.
Nicht alle Individuen sind gleichermaßen depressionsanfällig. Eine Studie selektierte Mäuse nach Depressionsanfälligkeit auf soziale Niederlagen. Eine Aktivierung des ilPFC hemmt indirekt das Hippocampus-vSub und aktiviert gleichzeitig die basolaterale Amygdala, die wiederum das ventrale Pallidum aktiviert, was im Ergebnis die Aktivität der tonischen Dopamin-Neuronenpopulation verringert. Eine Hemmung des ilPFC hebt demgegenüber die tonische Hemmung des Hippocampus-vSub auf, was die Projektionen zum Nucleus accumbens erhöht und dadurch das ventralen Pallidum hemmt, wodurch die tonische dopaminerge Aktivität erhöht wird.
Medikamente, die den Dopaminumsatz im Gehirn reduzieren, wie z.B. Dass Anhedonie der Dysphorie ähnlicher ist als den Symptomen einer mittleren oder schweren Depression, könnte als Hinweis darauf verstanden werden, dass die ADHS-typische Dysphorie (bei Inaktivität) originär durch den ADHS-typischen Dopaminmangel (vorrangig im Striatum) verursacht wird. Dies würde auch erklären, warum eine Stimulanzienbehandlung (insbesondere durch Amphetaminmedikamente) die Dysphorie positiv beeinflussen kann. Chronischer Stress korreliert mit einer Dopaminverarmung im Gehirn und ist mit dopaminerg wirksamen Substanzen therapierbar.
ADHS im Erwachsenenalter: Symptomverschiebung und Diagnose
Das Gefühl von Getriebensein, nicht abschalten können, fehlende Impulskontrolle: Nicht nur bei Kindern sind das mögliche Anzeichen von AD(H)S. Inzwischen sind die ADHS-Spezialambulanzen für Erwachsene ziemlich überlaufen, auch weil andere Psychotherapeuten manche ihrer Patienten dorthin überweisen.
Allerdings ist bei ihnen eine Aufmerksamkeitsstörung nicht immer gleich zu erkennen, weil es hier zu einer Symptomverschiebung kommt. Vor allem die typische "Zappeligkeit", die motorische Hyperaktivität, lässt nach.
Zumindest eröffnen die Diagnose und eine umfassende Aufklärung eine Reihe von Möglichkeiten, den Alltag besser zu bewältigen. Der wichtigste chemische Wirkstoff gegen ADHS ist Methylphenidat, am bekanntesten das Präparat "Ritalin". Er erhöht die Konzentration der Nervenbotenstoffe Dopamin und Noradrenalin im Gehirn, das dadurch Reize von außen besser filtern kann.
Viele brauchen daher zusätzlich eine nicht-medikamentöse Therapie. Bei ADHS allerdings kann man sagen, dass die Verhaltenstherapie die Therapie der Wahl ist, also man lernt beispielsweise Ablagesysteme, Ordnungssysteme, Kalendersysteme sich mit den drei Regeln "immer, alles und zwar sofort" in den Kalender zu schreiben.
Heilbar ist die Aufmerksamkeitsdefizitstörung bis heute nicht. Man muss lernen, damit zu leben.
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