Duloxetin ist ein selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI), der zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt wird. Obwohl es nicht speziell für Migräne zugelassen ist, wird seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Depressionen und anderen Erkrankungen untersucht, was möglicherweise auch für Migränepatienten von Interesse sein könnte. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise, Anwendungsgebiete, Nebenwirkungen und andere wichtige Aspekte von Duloxetin.
Einführung
Duloxetin ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung von Depressionen, generalisierter Angststörung, Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und Belastungsinkontinenz eingesetzt wird. In den USA ist es auch zur Behandlung von Fibromyalgie zugelassen. Es wirkt, indem es die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im Gehirn hemmt.
Wirkmechanismus von Duloxetin
Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer (SSNRI). Der Wirkstoff hemmt die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter im Gehirn, wodurch deren Konzentration in den synaptischen Spalt erhöht wird. Es hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.
Pharmakokinetik
Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.
Resorption und Verteilung
Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent). Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.
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Biotransformation und Elimination
Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h.
Anwendungsgebiete von Duloxetin
Duloxetin ist zur Behandlung folgender Erkrankungen zugelassen:
- Depressive Erkrankungen (Major Depression)
- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie
- Generalisierte Angststörung
- Mittelschwere bis schwere Belastungsinkontinenz bei erwachsenen Frauen (in Deutschland und Österreich)
- Fibromyalgie (in den USA)
In der Schweiz ist Duloxetin darüber hinaus zur Rezidivprophylaxe (Rückfall-Vorbeugung) bei unipolarer Depression zugelassen, wenn der Patient schon auf die erste Anwendung gut angesprochen hat.
Duloxetin bei Depressionen
Duloxetin wurde weltweit an mehr als 6 000 erwachsenen Patienten mit Major Depressive Disorder geprüft. Die Patienten nehmen als Start- und Erhaltungsdosis täglich 60 mg Duloxetin. Laut Zulassung kann diese Menge auch zweimal täglich gegeben werden. Ob Patienten, die auf die Anfangsdosis nicht ansprechen, von einer Erhöhung profitieren, ist noch nicht erwiesen. Die antidepressiven Effekte von Duloxetin wurden in vier Akutstudien nachgewiesen. Bereits nach zwei Wochen sprachen viele Patienten auf das Verum besser an als auf Placebo; auch die Angst ging signifikant zurück. Sie hatten deutlich weniger Schmerzen, vor allem Rückenschmerzen; diese besserten sich schneller als die seelischen Symptome und waren schon nach einer Woche signifikant schwächer als unter Placebo. Nach Angaben von Möller bewirkt einmal täglich 60 mg Duloxetin nach neun Wochen Behandlungszeit eine Remissionsrate von 44 Prozent (16 Prozent unter Placebo). In einer Vergleichsstudie mit knapp 350 Patienten waren 40 und 80 mg Duloxetin, nicht aber niedrig dosiertes Paroxetin (20 mg täglich) signifikant besser wirksam als Placebo. Nach acht Wochen erreichte mehr als die Hälfte der Patienten unter hoch dosiertem Duloxetin eine Remission, in den beiden anderen Verumgruppen je ein Drittel, ein Viertel erreichte dieses Therapieziel mit Placebo. Nach 52 Behandlungswochen mit täglich 80 bis 120 mg Duloxetin lag die Remissionsrate bei mehr als 80 Prozent. Allerdings brach jeder sechste Patient die Medikation wegen Nebenwirkungen ab.
Duloxetin bei Schmerzen
Studien wiesen auch den guten Effekt von Duloxetin auf körperliche Beschwerden, insbesondere auf Schmerzen nach. Täglich 60 mg des Antidepressivums über neun Wochen reduzierten Rückenschmerzen um annähernd 50 Prozent, Schulterschmerzen um rund 40 Prozent und Kopfschmerzen um etwa 35 Prozent. Somatische Beschwerden lavieren häufig die psychischen Symptome wie Antriebsarmut, Interessenverlust, Angst, Gefühl von Schuld und Wertlosigkeit und gedrückte Stimmung (lavierte Depression). Duloxetin zeichnet sich durch eine gute Wirksamkeit auf die psychischen und körperlichen Symptome der Depression aus, insbesondere auf Schmerzen im Rahmen der depressiven Erkrankung. Pfadanalysen zeigten, dass die analgetische Wirkung bei depressiven Patienten etwa zur Hälfte durch eine von der psychischen Besserung des Patienten unabhängige, direkte analgetische Wirkung zu erklären ist. Die direkte analgetische Wirkung von Duloxetin wird bestätigt durch die signifikante Schmerzreduktion bei nicht depressiven Patienten, die Duloxetin zur Behandlung ihrer Schmerzen im Rahmen einer diabetischen Polyneuropathie oder Fibromyalgie erhielten.
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Duloxetin bei Migräne
Obwohl Duloxetin nicht primär zur Behandlung von Migräne eingesetzt wird, deuten einige Studien darauf hin, dass es bei der Reduktion von Kopfschmerzen, insbesondere in Verbindung mit Depressionen, wirksam sein kann. Die Behandlung von Migräne erfordert jedoch eine umfassende neurologische Untersuchung und einen individuellen Therapieplan. Die Neurologisch-verhaltensmedizinische Schmerzklinik Kiel unter der Leitung von Prof. Dr.med. Dipl.Psych. Hartmut Göbel bietet spezielle Therapien für Migräne mit und ohne Aura, Migräne-Komplikationen und andere Kopfschmerzarten an.
Dosierung und Anwendung
Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:
- Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
- Generalisierte Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.
Duloxetin wird in Form von Kapseln eingenommen, die magensaftresistente Pellets enthalten und den Wirkstoff erst im Darm freisetzen. Die Kapseln werden unabhängig von den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen. Bei Schluckbeschwerden oder Ernährung per Sonde können die Duloxetin-Pellets auch in Wasser suspendiert eingenommen, jedoch auf keinen Fall gekaut werden.
Nebenwirkungen von Duloxetin
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:
- Übelkeit
- Kopfschmerzen
- Mundtrockenheit
- Schläfrigkeit
- Schwindel
Weitere häufige Nebenwirkungen sind verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Angst, verminderte sexuelle Lust (Libido) und Erektile Dysfunktion (Impotenz), Zittern, Herzklopfen, Ohrgeräuschen (Tinnitus) und unscharfem Sehen.
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Absetzsymptome
Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Duloxetin kann Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten haben, darunter:
- Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
- CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
- ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
- Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
- Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
- Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
- CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.
Kontraindikationen
Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
- Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
- Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
- Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- Unkontrollierte Hypertonie
- Schwangerschaft
Wichtige Hinweise zur Anwendung
Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:
- Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen: Duloxetin sollte bei Patienten mit bipolarer Störung oder Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.
- Augeninnendruck und Glaukom-Risiko: Aufgrund des Risikos einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom.
- Blutdruck und Herzfrequenz: Duloxetin kann den Blutdruck erhöhen und in einigen Fällen zu Hypertonie oder hypertensiven Krisen führen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehendem Bluthochdruck. Eine regelmäßige Blutdrucküberwachung wird empfohlen, besonders im ersten Monat der Behandlung. Duloxetin sollte nicht bei unkontrollierter Hypertonie angewendet werden.
- Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kommt es zu erhöhten Duloxetin-Plasmaspiegeln. Eine Anwendung wird bei schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
- Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS): Duloxetin kann in Kombination mit anderen serotonergen/neuroleptischen Medikamenten (SSRIs, SNRIs, MAOIs, Triptane, Antipsychotika) ein potenziell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder das MNS hervorrufen.
- Wechselwirkungen mit Johanniskraut: Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöhen.
- Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung: Depressionen und Angststörungen sind mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen verbunden.
- Blutungsrisiko: Duloxetin kann das Risiko für Blutungen (z. B. blaue Flecken, Magen-Darm-Blutungen) erhöhen.
- Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel): Fälle von schwerer Hyponatriämie (<110 mmol/l) wurden gemeldet, meist bei älteren Patienten oder bei Flüssigkeitsungleichgewicht.
- Absetzen der Behandlung: Entzugssymptome sind häufig, besonders bei abruptem Absetzen (bei 45% der Patienten beobachtet). Duloxetin sollte schrittweise über mindestens 2 Wochen abgesetzt werden.
- Leberschäden: Es wurden Fälle von schwerer Leberfunktionsstörung, Hepatitis und Gelbsucht berichtet, meist in den ersten Monaten der Behandlung.
- Sexuelle Funktionsstörungen: Wie andere Antidepressiva kann Duloxetin sexuelle Funktionsstörungen verursachen.
Alternativen zu Duloxetin
Weitere SNRI sind neben Duloxetin:
- Desvenlafaxin
- Milnacipran
- Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)
- Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin. Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist.