Valproinsäure: Epileptische Wirkung und Nebenwirkungen

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das zur Behandlung verschiedener Anfallsformen bei Epilepsie sowie zur Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. In diesem Artikel werden die epileptische Wirkung und die damit verbundenen Nebenwirkungen von Valproinsäure umfassend beleuchtet.

Wirkungsweise von Valproinsäure

Valproinsäure greift im Hirnstoffwechsel an verschiedenen Stellen in das neuronale Geschehen ein. Der Wirkstoff verringert im Gehirn die unkontrollierte Weiterleitung von elektrischen Signalen in den Nervenzellen. Dadurch verringert er die Freisetzung von erregenden Signalstoffen im Gehirn und normalisiert das bei der Epilepsie gestörte Ungleichgewicht zwischen hemmenden und erregenden Signalimpulsen im Gehirn. Außerdem wird der Abbau einer wichtigen hemmenden Substanz im Gehirn (GABA) verringert. Dadurch erhöht sich die Krampfschwelle, die Anfallshäufigkeit wird gesenkt.

Es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und T-Typ-Calciumkanäle. Zudem wird die Konzentration des Nervenbotenstoffes gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch Hemmung seiner abbauenden Enzyme erhöht.

Bei Menschen mit Epilepsie und Krampfanfällen sind die Nervenzellen im ganzen Gehirn oder nur in einzelnen Hirnbereichen übermäßig erregbar. So entstehen massive Erregungssignalwellen - entweder spontan oder aufgrund bestimmter Auslöser. Das kann die klassischen Symptome der Epilepsie auslösen wie Krämpfe mit angespannten oder sich schnell bewegenden (zuckenden) Muskeln und/oder Bewusstlosigkeit.

Antiepileptika wie Valproinsäure hemmen einerseits die erregenden Neurotransmitter-Auswirkungen und verstärken gleichzeitig die Wirkung des hemmenden Botenstoffs GABA. Diese dämpfende Wirkweise von Valproinsäure erklärt auch, warum es bei Patienten mit einer bipolaren Störung manische Phasen abmildern kann.

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Anwendungsgebiete von Valproinsäure

Valproinsäure verfügt bei Epilepsie über ein sehr breites Wirkungsspektrum. Besonders bei generalisierten Anfällen und generalisierten Absencen zeigt es eine gute Wirkung. Der Wirkstoff wird aufgrund seiner guten Verträglichkeit, oftmals als Mittel der ersten Wahl, auch bei weiteren Arten der Epilepsie eingesetzt. Behandelt werden können Epilepsie-Formen wie:

• Generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
• Fokale und sekundär generalisierte Anfälle
• Andere Anfallsformen wie fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen (als Kombinationsbehandlung)
• Anfälle, die nur einen Teil des Gehirns betreffen (partielle oder fokale Anfälle), wie zum Beispiel Jackson-Anfälle
• komplexe fokale Anfälle wie beispielsweise Temporallappenanfälle
• myoklonische Anfälle im Jugendalter mit kurzen, unvermittelt auftretenden, schockartigen Muskelzuckungen
• Anfälle, die zuerst nur einen Teil des Gehirns betreffen, sich dann aber auf das gesamte Gehirn ausdehnen (sekundär generalisierte Anfälle)
• Anfälle, die von vornherein das gesamte Gehirn betreffen (primär generalisierte Anfälle), wie das sogenannte Grand mal in verschiedenen Ausprägungen

Valproinsäure kann auch in die Blutbahn gespritzt werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika (zum Beispiel Phenobarbital oder Phenytoin) ist möglich, sofern die Behandlung mit einem dieser Einzelwirkstoffe (Monotherapie) keine ausreichenden Ergebnisse erzielt hat.

Bei psychischen Störungen kann Valproinsäure zur Behandlung von akuten Manien und bei Depressionen zur Vorbeugung sogenannter manisch-depressiver Phasen eingesetzt werden. Allerdings darf die Behandlung nur dann erfolgen, wenn sich Lithium verbietet oder nicht vertragen wird. Der Arzt wird nur solche Patienten nach einer manischen Episode mit Valproinsäure weiterbehandeln, die schon bei der Behandlung der akuten Manie auf Valproinsäure angesprochen haben.

Zusätzlich kann Valproinsäure off-label zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden.

Neben diesen anerkannten Anwendungsgebieten gibt es weitere Erkrankungen, bei denen ein Behandlungsversuch mit Valproinsäure unternommen werden kann. So kann der Wirkstoff Beschwerden beim Veitstanz (Chorea Huntington) sowie Krampfanfälle beim Status Epilepticus lindern. Außerdem vermindert Valproinsäure die Symptome bei Schizophrenien, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen und dient zur Vorbeugung bei Migräne.

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Dosierung und Anwendung von Valproinsäure

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei grundsätzlich eine Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung angestrebt werden sollte. Da keine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung nachgewiesen wurde, sollte die optimale Dosierung im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden.

Valproinsäure ist in verschiedenen Formulierungen erhältlich, unter anderem als:

• Magensaftresistente Filmtabletten, Kapseln, und Dragees
• Lösung und Tropfen zum Einnehmen
• Retardtabletten und Hartkapseln retardiert
• Injektionslösung und Pulver für Injektionslösungen

Die magensaftresistenten und retardierten Formulierungen sollten möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser, jedoch kein kohlensäurehaltiges Mineralwasser) eingenommen werden. Die Lösung zum Einnehmen sollte im Vergleich dazu möglichst zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Retardformulierungen ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Die Dauer der Anwendung ist patientenindividuell und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Im Allgemeinen ist eine antikonvulsive Therapie eine Langzeittherapie. Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsäure sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Generell ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss dabei in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Allgemeine Dosierungsempfehlung:

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• Kinder und Jugendliche von 7-14 Jahren mit 25-40 kg Körpergewicht: Einzeldosis: 2½-4 Tabletten, Gesamtdosis: 1-mal täglich, Zeitpunkt: morgens, vor der Mahlzeit (ca. 1 Stunde)
• Jugendliche ab 14 Jahren mit 40-60 kg Körpergewicht: Einzeldosis: 3½-5 Tabletten, Gesamtdosis: 1-mal täglich, Zeitpunkt: morgens, vor der Mahlzeit (ca. 1 Stunde)
• Erwachsene ab 60 kg Körpergewicht: Einzeldosis: 4-7 Tabletten, Gesamtdosis: 1-mal täglich, Zeitpunkt: morgens, vor der Mahlzeit (ca. 1 Stunde)

Alternativ kann die Tagesdosis auch auf 2 Gaben verteilt eingenommen werden. Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung müssen in Absprache mit Ihrem Arzt eventuell die Einzel- oder die Gesamtdosis reduzieren oder den Dosierungsabstand verlängern.

Gegenanzeigen von Valproinsäure

Valproinsäure darf nicht eingesetzt werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe
• Lebererkrankung
• Eingeschränkte Leberfunktion, auch in der Vorgeschichte
• Eingeschränkte Funktion der Bauchspeicheldrüse
• Porphyrie
• Blutgerinnungsstörung
• Mitochondriale Erkrankungen
• Stoffwechselerkrankungen, wie z.B.: Enzymatische Störung des Harnstoffzyklus (angeborene Enzymmangelkrankheit), Erbliche Fettstoffwechselstörung (Carnitinmangel-Krankheit)
• Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, dass die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden.

Unter Umständen ist Vorsicht geboten bei:

• Knochenmarksschädigung
• Hirnschädigung
• Eingeschränkte Nierenfunktion
• Eiweißmangel im Blut
• Lupus erythematodes
• Bevorstehende Operation

Kinder unter 7 Jahren sollten das Arzneimittel in der Regel nicht anwenden.

Nebenwirkungen von Valproinsäure

Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen, die bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels auftreten können. Die häufigste Nebenwirkung ist die Erhöhung der Ammoniak-Konzentration im Blut. Für sich alleine genommen ist diese Erhöhung nicht bedenklich, jedoch können hohe Ammoniak-Werte Symptome wie Erbrechen, Störung der Bewegungskoordination, Bewusstseinstrübung, niedrigen Blutdruck und erhöhte Anfallsneigung auslösen.

Beim Auftreten solcher Beschwerden wird die Therapie mit Valproinsäure in Absprache mit dem Arzt beendet oder die Dosis reduziert.

Häufige Nebenwirkungen:

• Magen-Darm-Beschwerden, wie: Übelkeit, Durchfälle, Bauchschmerzen, Vermehrter Speichelfluss, Appetitsteigerung, Appetitlosigkeit, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust
• Kopfschmerzen
• Schläfrigkeit
• Teilnahmslosigkeit (Apathie)
• Störung der Bewegungskoordination (Ataxie)
• Reizbarkeit
• Zittern
• Unruhe
• Selbstmordgedanken
• Missempfindungen, wie Kribbeln, Ameisenlaufen oder Taubheit
• Bewegungsstarre des ganzen Körpers
• Muskelkrämpfe
• Erkrankungen des Gehirns
• Leberschäden
• Veränderung des Blutbildes, wie: Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl der Blutplättchen), Leukopenie (Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen)
• Erhöhte Ammoniakwerte im Blut
• Wassereinlagerungen (Ödeme)
• Blutungen, mit eventuell verlängerter Blutungszeit
• Haarausfall
• Osteoporose
• Nagel- und Nagelbetterkrankungen
• Gefäßentzündung
• Brustfellerguss
• Unregelmäßige Monatsblutung
• Übermässige Ausschüttung an männlichem Geschlechtshormon (Testosteron)
• Aggression
• Antriebssteigerung
• Konzentrationsstörungen
• Augenzittern
• Schwindel
• Zahnfleischerkrankungen
• Verwirrtheit
• Krampfanfälle
• Taubheit
• Spontan auftretende (Schleim-) Haut-Schwellung (Angioödem)
• Nierenversagen
• Schmerzhafte Monatsblutung (Dysmenorrhoe)
• Blutarmut (Anämie)
• Unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons
• Vermännlichung der Frau
• Unterkühlung
• Ausbleibende Regelblutung (Amenorrhoe)
• Eingeschränktes Erinnerungsvermögen
• Sinnestäuschungen (Halluzinationen)
• Veränderung der Haare
• Blasenschwäche mit ungewolltem Harnabgang

Darüber hinaus können dosisunabhängig schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen auftreten. Bei Kindern (insbesondere in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika) ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht.

Wichtige Hinweise zu Valproinsäure

• Valproinsäure kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen. Achten Sie vor allem darauf, wenn Sie am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, mit denen Sie sich verletzen können.
• Vermeiden Sie die Einnahme von Alkohol.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind während und unter Umständen auch eine zeitlang nach der Therapie wirksame Verhütungsmethoden erforderlich. Sprechen Sie hierzu Ihren Arzt oder Apotheker an.
• Bei Männern im zeugungsfähigen Alter sind während und unter Umständen auch eine zeitlang nach der Therapie wirksame Verhütungsmethoden erforderlich. Sprechen Sie hierzu Ihren Arzt oder Apotheker an.
• Durch plötzliches Absetzen können Probleme oder Beschwerden auftreten. Deshalb sollte die Behandlung langsam, das heißt mit einem schrittweisen Ausschleichen der Dosis, beendet werden. Lassen Sie sich dazu am besten von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten.
• Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Während der Behandlung sind geeignete schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen.
• Es kann Arzneimittel geben, mit denen Wechselwirkungen auftreten. Sie sollten deswegen generell vor der Behandlung mit einem neuen Arzneimittel jedes andere, das Sie bereits anwenden, dem Arzt oder Apotheker angeben. Das gilt auch für Arzneimittel, die Sie selbst kaufen, nur gelegentlich anwenden oder deren Anwendung schon einige Zeit zurückliegt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Valproinsäure interagiert mit einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneistoffe. Dies kann zum Wirkverlust oder zur Wirkverstärkung von Valproinsäure beziehungsweise des anderen Arzneistoffes führen.

Beispiele für Wirkstoffe, die den Valproinsäure-Spiegel im Körper senken können, sind Anti-Malaria-Mittel wie Mefloquin und Carbapeneme (Antibiotika). Andere Wirkstoffe erhöhen ihn, darunter zum Beispiel Mittel gegen Epilepsie (wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Carbamazepin, Felbamat), Magensäurehemmer (wie Cimetidin), bestimmte Antibiotika (wie Erythromycin, Rifampicin) und das Antidepressivum Fluoxetin.

Umgekehrt kann auch die Valproinsäure die Wirkung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Sie erhöht zum Beispiel teilweise die Wirkung anderer Antiepileptika, weshalb die kombinierte Behandlung durch einen erfahrenen Arzt erfolgen sollte. Ebenso kann Valproinsäure die Wirkung von Gerinnungshemmern und damit die Blutungsneigung erhöhen.

Valproinsäure in Schwangerschaft und Stillzeit

Valproinsäure gelangt über den Mutterkuchen in den Körper des Ungeborenen und erreicht dort teilweise höhere Wirkstoffkonzentrationen als im mütterlichen Körper. Bei den Kindern besteht ein hohes Risiko (bis zu 40%) für schwerwiegende Entwicklungsstörungen und angeborene Missbildungen (circa 10%). Vor allem bei Einnahme vor dem ersten Schwangerschafts-Drittel kann dies beim Kind zu schweren Fehlbildungen (beispielsweise "offenem Rücken" (Spina bifida) mit späteren geistigen Einschränkungen, vor allem einem verminderten Intelligenzgrad, führen.

Valpronsäure soll Mädchen, weiblichen Jugendlichen und Frauen im gebärfähigen Alter nur verschrieben werden, wenn sie in ein Programm zur Schwangerschaftsvermeidung eingebunden sind und eine Schwangerschaft vorher sicher durch den Arzt ausgeschlossen wurde. Jährlich muss ein neues Bestätigungsformular zur Durchführung der Risikoauf­klärung unterschrieben werden.

Der Einsatz des Wirkstoffs bei manisch-depressiven Störungen und für die Vorbeugung gegen Migräne-Anfälle (wozu es keine offizielle Zulassung gibt) ist während der Schwangerschaft grundsätzlich verboten. Bei Epilepsie dürfen Valproat-haltige Arzneimittel in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung stehen.

Valproinsäure geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Wirkstoffmengen sind gering, so dass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist. Dennoch sollte das Kind sorgfältig ärztlich beobachtet werden.

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