Die Behandlung des Morbus Parkinson konzentriert sich hauptsächlich auf die Wiederherstellung des Dopaminspiegels im Striatum durch die Verwendung von L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). Die Einführung von Levodopa in die Parkinson-Therapie kann als Durchbruch angesehen werden. Diese Substanz konnte sich jedoch erst nach der Einführung von Decarboxylase-Hemmern, die den direkten Abbau zu Dopamin verhindern, durchsetzen. Neben der Dopa-Decarboxylase ist die COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase) der zweite wichtige periphere Abbauweg.
Die Krankheitsprogression und die chronische Behandlung sind jedoch mit motorischen Nebenwirkungen wie L-DOPA-induzierter Dyskinesie (LID) verbunden. Die Dopaminrezeptorfunktion ist stark mit den Mechanismen verbunden, die der LID zugrunde liegen. Tatsächlich ist eine erhöhte D1R-Signalübertragung mit dieser motorischen Nebenwirkung verbunden.
Grundlagen der Dopamin-Synthese
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch direkt aus L-Phenylalanin synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Dieser alternative Syntheseweg scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel).
Die Bildung von Dopamin findet in verschiedenen Gehirnregionen statt, darunter das VTA, die Substantia nigra, der Nucleus retrorubralis und der Nucleus arcuatus. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die Tyrosinhydroxylase (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration. Unterschiedliche Mechanismen, wie Phosphorylierung, Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung, beeinflussen die Aktivität der Enzyme.
Die Synthese und Einlagerung von Dopamin in Vesikel erfolgt durch das Enzym VMAT2. Zusammenfassend wird die Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin durch verschiedene Enzyme, Faktoren und Gehirnregionen reguliert. Die Regulation der VMAT2-Funktion kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Eine Blockierung der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma. Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen.
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L-Dopa-Therapie und COMT-Hemmer
Ein großes Problem der Levodopa-Therapie ist, dass nur ein Teil der oral aufgenommenen Dosis die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Der erste für die Levodopa-Therapie bahnbrechende Schritt war die Zugabe eines Decarboxylase-Hemmers (Benserazid, Carbidopa), wodurch eine ausreichende Konzentration erreicht und die unerwünschten Wirkungen reduziert werden konnten. Nach Hemmung der Decarboxylase durch Benserazid oder Carbidopa ist die O-Methylierung der wichtigste Stoffwechselweg der Metabolisierung.
Dieser Abbauweg zu 3-O-Methyldopa (3-OMD) erfolgt über die Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT). COMT-Hemmer reduzieren die Bildung von 3-OMD bis zu 90%. Es war daher folgerichtig, zur Optimierung der Levodopa-Therapie auch diesen Abbauweg zu hemmen.
Entacapon: Ein peripher wirkender COMT-Hemmer
Entacapon ist ein rein peripher wirkender COMT-Hemmer, der die Plasmaelimination verringert und somit die Plasmakonzentration von Levodopa erhöht, wodurch die Verfügbarkeit für den Transport durch die Blut-Hirn-Schranke erhöht wird. Die Wirkungsdauer des Levodopa wird verlängert, wobei sich die Spitzenkonzentrationen nicht wesentlich ändern. Auch bei längerer Einnahme akkumuliert Entacapon nicht. Durch die Gabe des COMT-Hemmers können durchschnittlich 100 mg oder 10 bis 30% der Levodopa-Dosis eingespart werden. Entacapon verlängert die On-Zeit der Patienten um etwa 20%, in Einzelfällen bis maximal 60%, bei gleichzeitiger Verbesserung der motorischen Scores.
Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer des Levodopa-Präparats werden durch die COMT-Hemmer erhöht. Einen Effekt erzielt man bereits mit 50 mg Entacapon. Bei Dosissteigerung zeigt sich ein linearer dosisabhängiger Anstieg der maximalen Plasmakonzentration. Die pharmakologisch beste Wirkung wird mit 200 mg erreicht. Die Substanz wird schnell resorbiert, die Wirkung tritt nach knapp 20 Minuten ein, das Wirkungsmaximum wird nach etwa einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit im Plasma liegt bei etwa 3,4 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich biliär. Etwa 10% der eingenommen Dosis werden renal ausgeschieden. Hierbei ist anzumerken, dass die Halbwertszeit von Levodopa (plus Decarboxylase-Hemmer) bei unter zwei Stunden liegt und durch die Gabe von COMT-Hemmern um etwa eine Stunde auf knapp drei Stunden verlängert werden kann. Levodopa und Entacapon haben eine ähnliche Pharmakokinetik, weswegen es sinnvoll erscheint, jede Levodopa-Dosis mit einer Entacapon-Gabe zu kombinieren. Durch die kurze Halbwertszeit ist die Therapie gut steuerbar. Ein Einschleichen ist nicht erforderlich, kann sich jedoch in Einzelfällen als sinnvoll erweisen, da hierdurch möglichen unerwünschten Wirkungen wie Dyskinesien und Überdosierungen besser begegnet werden kann. Zwar werden die Spitzenkonzentrationen nicht erhöht, doch werden durch die höhere Bioverfügbarkeit und längere Wirkungsdauer die Levodopa-Plasmaspiegel erhöht. Als vorteilhaft erweist sich, dass man bereits innerhalb der ersten Tage weiß, ob die Gabe des COMT-Hemmers hilfreich ist.
Unerwünschte Wirkungen von Entacapon
Die banalste, für Patienten aber sehr unangenehme unerwünschte Wirkung ist eine Gelbverfärbung des Urins, worüber man die Patienten aufklären sollte, damit nach der Einnahme keine Verunsicherung besteht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit und Diarrhöen (jeweils bis zu 20%). Vor allem die Durchfälle, die in einigen Untersuchungen in bis zu 26% der Fälle auftreten, führen häufig zu einem Therapieabbruch. Die Ursache dieser Diarrhöen ist noch nicht definitiv geklärt. Als weitere häufige und sehr relevante unerwünschte Wirkungen sind die Dyskinesien erwähnenswert. Diese Dyskinesien sind Ausdruck der Wirkung des Medikaments und sollten zur Reduktion der Levodopa-Dosis führen. Sind Compliance-Probleme absehbar, empfiehlt es sich, Entacapon nicht sofort in der Maximaldosis zu geben, damit bei möglichen Dyskinesien besser gegengesteuert werden kann.
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Werden COMT-Hemmer abgesetzt, sollte dies nicht abrupt geschehen, da hierdurch rein theoretisch ein Levodopa-Entzugssyndrom auftreten könnte. Wichtiger ist, dass bei dieser Umstellung in der Regel die Levodopa-Dosis erhöht werden muss, da sich ansonsten der klinische Zustand verschlechtert. Eine Kombination von Entacapon ist mit jedem anderen Parkinson-Medikament möglich. Unterschiede bezüglich retardierter und unretardierter Levodopa-Formen ergeben sich nicht. Man muss natürlich wissen, dass retardiertes Levodopa eine deutlich geringere Wirkung (Plasmakonzentration) erzielt als gleich dosiertes unretardiertes Levodopa.
Ob MAO- und COMT-Hemmer gemeinsam gegeben werden sollten, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend beantwortet. Einige Untersuchungen lassen eine potenzielle Neurotoxizität bei kombinierter Gabe vermuten. Bis zu 10 mg Selegilin (z.B. Movergan®) ist eine Kombination möglich. Kontraindiziert oder relativ kontraindiziert sind MAO-A-Hemmer, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sowie Substanzen mit einer Catecholgruppe (z.B. Dopamin, Apomorphin). Die für Tolcapon vermuteten fulminanten Hepatitiden, durch eine Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung, treten unter Entacapon nicht auf, da sie nicht direkte Folge der COMT-Hemmung sind. Die Leberwerterhöhungen unter Entacapon sind nach den vorliegenden Studien minimal. Eine Überprüfung der Leberwerte ist nicht erforderlich, in der Aufdosierungsphase jedoch gerechtfertigt. Demgegenüber müssen bei der Verordnung von Tolcapon regelmäßige Laborkontrollen entsprechend den Herstellerrichtlinien durchgeführt werden. Da Entacapon bei vielen Patienten mittlerweile über einen längeren Zeitraum gegeben wird, darf die Substanz insgesamt als gut verträglich angesehen werden.
Indikationen für COMT-Hemmer
Derzeit lassen sich keine verbindlichen Empfehlungen zum Zeitpunkt des Einsatzes von COMT-Hemmern treffen. Es darf davon ausgegangen werden, dass sowohl fluktuierende als auch nicht fluktuierende Patienten profitieren. Stellenweise wird der frühe Einsatz der COMT-Hemmer gefordert, um die pulsatile Stimulation zu reduzieren. Hierdurch könnten eventuell die motorischen Komplikationen reduziert oder verzögert werden, was im Tierversuch bereits belegt werden konnte. Als unbestritten darf zum jetzigen Zeitpunkt der Einsatz bei Wirkungsfluktuationen angesehen werden. Weitere Indikationen können mangelndes Ansprechen nicht-fluktuierender Patienten, Therapieprobleme unter der sonstigen Medikation, wie Psychosen, kardiovaskuläre Probleme, Unverträglichkeiten anderer Substanzen sein.
Dreifachkombinationen (Stalevo®)
Entacapon wird üblicherweise parallel mit Levodopa eingesetzt. Dies ist möglich durch die vergleichbare Halbwertszeit. Die Maximaldosis von Entacapon beträgt 2000 mg, was einer Einnahme von zehn Tabletten Comtess® entspricht. Daher liegt es nahe, Entacapon in einer fixen Kombination (Stalevo®) zu geben. Hierdurch wird die Compliance des Patienten verbessert, da er weniger Tabletten einnimmt. Es lassen sich aber auch Einnahmefehler, wie zu seltene oder zu häufige Einnahme, vermeiden. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass die Tablette mit den drei Inhaltsstoffen genauso wirksam ist wie die gemeinsame Gabe der einzelnen Präparate. Eine Umstellung von Levodopa/Decarboxylase-Hemmer und Entacapon auf die Dreifachkombination (Stalevo®) kann direkt erfolgen. In einer Vergleichsstudie konnte gezeigt werden, dass Stalevo® gleich wirksam ist wie die Kombination eines Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Präparats mit Entacapon. Dabei wurde die „Triple-Tablette“ von 81% der untersuchten Patienten bevorzugt.
Gründe gegen eine generelle Anwendung von Stalevo®
Grundsätzlich wäre zu überlegen, ob man nicht generell bei Beginn der Levodopa-Therapie die „Triple-Tablette“ verordnet. Dies scheitert derzeit vor allem an den Kosten, aber auch an der Zulassungssituation. Aktuell besteht eine Zulassung für Stalevo® „bei Patienten mit Morbus Parkinson, bei denen End-of-Dose-Fluktuationen im Krankheitsverlauf auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem Decarboxylase-Hemmer nicht ausreichend stabilisiert sind“. Sollte eine derzeit durchgeführte Studie (STRIDE-PD) belegen, dass durch die frühe Kombination Spätkomplikationen vermieden werden, wäre dies ein Grund den COMT-Hemmer früher einzusetzen.
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Stalevo® ist nur geeignet für Patienten, die 50, 100 oder 150 mg Levodopa bekommen sollen, da nur entsprechende Tabletten vorliegen. Bei Patienten die mit 75 oder 87,5 mg Levodopa behandelt werden, besteht die Option zur einfachen Umstellung nicht. Eine leichte Gefahr ergibt sich, wenn Patienten aus Unwissenheit statt einer Stalevo® 100 zwei Tabletten Stalevo® 50 einnehmen. Hierdurch würden sie die doppelte Entacapon-Dosis, das heißt 400 mg Entacapon einnehmen. Ein Argument gegen den Einsatz von Stalevo® sind häufig die Kosten. Dabei ist zu sagen, dass man einerseits Kosten gegenüber der Kombination von Levodopa/Decarboxylase-Hemmer und Comtess® einspart und weiterhin in einer großen Untersuchung gezeigt werden konnte, dass durch Einsatz von Stalevo® die Gesamtkosten sogar reduziert werden können.
Opioidrezeptoren und L-DOPA-induzierte Dyskinesie (LID)
Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass Dopaminrezeptoren im Striatum heteromere Komplexe bilden können und dass die Heteromerisierung zu Veränderungen der funktionellen und pharmakologischen Eigenschaften der Rezeptoren im Vergleich zu ihren monomeren Subtypen führen kann. Derzeit geht die vielversprechendste Strategie für therapeutische Interventionen bei Dyskinesien aus Untersuchungen der D1R-D3R-Heteromere hervor. Interessanterweise besteht eine Korrelation zwischen der Expression von D1R-D3R-Heteromeren und der Entwicklung von LID. Darüber hinaus kann die D3R-Stimulation den D1R-Signalweg verstärken.
Endogene Opioidpeptide sind Dopamin-Co-Transmitter, die verschiedene neuronale Übertragungen in den Basalganglien modulieren. Veränderungen der Opioidpeptidexpression und der Opioidrezeptor-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion wurden bei PD-Patienten und Tiermodellen, die Dyskinesien entwickeln, berichtet. Es gibt drei Familien von endogenen Opioidpeptiden und drei Familien von Opioidrezeptoren, die das sogenannte endogene Opioidsystem im Gehirn bilden.
Die Expression von striatalen PENK-mRNAs korreliert mit dem Schweregrad von LID, was auf eine kausale Rolle der erhöhten Opioidübertragung bei der Entwicklung von LID hindeutet. Die Dopaminverarmung, wie sie in Parkinson-Zuständen auftritt, führt zu einer erhöhten Expression von PENK-mRNA in den iSPNs und einer verminderten Expression von PDYN-mRNA in den dSPNs. Auf dem Höhepunkt von LID nimmt die Expression von PDYN-mRNA zu, während sich die Expression von PENK nicht verändert.
Korreliert mit den Veränderungen der Opioidpeptidexpression verändern sich auch die Opioidrezeptorspiegel bei PD und LID. Dopaminverarmung verursacht eine allgemeine Reduktion der Opioidrezeptorbindungen, während LID zu einer weiteren Reduktion führt. OPRM1-Bindungsspiegel sind sowohl im Nucleus caudatus als auch im Putamen von PD-Patienten unter chronischer L-DOPA-Verabreichung verringert. Einerseits ist die OPRM1-Zelloberflächenpräsentation bei LID verringert, andererseits ist die OPRM1-vermittelte Signaltransduktion im Striatum und GPi von LID-Modellen verstärkt, was auf eine erhöhte Empfindlichkeit von OPRM1 in den dyskinetischen Zuständen hindeutet.
Genetische Faktoren und LID
Frühere Belege deuten auf einen Zusammenhang zwischen LID und einer Störung des dopaminergen Systems sowie Genen hin, die an PD beteiligt sind, darunter GBA1 und LRRK2. Eine Genom-weite Assoziationsstudie (GWAS) und Analysen, die sich auf GBA1- und LRRK2-Varianten konzentrierten, zeigten, dass GBA1-Varianten mit einem erhöhten LID-Risiko und LRRK2-Varianten mit einer verkürzten Zeit bis zum LID-Beginn verbunden waren. Das vierte Quartil des PD PRS war mit einem erhöhten LID-Risiko verbunden. Das dritte und vierte Dopamin-Signalweg-PRS-Quartil waren mit einer verkürzten Zeit bis zur Entwicklung von LID verbunden. Diese Studie legt nahe, dass Varianten, die an PD und am dopaminergen Signalweg beteiligt sind, eine Rolle beim Risiko/Zeitpunkt der Entwicklung von LID spielen.
Aktuelle und zukünftige Therapieansätze
Die aktuelle Standardbehandlung für die Parkinson-Krankheit konzentriert sich auf die Wiederherstellung des Dopaminspiegels im Striatum mit L-DOPA. Die Krankheitsprogression und die chronische Behandlung sind jedoch mit motorischen Nebenwirkungen wie L-DOPA-induzierter Dyskinesie (LID) verbunden. Die aktuellen Behandlungsziele sind die symptomatische Behandlung, d. h. der Ausgleich des Dopaminspiegels in striatalen Neuronen. Die Behandlung zielt darauf ab, motorische Komplikationen und Dyskinesien langfristig zu reduzieren.
Zu den motorischen Komplikationen gehören Choreatische Bewegungen, Athetose, Dystonie, Stereotypie, Ballismus oder eine Kombination davon. Zur Behandlung werden eine Reduktion der dopaminergen Substitution, eine Anpassung der Einzeldosis und der Wechsel von schnell freisetzendem zu langsam freisetzendem Levodopa eingesetzt. Apomorphin, Amantadin oder Clozapin werden verwendet. Derzeit werden neue Behandlungen mit Substanzen wie Sarizotan, Istradefyllin, Fipampezol oder Talampanel untersucht.
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