Medikamente gegen diabetische Polyneuropathie: Duloxetin im Fokus – Wirkung und Nebenwirkungen enthüllt!

Die diabetische Polyneuropathie (DPN) ist eine häufige und bedeutende Folgeerkrankung des Diabetes mellitus. Jeder dritte Diabetiker ist betroffen, da chronisch erhöhte Blutzuckerwerte die Nerven schädigen. Die distal-symmetrische Polyneuropathie (DSP) ist die häufigste Form, die sich durch neuropathische Schmerzen und/oder schmerzlose Fußgeschwüre manifestiert und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt.

Die diabetische Polyneuropathie (DPN)

Unter dem Begriff der diabetischen Neuropathie versteht man eine klinisch manifeste oder subklinische Erkrankung, die im Rahmen des Diabetes mellitus auftritt und auf keine anderen Ursachen einer peripheren Neuropathie zurückzuführen ist. Mindestens jeder vierte Diabetiker ist von einer klinisch relevanten DSP betroffen. Die Häufigkeit der DSP bei Personen mit pathologischer Glucosetoleranz (IGT) ist mit 13,0 % geringfügig höher als bei normaler Glucosetoleranz mit 8,9 %. Die Häufigkeit der schmerzhaften Neuropathie bei Diabetikern beträgt auf Bevölkerungsebene rund 16 %.

Epidemiologische Studien zeigen, dass die Häufigkeit der peripheren Neuropathie vor allem mit höherem Alter, zunehmender Diabetesdauer und unzureichender Diabeteseinstellung steigt. Die häufigste Form ist die vorwiegend distale sensible symmetrische Neuropathie (DSP). Sie beginnt schleichend und verläuft ohne Behandlung chronisch fortschreitend. Sie tritt bevorzugt am Fuß und Unterschenkel auf, offensichtlich weil längere Nervenfasern verletzlicher sind (längenbezogene Verteilung), seltener auch der oberen Extremitäten (strumpf- bzw. handschuhförmige Verteilung) mit typischen Symptomen wie Schmerzen, Kribbeln, Überempfindlichkeit und Taubheitsgefühl, die sich in der Regel von unten (Zehen, Füße, Unterschenkel) nach oben ausbreiten. Fachsprachlich nennt man dies dying-back-neuropathy, welches bedeutet, dass die Nervenfasern von dem körperfernen Ende aus rückwärts in ihren Leistungen nachlassen. Häufig werden die Schmerzen als brennend (burning feet= brennende Füße), bohrend, einschießend, krampfartig oder stechend (lanzinierend) typisiert. Charakteristisch ist, dass die Schmerzen des Nachts stärker werden sowie sich beim Gehen bessern. Schmerzen können auch durch Berührung ausgelöst (Allodynie) oder verstärkt (Hyperalgesie) werden. Häufig sind sowohl die langsam leitenden, kleinkalibrigen markarmen oder marklosen Nervenfasern beteiligt als auch die schnell leitenden großkalibrigen Nervenfasern.

Die relativ seltenen fokalen und multifokalen Neuropathien mit asymmetrischen Ausfällen einzelner oder mehrerer Nerven bedürfen einer weiterführenden neurologischen Diagnostik.

Bedeutung der frühzeitigen Diagnose und Behandlung

Die DSP wird in ihrer klinischen Bedeutung weiterhin von ärztlicher Seite unterschätzt. Typische neuropathische Symptome finden sich bei ca. 20 % der Diabetiker und umfassen stechende oder bohrende Schmerzen, Kribbeln in den Beinen, Missempfindungen und Taubheitsgefühl bevorzugt an Füßen und Unterschenkeln. Neuropathische Schmerzen beeinträchtigen nachhaltig die Lebensqualität, insbesondere weil sie Schlafstörungen verursachen und die Leistungsfähigkeit herabsetzen.

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Objektive Marker der diabetischen Polyneuropathie wie herabgesetzte Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und Vibrationswahrnehmung wurden kürzlich als unabhängige Vorhersagefaktoren für eine erhöhten Sterblichkeit bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern erkannt. Neuropathische Defizite wie Sensibilitätsstörungen (Reduktion bzw. Verlust der Schmerz-, Temperatur-, Berührungs-, Druck- oder Vibrationsempfindung) und fehlende Muskeleigenreflexe sind eindeutige Vorhersagefaktoren für die Entstehung von neuropathisch bedingte Fußgeschwüren (Fußulcera). Diese ihrerseits sind einer der wichtigsten Gründe, dass Diabetiker massiv häufiger in ein Krankenhaus müssen, arbeitsunfähig oder pflegebedürftig werden, an den unteren Extremitäten amputiert werden müssen und dass die Krankheitskosten so hoch sind.

Therapieansätze bei diabetischer Polyneuropathie

Kausale Therapie

Der primäre Ansatz zu einer kausalen Therapie basiert auf der Ausschaltung des krankheitsauslösenden Faktors Hyperglykämie durch möglichst normnahe Stoffwechseleinstellung. Mehrere randomisierte Studien (Oslo-Studie, Stockholm-Studie, DCCT) haben gezeigt, dass eine langfristige Nahe-Normoglykämie bei Typ 1 Diabetikern zu einer Reduktion des Risikos der Ausbildung der peripheren Neuropathie bzw. kardialen autonomen Neuropathie (Schädigung der Nerven am Herz-Kreislaufsystem) führt. Allerdings kommt es unter intensivierter Insulintherapie nicht zu einer gänzlichen Prävention der DSP. Inwieweit eine intensive Diabetestherapie langfristig das Risiko der DSP bei Typ 2 Diabetikern reduziert, lässt sich aufgrund der unterschiedlichen Datenlage (Kumamoto-Studie, UKPDS) derzeit nicht eindeutig beantworten. Dies gilt auch für die multifaktorielle Risikointervention (Steno Typ 2 Studie). Es besteht jedoch ein Konsens, dass bei allen Diabetestypen Risikofaktoren für die DSP (Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum) und assoziierte Begleiterkrankungen (Nephropathie, Retinopathie, pAVK, Hypertonie, Hyperlipidämie) erfasst und ggf. behandelt werden sollten.

Von den Therapiewegen, die pathogenetisch ansetzen, sprich gezielt einem Entstehungsmechanismus der diabetischen PNP entgegen wirken, kommt evidenzbasiert im klinischen Alltag bislang lediglich die Alpha-Liponsäure in Betracht. Es handelt sich hierbei um medikamentöse Therapieformen, die aus den tierexperimentellen Konzepten zur Pathogenese der diabetischen Neuropathie heraus entwickelt wurden und an denen geforscht wird. Mit Ausnahme der antioxidativen Therapie mit Alpha-Liponsäure (Thioctsäure) steht derzeit keiner der pathogenetisch begründbaren therapeutischen Ansätze zur Verfügung.

Symptomatische Therapie

Bei neuropathischen Schmerzen stehen vor allem Antidepressiva, Antiepileptika, schwache und als Ultima ratio starke Opioide sowie physikalische Maßnahmen im Vordergrund. Das Therapiearsenal wurde zuletzt durch das Antidepressivum Duloxetin und durch das Antiepileptikum Pregabalin, einen spezifischen Blocker der Kalziumkanäle, bereichert.

Die Therapie der schmerzhaften diabetischen Neuropathie kann sich schwierig gestalten, da das direkte Ansprechen auf eine Einzelsubstanz häufig nicht zu erwarten ist. Dies hängt möglicherweise damit zusammen, dass multiple Mechanismen beim Entstehen neuropathischer Schmerzen beteiligt sind (4). Die therapeutische Palette wurde in den vergangenen Jahren durch die Einführung neuer effektiver Substanzen signifikant vergrößert, so dass zunehmend spezifische differentialtherapeutische Kenntnisse bezüglich der Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Substanzen erforderlich sind. Die Wirkungslosigkeit des Medikamentes sollte erst nach mindestens 2 - 4 Wochen Therapie bei ausreichender Dosierung beurteilt werden. Das Therapiearsenal zur Linderung des neuropathischen Schmerzes wurde zuletzt durch das Antidepressivum Duloxetin ( einen sogenannten selektiven Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor SSNRI) und durch das Antikonvulsivum Pregabalin, einen spezifischen Blocker der betimmten Untereinheit der Kalziumkanäle deutlich bereichert. Im Gegensatz zu vielen anderen Substanzen zeichnen sich die beiden Letztgenannten unter evidenzbasierten Gesichtspunkten durch eine gut abgesicherte Datenlage zur Wirksamkeit und Verträglichkeit aus.

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Duloxetin: Ein selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)

Duloxetin ist ein selektiver SSNRI, der zur Therapie der schmerzhaften diabetischen Neuropathie zugelassen ist. Die Substanz wirkt, indem sie bestimmte hemmende absteigende Nervenbahnen aktiviert. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Antidepressivums wurde in drei kontrollierten Studien in einer Dosierung von 60 und 120 mg/Tag über 12 Wochen evaluiert. In allen drei Studien ließ sich der über 24 Stunden gemittelte Schmerz signifikant mit beiden Dosierungen im Vergleich zu Placebo reduzieren, wobei der Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo bereits nach 1 Woche signifikant deutlich wurde. Die Responder-Raten (= Patienten, die auf die Behandlung ansprachen) definiert als Schmerzreduktion > 50 % lagen bei 48,2 % (120 mg), 47,2 % (60 mg) und 27,9 % (Placebo). Somit zeigt die Substanz bereits nach 1 Woche in der Dosis von 60 mg/Tag einen Effekt. Eine Dosissteigerung auf 120 mg/Tag bewirkt im Mittel eine nur marginal stärkere Schmerzreduktion, sollte aber bei nicht ausreichender Wirkung bei guter Verträglichkeit individuell versucht werden.

Duloxetin ist ein Wirkstoff, der zur Behandlung depressiver Erkrankungen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und generalisierter Angsstörung angewendet wird. Arzneimittel mit dem Wirkstoff Duloxetin werden angewendet zur Behandlung von:

Depressiven Erkrankungen (Major Depression)
Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie
Generalisierter Angststörung

Wirkmechanismus von Duloxetin

Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SSNRI). Der Wirkstoff hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakokinetik von Duloxetin

Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.

Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent).

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Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.

Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins.

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).

Dosierung von Duloxetin

Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:

Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
Generalisierter Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Nebenwirkungen von Duloxetin

Die häufigsten Nebenwirkungen von Duloxetin (60/120 mg/Tag) sind Übelkeit (16,7/27,4 %), Schläfrigkeit (20,2/28,3 %), Schwindel (9,6/23 %), Verstopfung 14,9/10,6 %), Mundtrockenheit (7,1/15 %), reduzierter Appetit (2,6/12,4 %) (5). Diese Nebenwirkungen sind in der Regel mild bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend. Im Gegensatz zu Antidepressiva aus der Klasse der trizyklischen Antidepressiva und einigen Antiepileptika führt Duloxetin nicht zu einer Gewichtszunahme. Obgleich in den o.g. Studien keine langsame Dosisanpassung auf 60 mg/Tag vorgenommen wurde, empfiehlt sich eine Startdosis von 30 mg mit weiterem Steigern auf 60 mg nach 4 - 5 Tagen, um initiale Nebenwirkungen zu minimieren.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:

Übelkeit
Kopfschmerzen
Mundtrockenheit
Schläfrigkeit
Schwindel

Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:

Häufig: Verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Angst, Schlafstörungen, Aufregung, Libido-Verminderung, Kopfschmerzen, Schwindel und Drehschwindel, Zittern, Lustlosigkeit, Schläfrigkeit, nervliche Missempfindungen, unscharfes Sehen, Bluthochdruck, Erröten, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, vermehrtes Schwitzen, Bauchschmerzen, Schwäche, Schüttelfrost.
Gelegentlich: Rachenentzündung, Überempfindlichkeitsreaktionen, Schilddrüsenunterfunktion, Austrocknung, Verwirrtheit, abnormale Träume, Teilnahmslosigkeit, Zähneknirschen, abnormaler Orgasmus, schlechter Schlaf, Aufmerksamkeitsstörung, Nervosität, Geschmacksstörung, Sehstörungen, Pupillenerweiterung, Ohrensausen, Ohrenschmerzen, Herzklopfen, Herzrasen, Ohnmacht, Blutdruckanstieg, Gähnen, Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Entzündung, Mundschleimhautentzündung, Magenschleimhautentzündung, Blähungen, Aufstoßen, Mundgeruch, Leberentzündung, erhöhte Leber-Enzym-Werte (ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase), akute Leberschädigung, Hautausschlag, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Nachtschweiß, kalter Schweiß, Kontaktdermatitis, Nesselsucht, Muskelkrämpfe, Muskelsteifigkeit, Schmerzen an Knochen und Muskeln, Krampf der Kaumuskulatur, Harnverzögerung, Harnverhalt, nächtlicher Harndrang, abnormaler Uringeruch, Wechseljahres-Beschwerden, Blutungen aus Gebärmutter oder Scheide, Brustschmerzen, Unwohlsein, Unbehagen, Kältegefühl, Hitzegefühl, Durst, Gewichtsveränderungen, erhöhter Cholesterin-Spiegel, Anstieg des Wertes an Kreatininphosphokinase im Blut.
Selten: Allergische Reaktion, Blutzuckerabfall (hauptsächlich bei Diabetes-Patienten), Natriummangel im Blut, gestörte hormonelle Regelung des Wasserhaushaltes im Körper, Selbstmordversuche, Selbstmordgedanken, Übersteigerung, Wahnideen, Aggression, Wut, Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle, allgemeiner Muskelkrampf, krankhafte Bewegungsunruhe, seelische Unruhe, unwillentliche Bewegungen, Bewegungsstörungen, rastlose Beine, Grüner Star, Herzrhythmusstörungen (überwiegend Vorhofflimmern), Bluthochdruck-Krise, Blutdruckabfall bei Körperlageveränderung, kalte Hände, Arme und Beine, Nasenbluten, Engegefühl im Rachen, Blut im Stuhl, Leberschwäche, Gelbsucht, Stevens-Johnson-Syndrom, Gesichtsschwellung (Angioödem), Lichtüberempfindlichkeit der Haut, Muskelzuckungen.

Wechselwirkungen von Duloxetin

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.

Kontraindikationen von Duloxetin

Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
Unkontrollierte Hypertonie
Schwangerschaft

Wichtige Hinweise zur Anwendung von Duloxetin

Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen
Augeninnendruck und Glaukom-Risiko
Blutdruck und Herzfrequenz
Nierenfunktionsstörung
Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS)
Wechselwirkungen mit Johanniskraut
Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung
Suizidales Verhalten bei diabetischer Neuropathie
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Blutungsrisiko
Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel)
Absetzen der Behandlung
Anwendung bei älteren Patienten
Akathisie (Bewegungsunruhe)
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Duloxetin-haltigen Medikamenten
Leberschäden
Sexuelle Funktionsstörungen

Alternativen zu Duloxetin

Weitere SNRI sind neben Duloxetin:

Desvenlafaxin
Milnacipran
Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)

Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin.

Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist.

Weitere Therapieoptionen

Für die Alpha-Liponsäure wurde eine Meta-Analyse von 4 Studien publiziert, die zeigt, dass die Infusionstherapie über 3 Wochen mit 600 mg/Tag (15 Infusionen) zu einem signifikanten Rückgang der neuropathischen Symptome wie Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühl führt (9). Die Responder-Raten lagen bei 52,7 % für Alpha-Liponsäure und 36,9 % für Placebo. Die SYDNEY 2-Studie zeigt, dass eine orale Therapie mit 600-1800 mg über 6 Wochen ebenfalls effektiv ist (unpublizierte Daten). Alpha-Liponsäure ist jedoch als rezeptfreie Substanz derzeit nicht erstattungsfähig.

Das schwache Opioid Tramadol kann auch in der Akutbehandlung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden. Stärkste neuropathische Schmerzen erfordern den Einsatz von starken Opioiden wie Oxycodon. Obwohl keine Daten zur Kombinationstherapie vorliegen, sind in der Praxis häufig Kombinationen verschiedener Substanzklassen bei therapieresistenten Schmerzen unumgänglich. Eine kürzlich publizierte Studie untersuchte die maximal tolerable Dosis einer Kombinationsbehandlung von Gabapentin und Morphin im Vergleich zur Monotherapie. Die maximal tolerable Dosis war in der Kombination bei besserer Wirksamkeit signifikant niedriger als in der Monotherapie (10). Dies lässt auf eine additive Interaktion dieser Substanzen schließen.

Nicht-pharmakologische Therapieoptionen wie die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) sollten stets mitberücksichtigt werden, da sie praktisch frei von Nebenwirkungen sind und von Patienten vielfach bevorzugt werden. Unter einer Frequenz-modulierten elektromagnetischen Nervenstimulation (FREMS) mit 10 Behandlungen über maximal 3 Wochen ließen sich die neuropathischen Schmerzen im Vergleich zur Placebo-Stimulation signifikant reduzieren (12). Für Akupunktur liegen bislang keine kontrollierten Studien bei neuropathischen Schmerzen vor.

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