Duloxetin bei Nervenschmerzen: Eine umfassende Übersicht

Duloxetin ist ein Arzneistoff, der vielseitig eingesetzt wird. Seine Hauptanwendungsgebiete umfassen die Behandlung von Depressionen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und generalisierter Angststörung. Darüber hinaus findet er in einigen Ländern Anwendung bei Belastungsinkontinenz und Fibromyalgie.

Anwendungsgebiete von Duloxetin

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten, werden zur Behandlung folgender Erkrankungen eingesetzt:

• Depressive Erkrankungen (Major Depression): Duloxetin wirkt stimmungsaufhellend und kann helfen, die psychischen Symptome der Depression zu lindern.
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Duloxetin kann die durch Nervenschädigung verursachten Schmerzen bei Diabetespatienten reduzieren.
• Generalisierte Angststörung: Duloxetin hilft, übermäßige Sorgen und Ängste zu kontrollieren und das allgemeine Angstniveau zu senken.
• Belastungsinkontinenz: In einigen Ländern wird Duloxetin zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Belastungsinkontinenz bei Frauen eingesetzt.
• Fibromyalgie: In den USA ist Duloxetin zur Behandlung von Fibromyalgie zugelassen, einer chronischen Erkrankung, die durch weitverbreitete Schmerzen, Müdigkeit und Schlafstörungen gekennzeichnet ist.

Wirkmechanismus von Duloxetin

Duloxetin ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI). Das bedeutet, dass es die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin in die Nervenzellen hemmt. Dadurch verbleiben diese Botenstoffe länger im synaptischen Spalt, dem Raum zwischen den Nervenzellen, und können ihre Wirkung stärker entfalten.

• Serotonin: Dieser Neurotransmitter spielt eine wichtige Rolle bei der Stimmungsregulation, dem Schlaf, dem Appetit und der Schmerzwahrnehmung.
• Noradrenalin: Dieser Neurotransmitter ist an der Steuerung von Aufmerksamkeit, Motivation, Stressreaktion und Schmerzwahrnehmung beteiligt.

Durch die Erhöhung der Konzentration von Serotonin und Noradrenalin im Gehirn kann Duloxetin die Stimmung verbessern, Angstzustände reduzieren und Schmerzen lindern. Es hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakokinetik von Duloxetin

Die Pharmakokinetik beschreibt, wie der Körper mit einem Arzneistoff umgeht, von der Aufnahme bis zur Ausscheidung.

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Resorption

Nach oraler Einnahme wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach etwa sechs Stunden seine maximale Konzentration im Blut. Die absolute orale Bioverfügbarkeit, also der Anteil des Wirkstoffs, der tatsächlich im Blutkreislauf ankommt, liegt zwischen 32 und 80 Prozent, im Mittel bei etwa 50 Prozent.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin ist mit etwa 96 Prozent sehr hoch. Das bedeutet, dass der Großteil des Wirkstoffs im Blut an Proteine gebunden ist. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.

Biotransformation

Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung, hauptsächlich in der Leber. Die Metabolite werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel etwa 12 Stunden. Das bedeutet, dass es etwa 12 Stunden dauert, bis die Hälfte des Wirkstoffs aus dem Körper ausgeschieden ist. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).

Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.

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Dosierung von Duloxetin

Die Dosierung von Duloxetin variiert je nach Indikation:

• Depressive Erkrankungen: Die übliche Start- und Erhaltungsdosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen. Laut Zulassung kann diese Menge auch zweimal täglich gegeben werden. Ob Patienten, die auf die Anfangsdosis nicht ansprechen, von einer Erhöhung profitieren, ist noch nicht erwiesen.
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis beträgt 60 mg einmal täglich. Nach zwei Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
• Generalisierte Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Duloxetin wird in Form von Kapseln eingenommen, die magensaftresistente Pellets enthalten, um den Wirkstoff vor der Magensäure zu schützen und die Freisetzung im Darm zu gewährleisten. Die Kapseln werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Nebenwirkungen von Duloxetin

Wie alle Medikamente kann auch Duloxetin Nebenwirkungen verursachen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn auftreten, sind:

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Mundtrockenheit
• Schläfrigkeit
• Schwindel

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Angst, verminderte Libido, Erektionsstörungen, Zittern, Herzklopfen, Tinnitus, unscharfes Sehen, erhöhter Blutdruck, Verdauungsbeschwerden, Schwitzen, Ausschlag, Muskelschmerzen und -krämpfe, Gewichtsabnahme und Harnverhalt.

Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da dies zu Absetzsymptomen führen kann, wie z.B.:

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• Schwindel
• Sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien)
• Schlafstörungen
• Müdigkeit
• Somnolenz
• Agitation oder Ängstlichkeit
• Übelkeit und/oder Erbrechen
• Tremor
• Kopfschmerzen
• Myalgie
• Reizbarkeit
• Diarrhoe
• Vermehrtes Schwitzen
• Drehschwindel

Um Absetzsymptome zu vermeiden, sollte Duloxetin ausschleichend abgesetzt werden, d. h. die Dosis wird schrittweise reduziert.

Wechselwirkungen von Duloxetin

Duloxetin kann mit anderen Medikamenten interagieren. Zu den wichtigsten Wechselwirkungen gehören:

• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin und MAO-Hemmern kann zu einem Serotonin-Syndrom führen, einer potenziell lebensbedrohlichen Komplikation.
• CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): CYP1A2-Inhibitoren können die Konzentration von Duloxetin im Blut erhöhen.
• ZNS-wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin und ZNS-wirksamen Arzneimitteln kann die sedierende Wirkung verstärken.
• Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin und anderen serotonergen Arzneimitteln kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen.
• Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol).
• Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko erhöhen.
• CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Rauchen kann die Plasmakonzentration von Duloxetin reduzieren.

Es ist wichtig, den Arzt oder Apotheker über alle eingenommenen Medikamente zu informieren, um mögliche Wechselwirkungen zu vermeiden.

Kontraindikationen von Duloxetin

Unter bestimmten Bedingungen darf Duloxetin nicht eingenommen werden. Diese Gegenanzeigen umfassen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
• Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
• Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Unkontrollierte Hypertonie
• Schwangerschaft

Anwendungshinweise für Duloxetin

Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen: Duloxetin sollte bei Patienten mit bipolarer Störung oder Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.
• Augeninnendruck und Glaukom-Risiko: Aufgrund des Risikos einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom.
• Blutdruck und Herzfrequenz: Duloxetin kann den Blutdruck erhöhen und in einigen Fällen zu Hypertonie oder hypertensiven Krisen führen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehendem Bluthochdruck. Eine regelmäßige Blutdrucküberwachung wird empfohlen, besonders im ersten Monat der Behandlung. Bei anhaltend hohem Blutdruck sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erwogen werden. Duloxetin sollte nicht bei unkontrollierter Hypertonie angewendet werden.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kommt es zu erhöhten Duloxetin-Plasmaspiegeln. Eine Anwendung wird bei schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
• Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS): Duloxetin kann in Kombination mit anderen serotonergen/neuroleptischen Medikamenten (SSRIs, SNRIs, MAOIs, Triptane, Antipsychotika) ein potenziell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder das MNS hervorrufen. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom oder MNS sollte Duloxetin sofort abgesetzt werden.
• Wechselwirkungen mit Johanniskraut: Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöhen.
• Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung: Depressionen und Angststörungen sind mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen verbunden. Das Risiko ist besonders hoch in den ersten Behandlungswochen und bei Patienten unter 25 Jahren. Patienten mit suizidalen Gedanken in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.
• Blutungsrisiko: Duloxetin kann das Risiko für Blutungen (z. B. blaue Flecken, Magen-Darm-Blutungen) erhöhen. Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Blutverdünnern (z. B. Aspirin, NSAIDs, Antikoagulantien) oder bekannten Blutungsstörungen. Erhöhtes Risiko für starke Blutungen nach der Geburt.
• Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel): Fälle von schwerer Hyponatriämie (<110 mmol/l) wurden gemeldet, meist bei älteren Patienten oder bei Flüssigkeitsungleichgewicht. Besondere Vorsicht bei älteren, dehydrierten oder lebererkrankten Patienten sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika.
• Absetzen der Behandlung: Entzugssymptome sind häufig, besonders bei abruptem Absetzen (bei 45% der Patienten beobachtet). Duloxetin sollte schrittweise über mindestens 2 Wochen abgesetzt werden.
• Anwendung bei älteren Patienten: Daten zur Anwendung von 120 mg Duloxetin bei älteren Patienten sind begrenzt. Vorsicht bei Hochdosistherapie.
• Akathisie (Bewegungsunruhe): Duloxetin kann unangenehme Unruhe und Bewegungsdrang (Akathisie) auslösen, vor allem in den ersten Wochen. Bei Auftreten dieser Symptome sollte die Dosis nicht erhöht werden.
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Duloxetin-haltigen Medikamenten: Mehrfachverordnungen von Duloxetin-haltigen Präparaten sollten vermieden werden.
• Leberschäden: Es wurden Fälle von schwerer Leberfunktionsstörung, Hepatitis und Gelbsucht berichtet, meist in den ersten Monaten der Behandlung. Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die die Leber belasten.
• Sexuelle Funktionsstörungen: Wie andere Antidepressiva kann Duloxetin sexuelle Funktionsstörungen verursachen. In einigen Fällen hielten diese auch nach Absetzen der Behandlung an.

Duloxetin in Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft sollte Duloxetin nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Einnahme von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen erhöhen kann. Weiterhin kann eine Einnahme kurz vor dem Entbindungstermin zu Entzugssymptomen bei Neugeborenen führen.

Eine kleine Studie hat gezeigt, dass Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Da nicht bekannt ist ob und inwieweit Duloxetin jedoch für Säuglinge verträglich ist, wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Bedienung von Maschinen

Die Einnahme von Duloxetin kann zu Müdigkeit und Schwindel führen. Falls diese Symptome auftreten, sollten Patienten das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Duloxetin bei diabetischer Polyneuropathie

Duloxetin hat sich als wirksam bei der Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie erwiesen. In Studien konnte gezeigt werden, dass Duloxetin die Schmerzen bereits in der ersten Behandlungswoche deutlich und anhaltend reduzieren kann. Die Schmerzintensität wurde mit Hilfe einer elf Punkte umfassenden Likert-Skala ermittelt (elf Punkte bedeutet starker Schmerz). Zu Beginn gaben die Patienten ihre Schmerzstärke mit 5,7 bis 5,9 Punkten an. "In allen Studien gingen mit Duloxetin die Schmerzen bereits in der ersten Behandlungswoche deutlich und lang anhaltend zurück", sagte Ziegler. Die Schmerzwerte sanken um mindestens 30 Prozent bei 63 Prozent der Patienten mit einmal täglich 60 mg Duloxetin, bei 69 Prozent der Patienten mit zweimal 60 mg und bei 42 Prozent mit Placebo. Um mehr als 50 Prozent wurden die Schmerzen bei 53 Prozent der Patienten reduziert, die die höhere Dosierung einnahmen.

Die analgetische Wirksamkeit des selektiven und balancierten Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers (SSNRI) wurde in drei großen Studien an insgesamt 1363 Patienten mit Schmerzen aufgrund von diabetischer Polyneuropathie (DPNP) unter Beweis gestellt. In allen drei Studien wurden konsistente Ergebnisse erzielt. Die Schmerzen von Patienten mit DPNP wurden durch Duloxetin (1-mal oder 2-mal 60 mg/d) bereits in der ersten Woche der Behandlung und anhaltend bis zum Studienende signifikant reduziert (p<0,01 bzw. p<0,001). Die schmerztherapeutische Behandlung hatte für die betroffenen Patienten einen direkten alltagsrelevanten Nutzen. So wurden allgemeine Aktivitäten wie die Gehfähigkeit, die Arbeitsfähigkeit sowie Beziehungen zu Freunden von den mit Duloxetin (2x 60 mg/d) behandelten Patienten signifikant besser bewertet als unter Plazebo (p<0,001 bzw. p<0,05). Parallel zur Besserung der funktionellen Einschränkungen berichteten die mit Duloxetin behandelten Patienten verglichen mit Plazebo über mehr Lebensfreude, eine ungetrübtere Stimmungslage und einen besseren Schlaf.

Duloxetin bei Depressionen

Depressionen sind nicht nur mit affektiven, sondern auch mit körperlichen Symptomen verbunden. Wie Prof. Dr. med. Thomas Schlaepfer (Bonn) im Rahmen des APA-Kongresses in München berichtete, klagen rund 70 Prozent der Patienten beim Arztbesuch nicht über ihre Stimmungsstörungen, sondern über Schmerzen. „Das sind vor allem Kopf- und Rückenschmerzen, Krämpfe, Nackenverspannungen, Muskelschmerzen, abdominelle Beschwerden und Beklemmungen in der Brust“, erläuterte Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Möller, Direktor der Psychiatrischen Klinik der Universität München. Somatische Beschwerden lavieren häufig die psychischen Symptome wie Antriebsarmut, Interessenverlust, Angst, Gefühl von Schuld und Wertlosigkeit und gedrückte Stimmung (lavierte Depression).

Oberstes Therapieziel muss die Remission sein, mahnte Möller. Doch gerade in der ambulanten Therapie würden Antidepressiva aus Angst vor Nebenwirkungen oft nicht hoch genug dosiert. Bei Trizyklika, wie Amitriptylin, müsse man bis zu 150 mg/Tag geben, bei modernen Arzneistoffen, wie Venlafaxin, mehr als 100 mg pro Tag, um ausreichende Effekte zu erzielen. Eine weitere Option bietet das duale Wirkprinzip des Antidepressivums Duloxetin (Cymbalta®), das zur Gruppe der selektiven Serotonin-Noradrena-lin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) gehört.

Die antidepressiven Effekte von Duloxetin wurden in vier Akutstudien nachgewiesen. Bereits nach zwei Wochen sprachen viele Patienten auf das Verum besser an als auf Placebo; auch die Angst ging signifikant zurück. Sie hatten deutlich weniger Schmerzen, vor allem Rückenschmerzen; diese besserten sich schneller als die seelischen Symptome und waren schon nach einer Woche signifikant schwächer als unter Placebo.

Nach Angaben von Möller bewirkt einmal täglich 60 mg Duloxetin nach neun Wochen Behandlungszeit eine Remissionsrate von 44 Prozent (16 Prozent unter Placebo). In einer Vergleichsstudie mit knapp 350 Patienten waren 40 und 80 mg Duloxetin, nicht aber niedrig dosiertes Paroxetin (20 mg täglich) signifikant besser wirksam als Placebo. Nach acht Wochen erreichte mehr als die Hälfte der Patienten unter hoch dosiertem Duloxetin eine Remission, in den beiden anderen Verumgruppen je ein Drittel, ein Viertel erreichte dieses Therapieziel mit Placebo.

Nach 52 Behandlungswochen mit täglich 80 bis 120 mg Duloxetin lag die Remissionsrate bei mehr als 80 Prozent. Studien wiesen auch den guten Effekt von Duloxetin auf körperliche Beschwerden, insbesondere auf Schmerzen nach. Täglich 60 mg des Antidepressivums über neun Wochen reduzierten Rückenschmerzen um annähernd 50 Prozent, Schulterschmerzen um rund 40 Prozent und Kopfschmerzen um etwa 35 Prozent.

Da die Substanz keine klinisch relevante Affinität zu muskarinen, histaminergen und cholinergen Rezeptoren besitzt, sei das potenzielle Risiko für kardiologische und metabolische Nebeneffekte im Vergleich zu den klassischen Trizyklika niedrig, erläuterte Möller. Duloxetin verursacht keine Sedierung, keine Verlängerung der QTc-Strecke und keine klinisch relevante Gewichtszunahme. In der ersten Behandlungswoche kann Übelkeit auftreten, auch der Blutdruck kann in etwa 0,8 Prozent der Fälle geringfügig angehoben werden.

Alternativen zu Duloxetin

Neben Duloxetin gibt es weitere selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI), die zur Behandlung von Depressionen und Schmerzen eingesetzt werden können. Zu diesen gehören:

• Desvenlafaxin
• Milnacipran
• Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)

Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist.

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