Einführung
Die Substantia nigra, eine Hirnregion im Mittelhirn, spielt eine zentrale Rolle in der Dopaminproduktion. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der für verschiedene Funktionen wie Bewegungskoordination, Motivation, Belohnung und das Erlernen von Gewohnheiten unerlässlich ist. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem massiven Verlust von Nervenzellen in der Substantia nigra, was zu einem Dopaminmangel und den typischen motorischen Symptomen führt. Dieser Artikel beleuchtet die Dopaminproduktion in der Substantia nigra, ihre molekularen Mechanismen, die verschiedenen Formen der Dopaminübertragung und ihre Bedeutung für die Entstehung und mögliche Therapieansätze der Parkinson-Krankheit.
Die Substantia Nigra und dopaminerge Neurone
Die Substantia nigra pars compacta (SNpc) und das ventrale Tegmentum (VTA) sind die Hauptquellen dopaminerger Neurone im Gehirn. Diese Neurone projizieren über ihre Axone in verschiedene Hirnregionen, darunter das Striatum und den präfrontalen Kortex (PFC). Die SNpc enthält mehr als 70 % aller dopaminergen Neurone im menschlichen Gehirn. Innerhalb der SNpc lassen sich eine ventrale (SNpcv) und eine dorsale Ebene (SNpcd) unterscheiden. Die SNpcv-DA-Neuronen steuern die willkürlichen Bewegungen, während die SNpcd-DA-Neuronen für Belohnung und Motivation zuständig sind. Bei der Parkinson-Krankheit degenerieren vor allem die SNpcv-DA-Neurone.
Dopaminfreisetzung und -übertragung
Formen der Dopaminübertragung
Es gibt verschiedene Formen der Übertragung von Neurotransmittern, einschließlich Dopamin:
- Endokrine Übertragung: Hormone werden als Transmitter freigesetzt und überwinden weite Strecken durch den extrazellulären Raum und den Blutstrom zu entfernten Rezeptoren.
- Volumenübertragung: Transmitter diffundieren weiträumiger und adressieren eine größere Anzahl von Rezeptoren. Die Volumentransmission ermöglicht die Verbreitung des Neurotransmitters über eine größere Entfernung (mehr als 10 μm, anstatt lediglich 30-40 nm in der klassischen Synapse). Dadurch kann Volumentransmission ca. 200 Dopaminsynapsen adressieren, anstatt nur eine postsynaptische Membran in der klassischen Synapse. Volumenübertragung bei dopaminergen Synapsen wird zuweilen bezweifelt.
- Synaptische Übertragung: Eine sehr enge räumliche Kopplung zwischen der Transmitter ausschüttenden aktiven Zone und den Rezeptorclustern. Aktive Zone und Rezeptorcluster sind oft auf subsynaptischer Ebene aufeinander ausgerichtet.
Mechanismen der Dopaminfreisetzung
Die Dopaminausschüttung erfolgt hauptsächlich durch dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra pars compacta und im ventralen Tegmentum. Dopamin wird aus synaptischen und nicht-synaptischen Varikositäten freigesetzt. Die Freisetzung aus synaptischen Varikositäten erfolgt durch die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran. Dopamin kann aus dem Axon oder den Dendriten freigesetzt werden. Die somatodendritische Dopaminfreisetzung spielt eine Rolle bei der motorischen Kontrolle, der Motivation und dem Lernen.
Rolle der Aktiven Zone
Die Aktive Zone ist ein Proteinnetzwerk in Nervenzellen und Axonen präsynaptisch unmittelbar gegenüber von Synapsen. Sie dockt synaptische Vesikel an, stimuliert diese und bildet einen Pool leicht freisetzbarer Vesikel. Die synaptische Übertragung zeichnet sich durch ihre Geschwindigkeit und ihre räumliche Präzision aus. Nur 30 % der Varikositäten von dopaminergen Axonen enthalten RIM, ein Protein, das für die Funktion einer aktiven Zone unabdingbar ist.
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Dopaminrezeptoren und Autorezeptoren
Die in Mittelhirn-Dopamin-Neuronen exprimierten D2-Autorezeptoren hemmen die neuronale Zündung durch Öffnen von K+ Kanälen und Schließen von Ca2+ Kanälen. D2-Antagonisten bewirkten, dass niedrige Dopaminkonzentrationen das neuronale Feuern nicht wie sonst verlangsamten, sondern die Feuerrate um das Drei- bis Vierfache erhöhten.
Dopaminspiegel und -regulation
Der normale basale extrazelluläre Dopaminspiegel in Ruhe beträgt ca. Durch einen normalen Nervenimpuls steigt der Dopaminspiegel kurzfristig auf etwa 250 nM an. Die durch einen Einzelimpuls im dorsalen Striatum und im SNc evozierte Dopaminfreisetzung ist unabhängig von der Regulierung durch gleichzeitig freigesetztes Glutamat oder GABA.
Dopamin und Parkinson-Krankheit
Ursachen und Symptome
Die Parkinson-Krankheit ist durch einen fortschreitenden Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra gekennzeichnet. Dies führt zu einem Dopaminmangel im Striatum, was die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen stört und die Feinabstimmung der Muskelbewegungen beeinträchtigt. Die Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit sind:
- Tremor: Ein unwillkürliches Zittern der Hände, das im Ruhezustand auftritt und sich bei emotionaler Belastung verstärkt.
- Bradykinese: Verlangsamung der Bewegungen, Schwierigkeiten beim Gehen, Drehen und Ausführen feinmotorischer Aufgaben.
- Rigor: Steifheit der Muskeln, insbesondere in Nacken, Armen und Beinen, was zu einer vornübergebeugten Körperhaltung führt.
- Posturale Instabilität: Gleichgewichtsstörungen und erhöhte Sturzgefahr.
Neben diesen motorischen Symptomen können auch nicht-motorische Symptome wie Depressionen, Schlafstörungen, Verstopfung und Störungen des Geruchssinns auftreten.
Molekulare Mechanismen
Die Ursachen für das Absterben der dopaminergen Neurone bei Parkinson sind noch nicht vollständig geklärt. Ein Merkmal der Erkrankung ist das Auftreten von Lewy-Körperchen in den betroffenen Zellen. Diese Ablagerungen enthalten einen Eiweißstoff namens Alpha-Synuclein. Es gibt sowohl idiopathische (sporadische) als auch genetische Formen der Parkinson-Krankheit. Bei den genetischen Formen sind Mutationen in bestimmten Genen die Ursache der Erkrankung.
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Rolle von Eisen
Forscher vermuten, dass zu hohe Eisenkonzentrationen im Gehirn zum Absterben der Nervenzellen beitragen könnten. Eisen wird für die Dopaminproduktion benötigt, aber ein Überschuss an intrazellulärem Eisen kann toxisch sein und zu oxidativem Stress führen, der die Nervenzellen schädigt.
Entzündungsprozesse
Wissenschaftliche Indizien deuten darauf hin, dass entzündliche Veränderungen im Gehirn eine wesentliche Rolle bei Parkinson spielen. Entzündungszellen aus dem Blut können ins Gehirn einwandern und dort das Nervengewebe schädigen.
GDNF und Ret-Rezeptor
Der Nervenwachstumsfaktor GDNF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) und sein Rezeptor Ret spielen eine entscheidende Rolle für das Überleben und die Regeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra. GDNF kann Nervenzellen vor Giftstoffen schützen und verhindern, dass die Zellen ihr eingebautes Zelltod-Programm starten. Studien haben gezeigt, dass der Ret-Rezeptor für die lebensverlängernde Wirkung von GDNF essenziell ist.
Stimulanzien und Substantia Nigra
Der Konsum von Stimulanzien wie Methamphetamin (Crystal Meth) oder Ecstasy steht im Verdacht, neurotoxisch zu wirken und das Gehirn zu schädigen. Eine Studie hat gezeigt, dass der Konsum von Stimulanzien mit einer abnormen Vergrößerung der Substantia Nigra verbunden sein kann, was als Risikofaktor für die Entstehung der Parkinson-Krankheit gilt.
Therapieansätze
Medikamentöse Behandlung
Morbus Parkinson ist bislang nicht heilbar, aber mit geeigneten Therapien lässt sich die Krankheit oft über Jahre hinweg gut kontrollieren. Eine wichtige Rolle spielt die medikamentöse Behandlung. Die Gabe von Dopaminvorstufen (z. B. in Form des Antiparkinson-Wirkstoffs L-Dopa) kann den Dopaminmangel ausgleichen.
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Hirnschrittmacher
Ist die medikamentöse Behandlung nicht mehr ausreichend, kommt ein so genannter Hirnschrittmacher in Frage.
Zukünftige Therapieansätze
Die Erforschung der molekularen Mechanismen der Dopaminproduktion und des Nervenzellsterbens bei Parkinson ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapieansätze. Dazu gehören:
- Wachstumsfaktor-basierte Therapien: Die Gabe von GDNF oder anderen Nervenwachstumsfaktoren könnte das Überleben und die Funktion der dopaminergen Neurone verbessern.
- Entzündungshemmende Therapien: Die Blockierung von Entzündungsprozessen im Gehirn könnte das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.
- Eisen-Chelatoren: Die Reduktion der Eisenkonzentration im Gehirn könnte die Nervenzellen vor oxidativem Stress schützen.
- Früherkennung und Biomarker: Die Entwicklung von Biomarkern, die eine Früherkennung von Parkinson ermöglichen, könnte eine frühzeitige Intervention und den Schutz der dopaminergen Neurone ermöglichen.
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