Dopaminrezeptoren (engl. dopamine receptors, [PHA]) sind eine Klasse von Rezeptormolekülen für den Neurotransmitter Dopamin. Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und werden in fünf verschiedene Typen (D1 bis D5) und zwei Familien eingeteilt. Die D1-artigen Rezeptoren umfassen D1- und D5-Dopaminrezeptoren, während die D2-artigen Rezeptoren die Typen D2, D3 und D4 umfassen.
Einteilung und Signalwege der Dopaminrezeptoren
Die Dopaminrezeptoren lassen sich in zwei Hauptfamilien unterteilen, basierend auf ihren Signaltransduktionswegen:
D1-artige Rezeptoren (D1 und D5): Diese Rezeptoren sind an stimulatorische G-Proteine gekoppelt. Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes stimulatorisches G-Protein. Dieses aktiviert das Enzym Adenylatzyklase. Die aktivierte Adenylatzyklase bewirkt die Umwandlung von intrazellulärem ATP in cAMP (zyklisches AMP). Dieses aktiviert wiederum andere intrazelluläre Proteine. Sinn dieser Signalkaskade ist vor allem die Verstärkung des Signals, das von einem Rezeptor ausgeht, da auf jeder Aktivierungsstufe mehrere folgende Proteine aktiviert werden. D1-artige Dopaminrezeptoren sind ausschließlich postsynaptische Rezeptoren.
D2-artige Rezeptoren (D2, D3 und D4): Diese Rezeptoren hemmen die Adenylylzyklase über inhibitorische G-Proteine. Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes inhibitorisches, d. h. hemmendes G-Protein. Dieses Protein hemmt die Adenylatzyklase. Dadurch wird weniger cAMP hergestellt und somit der nachfolgende Signalweg gehemmt. Außerdem aktiviert diese Gruppe Kalium-Kanäle. Dadurch wird z. B. das Ruhepotential von Nervenzellen stabilisiert und eine Erregung einer Nervenzelle unwahrscheinlicher. D2-artige Rezeptoren sind auch präsynaptische Autorezeptoren.
Verteilung der Dopaminrezeptoren im Gehirn
Die verschiedenen Dopaminrezeptortypen weisen eine unterschiedliche Verteilung im Gehirn auf:
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- D1-Rezeptor: Dieser Typ findet sich in Nucleus caudatus und Putamen, Nucleus accumbens, Tuberculum olfactorium und im frontalen Kortex. D1 kommt auf glatten Muskelzellen von Nieren- und Mesenterialgefäßen, Basalganglien, dem Nucleus accumbens und der Großhirnrinde vor.
- D5-Rezeptor: Dieser Typ ist im Hypothalamus und im Hippocampus lokalisiert.
- D2-Rezeptor: Der D2-Typ hat die höchste Dichte und findet sich in Nucleus caudatus und Putamen, Nucleus accumbens, Hypophysenvorderlappen, Area postrema und in geringer Dichte auch im Kortex. D2 findet sich im Corpus striatum, dem Hypophysenvorderlappen und ser Area postrema.
- D3-Rezeptor: Dieser Typ hat eine besonders hohe Dichte im Nucleus accumbens, weshalb ihm eine besondere Rolle bei Suchterkrankungen zugeschrieben wird.
- D4-Rezeptor: Clozapin hemmt beispielsweise vor allem den D4-Rezeptor. Es kommt z.B.
Der Dopamin D4-Rezeptor (DRD4) im Detail
Im Fokus vieler Studien steht der Dopamin Rezeptor D4 (DRD4), der vom DRD4 Gen codiert wird. Der D4‑Dopaminrezeptor (DRD4) ist ein realer, gut charakterisierter Rezeptor mit klarer neurobiologischer Funktion.
Genetische Variationen des DRD4 Gens
Im Exon III des Gens befindet sich ein 48 bp langes VNTR (variable number of tandem repeats). Dieses VNTR besteht aus 2-11 Wiederholungen (2R-11R Allel). Allelvariationen dieses Gens sind mit verschiedenen Verhaltensweisen assoziiert. Vor allem das 7R Allel ist von Bedeutung. Diese Allelvariation ist unter anderen an ADHS, Alkoholismus, finanzielle Risikobereitschaft, Untreue, Promiskuität, Impulsivität und Erforschungsdrang beteiligt. Die Allelausprägung wurde bisher nur an lebenden Individuen (rezente DNA) untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, ein Analysesystem für degradierte DNA (aDNA) zu entwickeln und dieses an bronzezeitlichen DNA Proben anzuwenden.
Das „DRD4 7R“-Allel hat aber auch eine Schattenseite: Es wurde in anderen Studien mit der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), mit Suchterkrankungen und allgemein mit einer gesteigerten Neigung zu riskantem Verhalten in Verbindung gebracht.
Eine Studie im Journal of Neuroscience (2013: 33: 286-291) zeigt, dass eine Genvariante des Dopamin-Rezeptors D4 die Chancen erhöht, das 90. Lebensjahr zu erreichen.
Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass Menschen mit dem „DRD4 7R“-Allel stärker als andere motiviert sind, sich am sozialen Leben zu beteiligen, sie sind geistig reger und auch körperlich aktiver, sagt Robert Moyzis von der Universität von Kalifornien in Irvine.
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Der DRD4 und seine Rolle bei ADHS
Der 7-repeat-Allel des DRD4 bewirkt, dass die Empfindlichkeit des D4-Dopaminrezeptor (DRD4) für Dopamin verringert ist.
Herausforderungen bei der Erforschung des D4-Rezeptors
Es gibt mehrere Gründe, warum es schwierig ist, den D4-Rezeptor in vivo zu untersuchen:
- Geringe Rezeptordichte: D4 ist im menschlichen Gehirn niedrig exprimiert, insbesondere im Vergleich zu D2/D3.
- Hohe strukturelle Homologie: D4 ähnelt strukturell stark anderen Dopaminrezeptoren, was die Entwicklung selektiver Liganden erschwert.
Dopamin und seine vielfältigen Funktionen
Dopamin (DA) ist der vorherrschende Katecholamin-Neurotransmitter im Säugerhirn, wo DA vielfältige Funktionen hat wie Lokomotion, Kognition, Emotion, synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis. Dopamin ist ein biogenes Aminen, weitere Beispiele aus dieser Gruppe sind unter anderem Histamin, Serotonin und Noradrenalin. Die Substanz wird in sympathischen Nervenendungen sowie im Nebennierenmark gebildet und ist eine Vorstufe von Noradrenalin. Dopamin dient als Transmitter im ZNS, Dopamin-Rezeptoren finden sich aber auch in der Peripherie.
Dopamin im Hippocampus
Aktivierung von D1/5 Rezeptoren (D1/5R) im Hippokampus stabilisiert bekanntermaßen Gedächtnis und die späte, Protein-abhängige Langzeitpotenzierung (LTP) im Stratum Radiatum (RAD), wohingegen die Aktivierung von D4 Rezeptoren (D4R) frühes LTP im Stratum Oriens (OR) reduziert und LTP im RAD depotenziert. Interessanterweise verbessern Neuheiten eine Gedächtniseinschränkung, die durch Antagonismus von D1/5R im Hippokampus verursacht wurde. Dagegen wurde die Funktion von D4R bei synaptischer Plastizität, neuronaler Netzwerkaktivität und Gedächtnis-assoziiertem Verhalten nur selten in vivo untersucht.
Therapeutische Beeinflussung dopaminerger Übertragungswege
Therapeutisch werden verschiedene Arzneistoffe genutzt, um dopaminerge Übertragungswege zu beeinflussen.
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- Morbus Parkinson: Ein gängiges Beispiel aus der Apotheke ist der Einsatz von Levodopa bei Morbus Parkinson. Bei dieser Krankheit sind dopaminerge Neurone degeneriert („Neurodegeneration“), was einen Dopaminmangel zur Folge hat. Um diesen zu kompensieren, können Levodopa als Dopamin-Vorstufe oder Dopamin-Rezeptoragonisten wie Pramipexol verwendet werden. Pramipexol aktiviert die D3-Rezeptoren und kann entweder in Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa eingesetzt werden. Der Wirkstoff ist zusätzlich beim Restless-Legs-Syndrom indiziert.
- Hyperprolaktinämie: Weiterhin hemmt Dopamin in den Hypophysenvorderlappen die Inkretion von Prolaktin. Diese Substanz fördert die Milchbildung in der Laktationsperiode; außerdem inhibiert sie die Inkretion von Gonadorelin. D2-Rezeptoragonisten wie Bromocriptin, Quinagolid und Cabergolin vermindern die Prolaktin-Inkretion und können zum Abstillen und auch zur Behandlung einer Hyperprolaktinämie verwendet werden.
- Antiemetika: Die Erregung von Dopamin-Rezeptoren in der Area postrema im Hirnstamm kann Erbrechen auslösen. Deshalb werden D2-Rezeptorantagonisten wie Metoclopramid und Domperidon als Antiemetika eingesetzt. Diese Arzneistoffe wirken zusätzlich fördernd auf die Magenentleerung in den Dünndarm. Apomorphin hingegen aktiviert die D2-Rezeptoren und triggert daher Erbrechen. Des Weiteren wird der Arzneistoff intravenös zur Behandlung von motorischen Fluktuationen („On-Off“-Phänomen) bei Patienten mit Parkinson eingesetzt, die durch orale Antiparkinsonmittel nicht ausreichend behandelbar sind. Vor mehr als zehn Jahren stand Apomorphin außerdem gegen erektile Dysfunktion zur Verfügung.
- Neuroleptika: Eine bedeutende Gruppe von Arzneimitteln in Zusammenhang mit Dopamin sind die Neuroleptika. Verschiedene Arzneistoffe weisen in ihrem Wirkbild eine antagonistische Wirkung an Dopamin-Rezeptoren auf, dazu gehören beispielsweise Promethazin und Haloperidol, die den Subtyp D2 hemmen. Clozapin hemmt beispielsweise vor allem den D4-Rezeptor.
- Notfallmedizin: Aber auch Dopamin selbst wird therapeutisch eingesetzt, insbesondere in der Notfallmedizin. Bei einer Infusion mit dem biogenen Amin kommt es durch die Erregung von D1-Rezeptoren zu einer Erweiterung der Nieren- und Mesenterialarterien. Folglich wird die Nachlast des Herzens gesenkt und und die Nierendurchblutung gefördert.
Pharmakologische Beeinflussung und die Blut-Hirn-Schranke
Die unterschiedliche Pharmakologie der folgenden Substanzen erklärt sich unter anderem durch die unterschiedliche Verbreitung der Stoffe ins Hirn über die Blut-Hirn-Schranke. So gelangt zum Beispiel infundiertes Dopamin nicht direkt ins Gehirn, Apomorphin überwiegend nur in den Bereich der Area postrema. Die Area postrema ist eines der sogenannten zentroventrikulären Organe. Hier findet sich eine Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke.
- Dopamin: Dopamin erregt bei Infusion vor allem die D1-Rezeptoren in den Nieren- und Mesenterialgefäßen und erhöht damit zunächst die Durchblutung in den Nieren und im Darm.
- Apomorphin: Apomorphin aktiviert D2-Rezeptoren und löst damit in der Area postrema Erbrechen aus.
- Bromocriptin: Bromocriptin aktiviert den D2-Rezeptor. Einsatz unter anderem bei Morbus Parkinson, zum Abstillen (hemmt Prolactin-Bildung).
- Metoclopramid und Domperidon: Metoclopramid blockiert unter anderem den D2-Rezeptor in der Area postrema und hemmt dadurch das Auslösen von Erbrechen. Domperidon aktiviert wohl unter anderem durch den D2-Rezeptor die Magenbewegung in Richtung Duodenum.
- Haloperidol, Acepromazin und andere Neuroleptika: Diese hemmen überwiegend den D2-Rezeptor (evtl. auch D4 und D3). Verwendung u.a. Clozapin: Clozapin ist ein atypisches Neuroleptikum und hemmt vor allem den D4-Rezeptor. Es kommt z.B.
ADHS: Dopaminmangel und -überschuss
Die Fachliteratur geht davon aus, dass ADHS durch verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC und Striatum / Nucleus accumbens gekennzeichnet ist, wie dies auch bei chronischem Stress der Fall ist. Akuter Stress ist dagegen durch erhöhte Dopaminspiegel in diesen Gehirnregionen geprägt. Die Symptome von Dopamin- und Noradrenalinmangel (ADHS, chronischer Stress) und Dopamin- und Noradrenalinüberschuss (akuter Stress) sind gleichwohl teilweise identisch und verwechselbar. Es gibt allerdings auch Tiermodelle mit überhöhtem Dopaminspiegel, die ADHS-Symptome zeigen.
Die Rolle des Dopamintransporters (DAT)
Nach einer Auffassung haben ADHS-Betroffene zu viele DAT im Striatum, was mit dem Alter zurückgeht. Sofern im Striatum zu viele zu aktive DAT sind, wird dort das von der sendenden Nervenzelle in den synaptischen Spalt zur empfangenden Nervenzelle abgegebene Dopamin von diesen überaktiven (auf der sendenden Seite der Synapse sitzenden) Wiederaufnahmetransportern bereits wieder aufgenommen, bevor es von den Rezeptoren der empfangenden Nervenzelle aufgenommen werden konnte. So kommt es zu einem Mangel an Dopamin. Auch weitere Untersuchungen deuten auf eine Unteraktivierung des PFC und anderer Gehirnbereiche außerhalb des Striatums hin.
Interessanterweise zeigen Mausmodelle, bei denen die Dopaminrezeptoren deaktiviert wurden, kaum ADHS-Symptome, was die Bedeutung der DAT der D2-Autorezeptoren und ihres Einflusses auf das extrazelluläre und das phasische Dopamin weiter unterstreicht.
Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse bei ADHS
Die bei ADHS dauerhaften Veränderungen der Neurotransmitterspiegel (Dopamin, Noradrenalin und andere) können durch vererbte Genvarianten ausgelöst werden (stressunabhängig), durch akute Umwelteinflüsse verursacht werden oder die Folge von Umwelteinflüssen sein, die epigenetische Veränderungen auslösen, die dann ebenfalls (über eine begrenzte Anzahl von Generationen) weitervererbt werden können. In den ersten Lebensjahren entwickeln sich die wichtigsten Gehirnregionen und Neurotransmittersysteme. Eine stressbedingte Störung während dieser Entwicklung führt leicht zu dauerhaft bleibenden Fehlstellungen der Neurotransmittersysteme.
Dopamin und Belohnungserwartung bei ADHS
Bei Jugendlichen mit ADHS war die Aktivierung des ventralen Striatum während der Belohnungserwartung gegenüber gesunden Kontrollen verringert. Die neuronale Aktivität der Substantia nigra/ventraler tegmentaler Bereich (SN/VTA), dem Hauptursprung der dopaminergen Neurotransmission, während der Belohnungserwartung korrelierte mit der belohnungsbezogenen Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum, dem Hauptziel der SN/VTA-Dopaminneuronen.
Tonisches und phasisches Dopamin
Eine Abnahme tonischer Dopaminaktivität korreliert mit einer Zunahme phasischer Bursts76. Dies bewirke eine übergroße Belohnungsverstärkung. In anderen Teilen des Striatum war diese Verteilung tendenziell ähnlich, jedoch nicht signifikant.
Überaktive DAT (oder D2-Autorezeptoren) verursachen verringerte extrazelluläre Dopaminspiegel. Zwar sind die Vesikel, die die phasische Dopaminausschüttung speisen, durch hochaktive DAT gut gefüllt, doch nehmen überaktive DAT das phasisch ausgeschüttete Dopamin bereits wieder auf, bevor es sein Signal an die Rezeptoren übertragen kann.
Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Nach anderer Darstellung scheint der durch tonische Feuerung verursachte extrazelluläre “Hintergrund”-Dopaminspiegel keine D2-Autorezeptor-Rückkopplungsdepression auszulösen. eine erhöhte Reaktionszeitvariabilität mag im Vergleich zu Nichtbetroffenen bei ADHS häufiger auftreten und insofern ADHS als Störungsbild kennzeichnen.
Komorbidität von ADHS und Autismus-Spektrum-Störung (ASS)
Dies alleine ist jedoch mit der hohe Komorbidität zwischen ADHS und ASS schwierig zu vereinbaren, da ASS mit einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin verbunden ist. Ebenso dürfte als gesichert gelten, dass wichtige Bereiche der ADHS-Symptome (Bewegung, Motivation und als Folge von Motivation auch Aufmerksamkeit) primär durch phasisches Dopamin gesteuert werden. Ein Hinweis in diese Richtung findet sich in der Darstellung von Gatzke-Kopp et al (2007), wonach ein hoher tonischer dopaminerger Input (und ggf. ein hoher DAT-Efflux) zu einem hohen extrazellulärer Dopaminspiegel führt, der die durch Stimuli ausgelösten phasischen Dopaminreaktionen über D2-Autorezeptoren herunterreguliert.
Verschiedene Tiermodelle und Forschungen an DAT1-Genvarianten deuten bei ASS auf einen erhöhten tonischen Dopaminspiegel (durch erhöhten Dopamin-Efflux oder minimierte Dopaminwiederaufnahme) hin. Dies eröffnet die Frage, wie die häufig bestehende Komorbidität zwischen ADHS und ASS mit dieser Gegensätzlichkeit zu vereinbaren ist. Denkbar wäre nach unserer Hypothese, dass ASS seine ADHS-Symptome aus einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin bezieht, wie es z.B. Bei ASS scheint auch Noradrenalin extrazellulär überhöht zu sein. Eine Studie replizierte andere Studien, wonach Kinder mit ASS eine erhöhte tonische (Ruhepupillendurchmesser) und eine verringerte phasische (PDR und ERP) Aktivität des Locus coreuleus-Noradrenalin-Systems aufweisen.
COMT-Polymorphismus und Dopaminabbau
Der Dopaminabbau im PFC erfolgt vornehmlich durch das Enzym COMT sowie NET, die im PFC mehr Dopamin wiederaufnehmen als Noradrenalin. Der COMT-Val/Val-Polymorphismus bewirkt einen 4-mal schnelleren Dopaminabbau im PFC. Dies könnte zu einem Dopamindefizit im PFC beitragen, wie es bei ADHS vermutet wird. Die meisten Genstudien fanden jedoch bislang keine Korrelation zwischen Varianten des COMT-Gens und ADHS.3 Überraschenderweise fand eine Studie bei Val/Val eine verbesserte Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit ADHS. Val/Met oder Met/Met-Variante zeigten dagegen bei Kindern mit ADHS eine signifikant schlechtere Daueraufmerksamkeit als die Normwerte.4 Dies ließe sich auch damit erklären, dass ADHS mit einem Dopaminüberschuss im PFC einherginge, da dann ein erhöhter Dopaminabbau den Dopaminspiegel in den Mittelbereich brächte, der mit optimaler kognitiver Fähigkeit einhergeht. Denn Dopaminüberschuss wie Dopaminmangel beeinträchtigen gleichermaßen.5. Dies kollidiert jedoch mit der Tatsache, dass Amphetaminmedikamente, die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen, bei ADHS die Daueraufmerksamkeit verbessern können. mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum.
Stress und Dopamin
Weiter kann frühkindlicher chronischer Stress unserer Auffassung nach ebenso wie genetisch, epigenetisch oder auf andere Weise bedingter Dopamin- und Noradrenalinmangel die Gehirnentwicklung beeinträchtigen, was zu ADHS-Symptomen führt. Während akuter und chronischer Stress im Erwachsenenalter in der Regel reversible Neurotransmitterveränderungen bewirken, kann wiederholter akuter Stress oder chronischer Stress insbesondere in Phasen von Gehirnentwicklungsschüben dauerhafte Schäden auslösen. Besonders vulnerable Lebensalter sind ab Zeugung bis 3 Jahre und in der Pubertät. So kann ADHS eine Folge von schwerem chronischem Stress sein, der einen Dopaminmangel verursacht, der wiederum zu einer Gehirnentwicklungsstörung führt.
Chronischer und frühkindlicher Stress können je nach Stressor und Alter bei der Einwirkung den Dopaminspiegel im PFC dauerhaft erhöhen oder absenken (basale Dopaminspiegel, tonisches Dopamin). Der mPFC steuert das Zusammenspiel zwischen subcorticalen Regionen, die genussorientierte Handlungen kontrollieren. Eine erhöhte Erregbarkeit des mPFC bewirkt eine geringere dopaminerge Reaktion des Striatums. Dies hemmt den Antrieb des Verhaltens auf dopaminerge Stimulation. Eine dauerhafte Überaktivierung des mPFC führt zu einer stabilen Unterdrückung des (mit phasischem Dopamin kodierten) natürlichen belohnungsmotivierten Verhaltens und korreliert im Maß mit anhedonischem Verhalten. Dieser Mechanismus könnte darauf beruhen, dass Dopamin im PFC die Aktivität glutamaterger Pyramidenzellen verringert und GABAerge Zellen anregt, was ebenfalls Glutamat inhibiert.
Sauerstoffmangel bei der Geburt
Sauerstoffmangel bei der Geburt erhöht das ADHS-Risiko.53 Hypoxy-ischämische Zustände rund um die Geburt (z.B. Asphyxie) bewirken eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff. Die meisten Untersuchungen differenzieren nicht nach ADHS-Subtypen.
Synaptische Plastizität und Dopamin
Elektrische Stimulation im PFC löst LTP aus, wenn tonisches Dopamin vorhanden ist.
Erhalten Gesunde eine Belohnung wiederholt gleichzeitig mit einem Prädiktor, beginnen die Dopamin-Neuronen auf den Prädiktor und die Belohnung zu feuern. Bei ADHS ist das Feuern der Dopaminzellen abnormal. Das bei ADHS weniger effiziente Lernen wird auch mit einer verzögerten Reaktion auf eine unmittelbare Belohnung in Verbindung gebracht. Eine schwächere Konditionierung auf die Belohnung führt zu einer schnelleren Löschung des Verhaltens und einer schwächeren Auswirkung der Verstärker auf das Verhalten über längere Zeiträume. Die fehlende antizipatorische Dopaminsignalisierung des Hinweises bewirkt eine schnellere Verhaltensextinktion, wenn die Verstärkung verzögert oder unterbrochen wird.