Einleitung
Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch plötzliche, abnormale elektrische Aktivität im Gehirn. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und reichen von genetischen Defekten über Hirnschäden bis hin zu Stoffwechselstörungen. Jüngste Forschungsergebnisse haben einen Zusammenhang zwischen bestimmten Formen frühkindlicher Epilepsien und Mutationen in Kalium-Ionenkanal-Genen aufgedeckt. Dieser Artikel beleuchtet diesen Zusammenhang und die potenziellen therapeutischen Implikationen.
Ionenkanäle und das elektrische Gleichgewicht im Gehirn
Die Funktionsfähigkeit des Gehirns beruht auf dem Zusammenspiel verschiedener Ionenkanäle. Diese Kanäle, die sich in der Zellwand von Nervenzellen befinden, regulieren den Fluss von Ionen wie Natrium, Kalium und Calcium. Durch das Öffnen und Schließen der Kanäle wird die elektrische Erregbarkeit der Nervenzellen beeinflusst und eine überschießende Ausbreitung elektrischer Aktivität verhindert. Ein sensibles Gleichgewicht zwischen hemmenden und fördernden Einflüssen ist entscheidend für die normale Funktion des Gehirns.
KCNA2-Mutationen und frühkindliche Epilepsien
Eine aktuelle Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universitäten Leipzig und Tübingen hat gezeigt, dass bestimmte Formen frühkindlicher Epilepsien durch bislang unbekannte Mutationen eines Kalium-Ionenkanal-Gens (KCNA2) ausgelöst werden. Die entdeckten Veränderungen stören das elektrische Gleichgewicht im Gehirn auf zweierlei Weise:
- Bei einigen Patienten ist der Kaliumfluss stark reduziert (Loss-of-Function).
- Bei anderen Patienten ist der Kaliumfluss massiv erhöht (Gain-of-Function).
Beide Arten von Störungen können zu schlecht behandelbaren epileptischen Anfällen sowie zu einem Stillstand oder Rückschritten in der geistigen und motorischen Entwicklung führen.
Auswirkungen der KCNA2-Mutationen auf den Krankheitsverlauf
Die Studie ergab, dass der Zeitpunkt des ersten Auftretens der epileptischen Anfälle und der Schweregrad der Begleitprobleme von der Art der Funktionsstörung des Kaliumkanals abhängen.
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- Loss-of-Function-Mutationen: Bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Kaliumkanals traten erste epileptische Anfälle im Alter von etwa einem Jahr auf und verloren sich im Kindes- oder Jugendalter.
- Gain-of-Function-Mutationen: Bei Patienten mit gesteigerter Funktion desselben Kanals begann die Epilepsie jedoch noch früher und blieb bis ins Erwachsenenalter bestehen. Auch der Grad der geistigen Behinderung und weiterer Begleitprobleme war bei der zweiten Gruppe stärker ausgeprägt.
Die durch die Störung des Kalium-Ionenkanals ausgelösten frühkindlichen Epilepsien bilden ein eigenständiges Krankheitsspektrum innerhalb der sogenannten epileptischen Enzephalopathien. Dies sind schwerwiegende Epilepsien mit Beginn im Kindesalter, die mit unterschiedlich stark ausgeprägten Entwicklungsstörungen, Intelligenzminderungen und weiteren neuropsychiatrischen Symptomen wie Autismus und Koordinationsstörungen (Ataxie) verbunden sind.
Therapeutische Implikationen
Die neuen Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen KCNA2-Mutationen und frühkindlichen Epilepsien haben wichtige therapeutische Implikationen.
- Gain-of-Function-Mutationen: Für Patienten, bei denen der Kaliumfluss erhöht ist, ergibt sich eine unmittelbare Behandlungsoption. Ein verfügbares und zugelassenes Medikament, das 4-Aminopyridin, blockiert diesen Kanal spezifisch. Erste Patienten sollen jetzt damit behandelt werden. Die Wissenschaftler und Ärzte hoffen auf eine Besserung der Anfälle, aber auch der geistigen Fähigkeiten.
- Loss-of-Function-Mutationen: Bei Patienten mit einem Funktionsverlust des Kaliumstroms wollen die Wissenschaftler durch weitere Experimente herausfinden, wie die epileptischen Anfälle genau entstehen, um daraus neue Therapiemöglichkeiten abzuleiten.
Es ist wichtig zu beachten, dass eine schwere Entwicklungsverzögerung, die darauf beruht, dass sich während der Hirnentwicklung ganz andere Verschaltungen ergeben haben oder Nervenzellen gar nicht richtig ausgebildet wurden, sich natürlich nicht zurückbilden kann. Daher ist es in der Zukunft so wichtig, die Gendefekte möglichst früh zu erkennen, um Entwicklungsstörungen so weit wie möglich zu vermeiden.
Der Kaliumkanal als Signalbremse in Nervenzellen
Forschungen haben gezeigt, dass Kaliumkanäle eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung in Nervenzellen spielen. Sie fungieren als eine Art Signalbremse am Eingangszentrum der Nervenzelle. Durch das Entlassen positiv geladener Kaliumionen aus der Zelle dämpfen sie die Erregung und stabilisieren das Membranpotential von Nervenzellen.
Wenn die Kaliumbremse nicht richtig funktioniert, können sich auch schwache Eingangssignale zum Zellkörper ausbreiten und dort ein Ausgangssignal erzeugen. Dies führt zu einer Übererregbarkeit der Nervenzellen, die epileptische Anfälle auslösen kann. Studien an Ratten mit Schläfenlappenepilepsie haben gezeigt, dass diese Tiere viel weniger Kaliumkanäle in ihren Gehirnen haben als gesunde Tiere. Außerdem waren die Kanäle bei den erkrankten Ratten nur eingeschränkt funktionsfähig.
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Kaliumbromid in der Epilepsiebehandlung von Hunden
Kaliumbromid ist ein Medikament, das in der Epilepsiebehandlung von Hunden eingesetzt wird. Die Ausscheidung des Bromids erfolgt über die Niere und hängt nicht nur von der Nierenfunktion, sondern auch von der Salzaufnahme des Hundes ab. Eine hohe Zufuhr von Chlorid führt zu verstärkter renaler Bromidausscheidung und damit verringerten Serumkonzentrationen und verkürzten therapeutischen Wirkspiegeln im Blut.
Eine Studie hat gezeigt, dass zum Erreichen einer bestimmten Serumkonzentration in Küstennähe höhere Bromidkonzentrationen erforderlich sind als im Inland. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Hunde in Küstennähe mehr Salz aufnehmen.
Neue Medikamente zur Behandlung von Epilepsie: Kaliumkanalöffner
Die Bedeutung von Kaliumkanälen für die Erregbarkeit von Nervenzellen hat zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Epilepsie geführt. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Kaliumkanalöffnern. Diese Medikamente aktivieren die spannungsabhängigen Kaliumkanäle im Gehirn und senken so die Erregbarkeit der Nervenzellen.
Eine Phase-2-Studie mit dem neuartigen Wirkstoff XEN1101, der im Gehirn einen spannungsabhängigen Kaliumkanal aktiviert, hat gezeigt, dass die Behandlung mit diesem Medikament bei erwachsenen Patienten mit fokalen Krampfanfällen, bei denen mehrere Standardmedikamente erfolglos geblieben waren, die Zahl der Episoden dosisabhängig um bis zu mehr als 50 % senken kann.
Ein weiterer Kaliumkanalöffner, Retigabin, hat in klinischen Studien ebenfalls vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Retigabin bindet an Kaliumkanäle vom Typ Kv7.2 bis Kv7.5 und stabilisiert den offenen Zustand dieser Kanäle, wodurch die Aktivität der Kanäle gesteigert wird. Dies führt zu einer Hyperpolarisation und einer verringerten Erregbarkeit der Zelle.
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Klassifikation von Epilepsie
Aus pragmatischen Gründen teilte man Epilepsien lange Zeit in symptomatische, idiopathische und kryptogene Formen ein. 2017 überarbeitete die internationale Liga gegen Epilepsie ihre Klassifikation und Terminologie. Die aktualisierte ILAE- Klassifikation besitzt nunmehr eine dreistufige Grundstruktur:
- Anfallstyp bzw. die Anfallsform: Hier unterscheidet man zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien wieder eingeführt. Dazu zählen Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
- Art der Epilepsie: Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle sind auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen. Aktuell werden folgende Ätiologien unterschieden: strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische, immunologische und unbekannte Ursachen.
- Ätiologie: Hier werden die spezifischen Ursachen der Epilepsie identifiziert, wie z.B. Hirntumore, Hirninfarkte, genetische Mutationen oder Infektionen.