Epilepsie, eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist, betrifft etwa 0,5 bis 1 % der Bevölkerung, wobei ein erheblicher Teil der Fälle im Kindesalter beginnt. Die Forschung auf dem Gebiet der Epilepsie hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, insbesondere im Verständnis der genetischen und epigenetischen Grundlagen der Erkrankung. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Erkenntnisse der epigenetischen Forschung im Zusammenhang mit Epilepsie bei Babys und Kindern und beleuchtet vielversprechende Therapieansätze.
Grundlagen der Epilepsie
Epilepsie ist durch eine Funktionsstörung der Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet, die zu übermäßigen elektrischen Entladungen führt. Diese Entladungen äußern sich als epileptische Anfälle, die sich in verschiedenen Formen manifestieren können, von unwillkürlichen Bewegungen und Befindlichkeitsstörungen bis hin zu Bewusstseinsverlust. Es ist wichtig zu beachten, dass ein einzelner Krampfanfall, der durch äußere Reize wie Flackerlicht, Alkohol, Drogen, Fernsehen, Stress, Schlafmangel oder extreme Witterungswechsel ausgelöst wird, nicht unbedingt auf Epilepsie hindeutet. Vielmehr wird Epilepsie durch das wiederholte Auftreten unprovozierter Anfälle definiert.
Ursachen von Epilepsie
Die Ursachen von Epilepsie sind vielfältig und können in strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Kategorien eingeteilt werden. Strukturelle Veränderungen im Gehirn, wie sie beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore verursacht werden, können zu Epilepsie führen. Infektionen des Gehirns, metabolische Störungen wie Phenylketonurie und immunologische Prozesse, bei denen das Immunsystem das Hirngewebe angreift, können ebenfalls Epilepsie auslösen. In vielen Fällen bleibt die Ursache jedoch unbekannt, was als kryptogene Epilepsie bezeichnet wird.
Genetische Faktoren
Genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Epilepsie, insbesondere bei Kindern. Wissenschaftler haben mehrere hundert verschiedene Gene identifiziert, bei denen Veränderungen in der DNA-Sequenz zu frühkindlichen Formen von Epilepsie führen können. Diese genetischen Veränderungen können die Erregbarkeit der Nervenzellen und/oder des neuronalen Netzwerks beeinflussen und somit die Anfälligkeit für epileptische Anfälle erhöhen. Es ist wichtig zu beachten, dass der Begriff "genetisch" in diesem Zusammenhang nicht unbedingt "erblich" bedeutet. Viele genetische Epilepsien beruhen auf spontanen, schicksalhaften Mutationen und werden nicht von den Eltern vererbt.
Epigenetische Mechanismen: Imprinting-Erkrankungen
Die Epigenetik, die sich mit Veränderungen der Genexpression ohne Veränderung der DNA-Sequenz befasst, rückt zunehmend in den Fokus der Epilepsieforschung. Ein wichtiger epigenetischer Mechanismus ist das Imprinting, bei dem bestimmte Gene in Abhängigkeit von ihrer elterlichen Herkunft unterschiedlich exprimiert werden. Fehler im Imprinting-Prozess können zu Imprinting-Erkrankungen führen, die mit neurologischen Störungen, einschließlich Epilepsie, assoziiert sein können.
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Imprinting-Erkrankungen sind seltene Erkrankungen, die bislang nicht ursächlich behandelbar sind. Im Moment der Befruchtung geben sowohl der Vater als auch die Mutter ihr Erbgut an ihr Kind weiter. Die Körperzellen des Kindes besitzen daher zwei Kopien des Erbgutes. Bei bislang rund 100 bekannten Genen des menschlichen Körpers wird allerdings eine der beiden Genkopien bereits in der Eizelle oder im Spermium „stumm geschaltet“. Dieser Vorgang wird als elterliche Prägung oder Imprinting bezeichnet und beruht auf einer chemischen Veränderung der DNA, der sogenannten DNA-Methylierung. Die DNA-Methylierung ist ein natürlicher Vorgang. Sie dient beispielsweise dazu, die Genaktivität in der Zelle zu regulieren. Anders als bei Mutationen wird die Basenfolge der Erbsubstanz, d. h. Wenn beide Genkopien intakt sind, fällt die elterliche Prägung in der Regel nicht auf. Enthält das aktive Gen allerdings einen Fehler, so kann das schwerwiegende Folgen haben. Denn ausgerechnet die elterlich geprägten Gene tragen meist Informationen für wichtige Stoffwechsel- und Wachstumsprozesse. Während der Prägung können aber auch Fehler in unterschiedlichen Mechanismen dazu führen, dass beide Genkopien „stumm geschaltet“ werden und der Zelle keine aktive Kopie mehr zur Verfügung steht.
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) gehört zu den bekanntesten der sogenannten Imprinting-Erkrankungen. Dabei ist ein väterlicher Chromosomenabschnitt auf Chromosom 15 fehlerhaft. Es beeinträchtigt die körperliche und geistige Entwicklung des Neugeborenen. Säuglinge mit PWS haben häufig eine schlaffe Muskulatur und trinken nur schlecht. Im Kleinkindalter entwickeln viele ein übermäßiges Hungergefühl, oft erlernen sie motorische Fähigkeiten wie Sitzen, Krabbeln und Laufen verzögert und weisen eine Lernbehinderung auf. Ist dagegen an derselben Stelle der mütterliche Chromosomenabschnitt defekt, entwickeln betroffene Kinder ein Angelman-Syndrom. Betroffene Kinder sind körperlich oft überaktiv, können wenige Worte sprechen und leiden im Kindesalter oft unter Epilepsie. Professor Dr.
Multiple Imprinting-Fehler
Vor Kurzem entdeckten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Forschungsverbundes eine weitere Form der Imprinting-Erkrankungen. Sie verglichen das Erbgut von 37 Betroffenen. Dabei stellte sich heraus, dass 21 von ihnen nicht nur in einem, sondern gleich in mehreren DNA-Bereichen Veränderungen der Methylierung aufwiesen. „Wir sprechen hier von einem multiplen Imprinting-Fehler“, so Horsthemke. Dieser sei möglicherweise darauf zurückzuführen, dass ein Gen mutiert ist, dem eine zentrale Rolle während des Imprinting-Vorgangs innewohnt.
Genetische Diagnostik und personalisierte Therapieansätze
Die Fortschritte in der genetischen Diagnostik, wie z. B. die Hochdurchsatzsequenzierung (Next-Generation Sequencing, NGS) oder Whole-Exome Sequencing (WES), haben zu einem rasanten Anstieg neu gefundener Epilepsiegene geführt. Aktuell sind ca. 30-40 % der Epilepsien mit einer Genmutation assoziiert. Die Kenntnis der zugrunde liegenden genetischen Defekte ermöglicht die Entwicklung konkreter Therapiekonzepte, die auf die spezifischen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten sind.
Personalisierte Therapieansätze bei monogenetischen Epilepsien
Einige Beispiele für personalisierte Therapieansätze bei monogenetischen Epilepsien sind in Tabelle 1 dargestellt:
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| Genotyp | Phänotyp (variabel) | Präzisionsansatz | Rationale | Evidenz |
|---|---|---|---|---|
| ADARB1 | Maligne migrierende Säuglingsepilepsie | Perampanel | Gain of function des AMPA-Rezeptors | Explorativ |
| ALDH7A1 | Vitamin‑B6-abhängige Epilepsie | Pyridoxin, lysinrestringierte Diät | Gestörter Lysinabbau | Belegte Wirksamkeit |
| CACNA1A | Absencen mit Ataxie, Epileptische Enzephalopathie | Aminopyridine für Loss-of-function-Varianten, Flunarizin für Gain-of-function-Varianten | Kompensation an synaptischer Transmitterfreisetzung, Kalziumkanalblocker | Tiermodell, In-vitro-Daten, Einzelfallberichte |
| CADE | Epileptische Enzephalopathie | Uridin | Störung im Pyrimidinstoffwechsel | Belegte Wirksamkeit |
| CHRNA4, CHRNB2, CHRNA2 | Autosomal-dominante familiäre Frontallappenepilepsie | Nikotin | Desensibilisierung des nikotinischen Acetylcholinrezeptors | Empirie, Einzelfallberichte |
| GNAO1 | Ohtahara-Syndrom, epileptische Enzephalopathie mit Dystonie | Tiefenhirnstimulation | Etablierte Dystonietherapie | Einzelfallberichte |
| GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIN2D | … | … | … | … |
| SCN1A | Dravet-Syndrom | Vermeidung von Natriumkanalblockern, Brom, Stiripentol, Clobazam, Valproinsäure, Cannabidiol, Fenfluramin, Gentherapie (TANGO, Antisense-Oligonucleotide) | Hemmung der restlichen noch funktionierenden Natriumkanäle kann zu Anfallsverschlechterung und schlechterer kognitiver Entwicklung führen | Empirie, Studien |
| KCNQ2 | Benigne familiäre Neugeborenenanfälle, Epileptische Enzephalopathie | Natriumkanalblocker, Kaliumkanalöffner Retigabin (nicht mehr auf dem Markt) | Antagonisierung des genetischen Defekts | Empirie |
| SCN2A | Epileptische Enzephalopathie | Natriumkanalblocker (bei Gain-of-function-Mutationen) | Anfallsverbesserung | Empirie |
| KCNA2 | Epileptische Enzephalopathie | … | … | … |
Das Network for Therapy of Rare Epilepsies (NETRE)
Das Network for Therapy of Rare Epilepsies (NETRE) ist ein internationales Netzwerk, das den Erfahrungsaustausch zwischen Ärzten, Wissenschaftlern und Eltern von Kindern mit seltenen Epilepsieformen fördert. NETRE sammelt und wertet Daten zum Therapieansprechen bei verschiedenen Epilepsiegenen aus und trägt so zur Entwicklung personalisierter Therapieansätze bei.
Umweltfaktoren und ADHS-Risiko
Neben genetischen und epigenetischen Faktoren spielen auch Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung von neurologischen Entwicklungsstörungen wie ADHS, die häufig mit Epilepsie assoziiert sind. Studien haben gezeigt, dass der Konsum von Nikotin, Alkohol oder Drogen während der Schwangerschaft, die Exposition gegenüber bestimmten Giften und verschiedene Gesundheitsfaktoren der Mutter, wie Krankheiten, Übergewicht, Stress, Infektionen und hormonelle Störungen, das ADHS-Risiko beim Kind erhöhen können.
Schadstoffbelastung
Eine Vielzahl von Schadstoffen, denen Mütter während der Schwangerschaft ausgesetzt sind, können das neurologische Entwicklungsrisiko des Kindes erhöhen. Dazu gehören:
- Blei: Bleiexposition während der Schwangerschaft kann zu erhöhten Corticosteronspiegeln und verringerten Dopaminspiegeln im Gehirn des Nachwuchses führen.
- Hexachlorbenzol (HCB): Exposition gegenüber HCB während der Schwangerschaft erhöhte bei spanischen Kindern das ADHS-Risiko und Sozialkompetenzprobleme.
- Organophosphate: Organophosphate hemmen die Acetylcholinesterase und können das Dopamin- und Serotoninsystem stören.
- Pyrethroide: Jede Verdopplung des Pyrethroid-Metaboliten 3-phenoxybenzoic acid (3-PBA) im Urin der Mutter in der Schwangerschaft erhöhte das Risiko für ADHS-Symptome.
- Glyphosat: Glyphosat, ein weit verbreitetes Herbizid, kann die Dopamin- und Serotoninsynthese stören und zu Depressionen und Angststörungen beitragen.
- Neonikotinide: Neonikotinide, eine häufig verwendete Art von Insektiziden, können zu verkleinerten Gehirnregionen führen.
- Phthalsäureester: Phthalsäureester erhöhen nach den meisten Untersuchungen das Risiko von ADHS für das Ungeborene.
- Koffein: Eine Studie fand eine Korrelation zwischen pränataler Koffeinaufnahme und externalisierenden Problemen, insbesondere Conduct disorder.
- Cadmium: Eine Cadmium-Exposition während der Schwangerschaft erhöhte das ADHS-Risiko für Mädchen.
- Mangan: Eine Verdoppelung des Mangangehalts in Zähnen aus pränataler wie postnataler Zeit erhöhte das Risiko von Aufmerksamkeitsproblemen und ADHS-Symptomen in der Schulzeit.
- Luftverschmutzung: Luftverschmutzung, insbesondere durch Feinstaub, Dieselabgase und Stickoxide, kann das ADHS-Risiko erhöhen.
- Polychlorierte Biphenyle (PCB): PCB können das ADHS-Risiko erhöhen, indem sie die Dopamin-Synthese und -Speicherung stören.
- Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS): PFOS erhöhen das Risiko von Übergewicht und können Hyperaktivität fördern.
- Bisphenol A (BPA): BPA ist ein Glucocorticoidrezeptor-Agonist und wird mit Veränderungen der HPA-Achsen-Reaktion in Verbindung gebracht.
- Fluorid: Eine Studie fand einen inversen Zusammenhang zwischen Fluoridgehalt des Urins der Mutter und kognitiven Problemen des Nachwuchses im Alter von 11 Jahren.
Gesundheitliche Faktoren der Mutter
Auch bestimmte Gesundheitsprobleme der Mutter während der Schwangerschaft können das ADHS-Risiko des Kindes erhöhen. Dazu gehören:
- Intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft (ICP): ICP ist die häufigste geburtsthematische Lebererkrankung und kann das ADHS-Risiko des Kindes erhöhen.
- Schilddrüsenfunktionsstörungen: Sowohl manifeste als auch subklinische Schilddrüsenfunktionsstörungen in der Schwangerschaft können schwerwiegende Folgen für die neurologische Entwicklung des Kindes haben.
Klassifikation von Epilepsien und Epilepsiesyndromen
Die Klassifikation der epileptischen Anfälle und Epilepsiesyndrome ist ein komplexes und sich entwickelndes Feld. Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat im Laufe der Jahre verschiedene Klassifikationsansätze überarbeitet, um den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen Rechnung zu tragen. Die Klassifikation berücksichtigt die Ätiologie, die Anfallssymptomatik und das EEG. Epilepsiesyndrome werden als idiopathisch-genetisch bezeichnet, wenn sie genetischen Ursprungs sind und die Betroffenen ansonsten neurologisch unauffällig sind.
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Epilepsien mit Beginn im 1. Lebensjahr
Epilepsien, die im ersten Lebensjahr beginnen, stellen eine besondere Herausforderung dar, da sich die Anfallssymptomatik in diesem Alter von der bei älteren Kindern unterscheiden kann. Häufige Ursachen für symptomatische Anfälle im Neugeborenenalter sind hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, konnatale und neonatale Infektionen, akute Stoffwechselentgleisungen und kortikale Affektionen. Einige für Neu- und Frühgeborene typische Bewegungsmuster können sowohl ein epileptisches Anfallskorrelat als auch harmloser Automatismus sein.
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