Einleitung
Nervenzellen, auch Neuronen genannt, sind die fundamentalen Bausteine des Nervensystems und spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn. Sie sind hochspezialisierte Zellen, die für die Verarbeitung und Weiterleitung von Informationen verantwortlich sind. Die DNA in Nervenzellen ist nicht nur ein statischer Bauplan, sondern unterliegt dynamischen Veränderungen, die ihre Funktion und Lebensdauer beeinflussen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Aspekte der DNA in Nervenzellen, von der Genregulation über die Bedeutung von RNA bis hin zu altersbedingten Veränderungen und potenziellen therapeutischen Ansätzen.
Genexpression und Regulation in Nervenzellen
Die "dunkle Materie" des Genoms
Nur ein kleiner Bruchteil der DNA in unseren Zellen besteht aus Genen, die Bauanleitungen für Proteine enthalten. Der Rest, oft als "dunkle Materie" des Genoms bezeichnet, besteht aus nicht-codierenden Erbsubstanzen. Diese "dunkle Materie" spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genaktivitäten. Die Dresdner Gehirnforscher haben diese Regulation bei der Gehirnbildung genauer untersucht und festgestellt, dass diese nicht-codierenden Erbsubstanzen die Aktivitäten der Gene regulieren. Dr. Federico Calegari erklärt, dass diese "dunkle Materie" als "Erbsubstanzen" fungiert und die Regulation bei der Gehirnbildung sichtbar macht. Julieta Aprea berichtet, dass diese Mechanismen es ermöglichen, die Funktion von Proteinen nachzuvollziehen.
Transkriptionsfaktoren und Zellidentität
Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die einzelne Gene an- oder abschalten können. Sie sind dafür verantwortlich, dass Zellen ihre spezialisierte Identität und Funktion im Körper annehmen. Einige dieser Faktoren können sogar die Identität von Zellen verändern oder reprogrammieren, wenn sie beispielsweise künstlich durch Viren in Zellen eingeschleust werden. Mit dieser Technologie können Wissenschaftler heute bereits Haut- oder Blutzellen zu Nerven- oder Stammzellen umprogrammieren und für die Erforschung von Krankheiten nutzen.
Moritz Mall am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ, HITBR) und Qian Yi Lee an der Stanford Universität verglichen nun zwei Transkriptionsfaktoren, die strukturell ähnlich sind, allerdings völlig unterschiedliche Zelltypen induzieren. Der Faktor Ascl1 kann Hautzellen zu Nervenzellen programmieren, während Myod1 Hautzellen zu Muskelzellen umwandeln kann. Obwohl Ascl1 und Myod1 sehr unterschiedliche Zelltypen induzieren, binden beide überraschenderweise an größtenteils überlappenden Erkennungssequenzen im Erbgut der Maus. Dies gilt sowohl während der Reprogrammierung als auch in der normalen Zelldifferenzierung.
"Das war für uns ein Hinweis, dass weitere Mechanismen daran beteiligt sein müssen, dass nur die gewünschten Gene reguliert werden", erklärt Mall. In der Tat zeigten weitere Analysen, dass trotz der Überlappung Ascl1 und Myod1 an jeweils bestimmten Bereichen im Erbgut mit stärkerer Bindungskraft anhefteten. Beide Faktoren weisen eine weitere besondere Eigenschaft auf: Sie können an sehr kompakte, normalerweise unzugängliche Bereiche des Erbguts binden und dort inaktive Gene einschalten. Transkriptionsfaktoren mit dieser Eigenschaft werden als Pionier-Faktoren bezeichnet. Ascl1 schaltet bevorzugt Gene ein, die in Nervenzellen benötigt werden, während Myod1 hauptsächlich solche Gene aktiviert, die im Muskel erforderlich sind. Auf diese Weise bringen die beiden Faktoren hauptsächlich die gewünschten Zelltypen hervor.
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Allerdings fanden die Forscher, dass beiden Faktoren auch Fehler unterliefen und sie einige unerwünschte Gene einschalteten. Doch dagegen können sogenannte Wächter-Faktoren helfen, wie Mall und Lee nun herausfanden. Diese schalten gezielt unerwünschte Gene aus. So gibt es in Nervenzellen den Nervenzell-Wächter, der unter anderem Muskelprogramme stilllegt. Als die Forscher die DNA-Bindedomäne und Interaktions-Domäne der beiden Faktoren austauschten, konnten sie den Muskelfaktor Myod1 sogar dazu bringen, Nervenzellen zu induzieren. Offenbar bestimmen die Bindung an die DNA und an die Ko-Faktoren gemeinsam die Spezifizität der Pionier-Faktoren.
"Wir konnten auf molekularer Ebene entschlüsseln, wie die Pionier-Faktoren Ascl1 und Myod1 funktionieren und dass sie durch ihre unglaubliche Bindekraft auch fehleranfällig sind", erklärt Moritz Mall. "Deshalb sind Ko-Faktoren wie die Wächter wichtig: Sie halten die Pionier-Faktoren im Zaum. Mutationen in Wächterfaktoren stehen mit Erkrankungen wie Krebs in Verbindung, was ihre bedeutende Rolle unterstreicht." Die Wissenschaftler wollen ihre neuen Erkenntnisse nutzen, um noch präziser bestimmte Zelltypen für die Forschung zu erzeugen. Ihr Ziel dabei ist es, so in Zukunft möglicherweise Gehirnerkrankungen in der Kulturschale untersuchen zu können.
RNA-Prozessierung und neuronale Funktion
Während der Genexpression werden von der DNA sogenannte Boten-RNA-Moleküle - mRNAs - transkribiert und später in Proteine übersetzt. Bestimmte Regionen des mRNA-Moleküls werden allerdings nicht in ein Protein übersetzt, sondern übernehmen regulatorische Funktionen. So zum Beispiel die sogenannte 3‘-untranslatierte Region (3‘-UTR), die der Protein-kodierenden Region auf der mRNA folgt.
Die Forschung widmet sich verschiedenen RNA-Prozessierungsmechanismen, die die neuronale Entwicklung und Funktion steuern. Dabei konzentriert man sich auf ein Phänomen, das nur in Nervenzellen vorkommt: die umfangreiche Verlängerung der 3‘-UTR bei Hunderten von mRNAs im Verlauf der Embryonalentwicklung. Als Modellorganismus dient die Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Die Tiere vermehren sich schnell und mit zahlreicher Nachkommenschaft und ermöglichen es, die gesamte Entwicklung des Nervensystems nachzuverfolgen. Bei Fliegen und Menschen funktionieren und entwickeln sich Neuronen sehr ähnlich. Viele Gene, die beim Menschen ausschlaggebend sind für neuronale Entwicklungsstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen, sind ursprünglich in Drosophila entdeckt worden. Ebenso sind die gleichen Proteine und Steuerungsprozesse an der Regulierung und Aufrechterhaltung der neuronalen Funktionen beteiligt.
Eines der am stärksten in der Evolution konservierten Proteine ist ELAV. Dieses RNA-bindende Protein findet sich nicht nur in Drosophila, sondern in den Nervenzellen eines jeden Tieres. Beim Menschen sind ELAV-Proteine an zahlreichen neurologischen Krankheiten beteiligt. Die Forschung konnte zeigen, dass ELAV die Prozesse der 3‘-UTR-Verlängerung und die Synthese von Spleiß-Isoformen in Neuronen steuert. Bevor nämlich eine reife mRNA aus dem Zellkern ins Zytoplasma transportiert und dort in Proteine übersetzt werden kann, wird das Molekül einer Reihe von Modifikationen unterworfen: Introns werden durch Spleißen entfernt und es kommt zur sogenannten Polyadenylierung, bei der zuvor Teile der RNA am 3‘-UTR-Ende abgetrennt werden.
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Es stellte sich heraus, dass ELAV ein sogenannter „Master-Regulator“ ist. In der Biologie sind Master-Regulatoren Moleküle, von denen man annimmt, dass sie für die Steuerung eines ganzen Regulationsprogramms innerhalb der Zelle verantwortlich sind. Sie stellen also sicher, dass mehrere wichtige, transformative Ereignisse stattfinden. Es ist jedoch gefährlich für die Zelle, sich vor allem bei wichtigen Aufgaben nur auf einen einzigen Effektor zu verlassen. Wir fanden ein ungewöhnlich robustes System, das die Bildung und Aufrechterhaltung neuronaler Transkript-Signaturen gewährleistet. Unter normalen Bedingungen fungiert ELAV als Master-Regulator und leitet die Synthese neuronaler 3‘-UTRs und Spleiß-Isoformen im Alleingang an. Interessanterweise unterdrückt das Protein aber auch die Expression einer Spleiß-Isoform eines anderen Gens der ELAV Familie namens FNE. Als wir ELAV durch Mutation ausschalteten, konnten wir zeigen, dass eine neue, aktivierte Form von FNE in der Zelle exprimiert wird. Diese wird in den Kern verlagert, um die Funktion von ELAV in dessen Abwesenheit zu übernehmen. Wir nennen diesen bisher unbekannten „hierarchischen“ Mechanismus der Funktionsübernahme EXAR (EXon-Activated Rescue).
In weiteren Studien untersuchen wir, wie RNA-bindende Proteine auf die RNA wirken, um die Gesundheit von Nervenzellen zu erhalten. Zum Beispiel haben wir herausgefunden, dass eine bisher unbekannte, nicht-kodierende RNA für die Bildung sogenannter neuronaler Körperchen notwendig ist. Diese Körperchen, die aus einem dichten Zusammenschluss aus RNAs und RNA-bindenden Proteinen bestehen, sind vor allem für ihre Rolle in synaptischen Prozessen wie beispielsweise der Konsolidierung von Erinnerungen bekannt.
Langlebige RNA und Genomstabilität
Martin Hetzer, Molekularbiologe und Präsident des Institute of Science and Technology Austria (ISTA), und Kollegen haben RNA gefunden, die üblicherweise als kurzlebig gilt, in Nervenzellen von Mäusen jedoch über deren gesamte Lebensdauer hinweg fortbesteht. Zum ersten Mal bei Säugetieren zeigt die neue Studie, dass RNA das ganze Leben hindurch bestehen bleiben kann. Die Wissenschaftler identifizierten spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen in den Nervenzellen von Mäusen, die zwei Jahre, also ein ganzes Mäuseleben lang, nicht abgebaut werden.
Die Forscher markierten RNAs in den Gehirnen neugeborener Mäuse mit RNA-Analoga, die strukturell den eigentlichen RNAs ähneln und mit kleinen chemischen Haken versehen sind. Diese Haken ermöglichen die Anbindung von fluoreszierenden Molekülen. Erstaunlicherweise zeigten die ersten Bilder, dass langlebige RNAs in verschiedensten Zelltypen im Gehirn vorhanden sind. Die Forschenden konnten sich anschließend ausschließlich auf die langlebigen RNAs in Nervenzellen konzentrieren.
Sie fanden heraus, dass langlebige RNA in Neuronen sich sowohl aus mRNA und aus nichtkodierenden RNA zusammensetzt und sich in der Nähe des Heterochromatins ansammelt. Dazu reduzierten sie die zu untersuchenden Moleküle und beobachteten anschließend die Auswirkungen. Die verringerte Konzentration von langlebiger RNA führte zu Veränderungen des Heterochromatins und zu einer Instabilität des Genoms, was schließlich die Lebensfähigkeit der Zellen beeinträchtigte. Zusammenfassend zeigt die neue Studie, dass langlebige RNAs zur dauerhaften Regulierung der Genomstabilität beitragen könnten. „Die Selbsterhaltung der Zellen im Alter erfordert eine erweiterte Lebensdauer von Schlüsselmolekülen wie den langlebigen RNAs, die wir nun entdeckt haben“, kommentiert Hetzer. Der genaue Mechanismus, wie sie das tun, ist jedoch noch unklar. „Höchstwahrscheinlich bilden langlebige RNAs zusammen mit noch nicht identifizierten Proteinen ein stabiles Gerüst, welches mit dem Heterochromatin interagiert“, ergänzt er.
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Die Plastizität des Gehirns und epigenetische Veränderungen
Neuronale Plastizität und Lernen
Ob einzelne Nervenzellen oder ganze Netzwerke: Das Gehirn ist äußerst wandlungsfähig und ermöglicht uns damit, zu lernen und uns an neue Umweltbedingungen anzupassen. Lange Zeit hielten Forscher das erwachsene Gehirn für eine ziemlich starre Angelegenheit. Doch längst ist klar: Unser Gehirn wird ständig umgebaut und an neue Erfordernisse angepasst. Beim Lernen wachsen auf Nervenzellen winzige Fortsätze, so genannte dendritische Dornen. Dort formen sich Kontakte zu anderen Neuronen. Das wichtigste Prinzip der Plastizität ist die Hebbsche Lernregel: „Neurone, die gemeinsam feuern, verdrahten sich untereinander.“ Verschließt man bei Mäusen für eine gewisse Zeit ein Auge und öffnet es dann wieder, verstärkt sich die Antwort des visuellen Cortex auf Lichtreize des offen gebliebenen Auges. Zusätzlich gebildete Synapsen sind vermutlich die Ursache.
Das Model vom „Running Sushi“ könnte erklären, warum sich beim Lernen eine Synapse einer Nervenzelle verändert, während andere unverändert bleiben: Nur wenn eine Synapse signalisiert, dass sie gerade lernt, kann sie die Abschrift der DNA vom zellulären „Sushi-Band“ herunternehmen. Die DNA-Abschrift wird entpackt und in ein Protein übersetzt, welches zum Umbau der Synapse beiträgt.
Epigenetik und Umwelteinflüsse
Reizvolle Lebensumstände halten den „Hippocampus“ - die im Gehirn liegende Schaltzentrale des Gedächtnisses - gewissermaßen jung. Ursache dafür sind molekulare Mechanismen, die die Gensteuerung betreffen. Diese aktuellen Befunde aus Studien an Mäusen liefern Hinweise dafür, warum ein aktives, abwechslungsreiches Leben helfen kann, die geistige Fitness im Alter zu bewahren. Altern, Lebensumstände und Verhalten beeinflussen bekanntermaßen diese Fähigkeit zur Genaktivierung. Das Phänomen - „Epigenetik“ genannt - stand im Fokus der aktuellen Studie.
Forschende um Dr. Sara Zocher und Prof. Gerd Kempermann untersuchten dazu Mäuse, die in unterschiedlichen Umgebungen aufgewachsen waren: Eine Tiergruppe erlebte von Jugend an eine „reizreiche“ Umwelt mit Spielsachen und Tunnelröhren. Bei Untersuchungen des Erbguts stellten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fest: Bei jenen Mäusen, die in der reizvollen Umgebung aufwuchsen, änderten sich bestimmte chemische Markierungen der DNA nur relativ wenig mit dem Alter. Bei Mäusen aus der reizarmen Umgebung waren diese Veränderungen - im Vergleich zwischen jungen und älteren Tieren - viel deutlicher ausgeprägt.
„Wir haben sogenannte Methyl-Gruppen erfasst, die sozusagen an der DNA kleben“, erläutert Gerd Kempermann. „Diese chemischen Anhänge verändern nicht die Erbinformation selbst. Solche „epigenetischen Markierungen“ nehmen mit dem Alter tendenziell ab, doch bei den Tieren mit reizreichen Lebensumständen war der Rückgang an Methyl-Gruppen vergleichsweise gering. Bei alten Mäusen aus einer abwechslungsreichen Umwelt war die Genaktivität also gewissermaßen jung geblieben. Das betraf insbesondere eine Reihe von Genen, die für die Neubildung von Nervenzellen und zellulären Verbindungen im Hippocampus von Bedeutung sind. „Diese Tiere behielten epigenetisch gesehen einen jüngeren Hippocampus“, so Kempermann.
Heterogenität des Genoms in Nervenzellen
Das Erbgut von Hirnzellen ist offenbar weniger homogen als bisher vermutet: Die Nervenzellen im Denkorgan eines Menschen unterscheiden sich deutlich in den sogenannten repetitiven DNA-Sequenzen, wie Forscher um Nicole Coufal vom Salk Institute in La Jolla (US-Bundesstaat Kalifornien) herausgefunden haben. Bei diesen Sequenzen handelt es sich um bestimmte Abschnitte im Erbgut, die sich mehrmals wiederholen.
Das Genom jeder Zelle bleibt nach deren Frühentwicklung normalerweise konstant. Die Ausnahme bilden Zellen des Immunsystems. Alle anderen Zellen verändern ihr Erbgut nach ihrer Entstehung durch Zellteilung nicht mehr. Es gibt also kleine Unterschiede zwischen Körperzellen derselben Person, im Großen und Ganzen sind sie aber identisch.
Das internationale Team um Coufal hat nun auch bei Nervenzellen eine unerwartet große genetische Diversität gefunden. Die untersuchten Zellen stammten unverkennbar vom selben Individuum, unterschieden sich bei den repetitiven DNA-Abschnitten jedoch sowohl untereinander als auch von Herz- und Leberzellen. Die sich wiederholenden Sequenzen entstehen durch die eigenständige Vermehrung dieser Gene. Sie fertigen eine Kopie von sich selbst an und bauen sie an anderer Stelle im Erbgut wieder ein. Man nennt sie deshalb auch hüpfende Gene oder Transposons. Coufal fand in den Nervenzellen bis zu 100 Extra-Kopien der sich wiederholenden Sequenzen. "Dies beweist, dass die Gene in den Nervenzellen wirklich hüpfen", so Coufal. Die Forscher entdeckten auch den Grund dafür, warum die Transposons in den Nervenzellen so häufig kopiert vorlagen: Der Schalter, der die Aktivität der Gene regelt, war im Gegensatz zu anderen Körperzellen permanent angestellt.
DNA-Veränderungen bei Ischämie und neuronaler Schädigung
DNA-Kompaktierung bei Sauerstoffmangel
Wenn ein Mensch einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erleidet, wird die Blutzufuhr zu einem Teil seines Herzens oder Gehirns unterbrochen. Das führt dazu, dass die Zellen dort mit Sauerstoff und Nährstoffen unterversorgt sind. Dieser Zustand der Mangeldurchblutung, der auch als Ischämie bezeichnet wird, kann zu langfristigen, irreparablen Schäden führen.
Forscher am IMB konnten jetzt zeigen, dass sich während einer Ischämie die Anordnung der DNA dramatisch verändert: Die DNA verdichtet sich. Die Gene in solchen kompakten Regionen können von der Zelle nicht mehr ausgelesen werden, ihre Aktivität ist damit stark reduziert. Falls die Blutversorgung nicht wieder hergestellt wird, fährt die Zelle schließlich ihren Betrieb herunter oder stirbt sogar. Wenn beispielsweise die Zellen im Herzen eines Menschen nicht mehr richtig funktionieren, hört dieser Teil des Herzmuskels auf, sich zusammenzuziehen, und das Herz versagt. Ganz ähnlich verhält es sich im Gehirn: Ist die Blutzufuhr zu Zellen unterbrochen und damit auch die Zufuhr von Nährstoffen, so sterben die Nervenzellen ab. „Bei einem Schlaganfall und/oder bei einem Herzinfarkt passiert wahrscheinlich genau dies mit der DNA", erklärt Dr. Reid.
Schnelle Mobilisierung von RNA durch Vorproduktion
Das Team stellte fest, dass die Nervenzellen im Gehirn mit einem Trick arbeiten, um Zeit zu sparen: Sie produzieren bestimmte RNA-Moleküle einfach vor und beginnen sogar schon, diese teilweise zu zerschneiden. „Das Kopieren der DNA, der sogenannte Transkriptionsprozess, wird von den Nervenzellen also bereits im Vorfeld erledigt“, sagt Mauger. Trifft ein neuronaler Reiz auf die Nervenzelle, müssen die abgelegten RNA-Moleküle nur noch fertig gestellt werden. Das bedeutet eine immense Zeitersparnis. Erst diese Zwischenablage macht es möglich, dass Nervenzellen ihre Funktionen so rasch anpassen können. „Für uns hat diese Studie einen völlig neuen Regulationsmechanismus offenbart“, sagt Mitautor Peter Scheiffele.
Implikationen für Alterung und Krankheiten
Alterung des Gehirns
Die Nervenzellen im menschlichen Gehirn können so alt sein wie der Organismus selbst und müssen ein Leben lang funktionieren. Das hat Konsequenzen für das Altern des Gehirns und birgt Risikofaktoren für Erkrankungen wie Alzheimer. Um solche krankhaften Veränderungen zu verstehen, ergründen Forscherteams die Funktionsweise und Selbsterhaltung der Nervenzellen im Laufe der Zeit.
Neuronale Erkrankungen
Mutationen in Wächterfaktoren, die die Aktivität von Pionier-Transkriptionsfaktoren kontrollieren, stehen mit Erkrankungen wie Krebs in Verbindung, was ihre bedeutende Rolle unterstreicht. Die neuen Ergebnisse der Forscher um Nicole Coufal werfen ein neues Licht auf die Rolle der repetitiven Sequenzen im Genom von Nervenzellen und könnten neue Einblicke auf Hirnentwicklung und Entstehung neuronaler Erkrankungen und Alterungsprozesse liefern.
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