Erregungsübertragung durch metabotrope Rezeptoren: Funktion und Mechanismen

Einführung

Die Kommunikation zwischen Neuronen und ihren Zielzellen ist ein komplexer Prozess, der auf einer elektrochemischen Signalwandlung an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen, beruht. Äußere Reize können in Zellen transiente Änderungen in der Konzentration von „sekundären Botenstoffen“ auslösen. Diese Reize werden von Membranproteinen erkannt, die die Information an intrazelluläre Signalproteine weitergeben. Aktionspotentiale lösen die Freisetzung chemischer Botenstoffe aus dem erregten Neuron aus. Diese Botenstoffe, die aus Aminosäuren synthetisiert oder Peptide sein können, wirken als Neurotransmitter, Neuromodulatoren oder Neurohormone. Sie aktivieren spezifische Membranrezeptoren in der Zielzelle und lösen dadurch elektrische oder biochemische Antworten aus.

Neuronale Kommunikation: Ein Zusammenspiel elektrischer und chemischer Signale

Neurone übertragen Informationen in Form eines Wechselspiels von elektrischen und chemischen Signalen. An chemischen Synapsen löst ein Aktionspotential (elektrisches Signal) die Freisetzung von Neurotransmittern (chemisches Signal) in den synaptischen Spalt aus. Die Neurotransmitter binden an spezifische Rezeptoren und induzieren elektrische Signale (postsynaptische Potentiale) in der postsynaptischen Zelle. Diese synaptischen Potentiale lösen eventuell ein Aktionspotential aus, das sich entlang des Axons zur Nervenendigung fortpflanzt und dort wiederum die Freisetzung von Neurotransmittern auslöst.

Ionotrope versus metabotrope Rezeptoren

Die Rezeptoren, an die Botenstoffe binden, lassen sich in zwei große Gruppen einteilen: ionotrope und metabotrope Rezeptoren. Die Bindung eines Botenstoffs an einen ionotropen Rezeptor (Ligand gesteuerter Ionenkanal) bewirkt die Öffnung der Kanalpore und nachfolgend entweder eine schnelle elektrische Erregung oder Inhibition der Zielzelle. Im Gegensatz dazu führt die Bindung eines Botenstoffs an einen metabotropen Rezeptor (G-Protein gekoppelter Rezeptor; GPCR) zu langsameren Zellantworten. Aktivierte GPCR übertragen das Signal auf intrazelluläre, trimere GTP-bindende (G)-Proteine, die ihrerseits spezifische Effektorproteine stimulieren oder inhibieren können.

Die Rolle sekundärer Botenstoffe

Die Aktivierung von GPCR führt zu Konzentrationsänderungen sogenannter „sekundärer Botenstoffe“, z.B. zyklische Nukleotide (cAMP, cGMP), Inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3), Diacylglycerol (DAG) und Calcium (Ca2+). Einige Enzyme, die von diesen sekundären Botenstoffen reguliert werden, können wiederum die funktionellen Eigenschaften von verschiedenen Proteinen verändern.

Biogene Amine: Wichtige Botenstoffe und ihre Rezeptoren

Eine wichtige Gruppe von Botenstoffen, die hauptsächlich an GPCR binden, sind die biogenen Amine. Sie entstehen in ein- bis mehrstufigen Syntheseschritten aus einzelnen Aminosäuren. Im Zentralen Nervensystem (CNS) kontrollieren und modulieren biogene Amine z.B. die Cardiovaskuläre Homeostase, Zirkadiane Rhythmen, Emotionen, die endokrine Sekretion, das Sexualverhalten, die Thermoregulation sowie Lernen und Gedächtnisbildung. Beim Menschen sind einige neurale Krankheiten eng mit Fehlfunktionen biogener Amin-abhängiger Signalverarbeitung verknüpft. Deshalb werden große Anstrengungen unternommen, um die molekularen und funktionellen Eigenschaften biogener Amin-Rezeptoren und ihrer nachgeschalteten Interaktionspartner aufzuklären. Die detaillierte Kenntnis dieser Zielstrukturen ist die Voraussetzung, um pharmakologische Therapieansätze zu entwickeln, die der Heilung oder der Linderung der Krankheitssymptome dienen.

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Beispiele für biogene Amine

Zu den wichtigsten biogenen Aminen in Wirbeltieren und Wirbellosen gehören:

• Histamin
• Serotonin
• Dopamin
• Noradrenalin
• Adrenalin
• Tyramin
• Octopamin

Strukturelle Eigenschaften der biogenen Amin-Rezeptoren

Biogene Amin-Rezeptoren gehören überwiegend zur Supergenfamilie der GPCR. Innerhalb dieser Genfamilie werden sie der größten Untergruppe zugeordnet, den sogenannten Rhodopsin-ähnlichen Rezeptoren. Alle Mitglieder dieser Gruppe sind integrale Membranproteine. Ein charakteristisches Merkmal der Proteine ist, dass sie sieben Transmembransegmente (TM) besitzen. Die TM sind durch jeweils drei alternierende extrazelluläre (EL) und intrazelluläre Schleifen (IL) miteinander verbunden. Cystein Reste im zytoplasmatischen Endabschnitt der Proteine können posttranslational palmitoyliert werden. Die Insertion der Palmitinsäuren in die Plasmamembran führt zur Ausbildung einer vierten intrazellulären Schleife (IL4), die die Struktur des Rezeptors stabilisiert.

Aktivierung der Rezeptoren und G-Protein-Interaktion

Die Aktivierung der Rezeptoren erfolgt durch die Bindung des spezifischen biogenen Amins. Die Interaktion zwischen dem Ligand und dem Rezeptorprotein findet in einer Bindestelle statt, die von den TM gebildet wird. Spezifische Aminosäuren aus unterschiedlichen TM interagieren dabei mit den funktionellen Gruppen der biogenen Amine. Insbesondere eine Asparaginsäure (D) in TM3, Serine (S) in TM5 und ein Phenylalanin (F) in TM6 bestimmen die Bindungseigenschaften der Rezeptoren. Aufgrund der Ligandenbindung kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors. Diese Strukturänderung wird intrazellulär an G-Proteine weitergegeben. Aminosäuren, die sich in der Nähe der Plasmamembran in IL2, 3 und 4 befinden, sind entscheidend für die Spezifität und Effizienz der G-Protein Aktivierung. Die Rezeptor-vermittelte Signalkaskade kann durch die Phosphorylierung der Rezeptoren an Serin und Threonin Resten in der IL3 und im C-Terminus wieder abgeschaltet werden.

Biogene Amine regulieren unterschiedliche zelluläre Signalwege

Aufgrund pharmakologischer Untersuchungen ist bekannt, dass die einzelnen biogenen Amine meistens mehrere Rezeptorsubtypen aktivieren können. Diese Daten wurden durch die Klonierung der Gene, die z.B. für unterschiedliche Dopamin- oder Serotoninrezeptoren kodieren, bestätigt. Generell kann die Aktivierung eines GPCR Änderungen der intrazellulären cAMP ([cAMP]i) und/oder Ca2+([Ca2+]i) Konzentration auslösen. Man benutzt die zellulären Antworten auch zur funktionellen Klassifizierung der Rezeptorsubtypen.

cAMP-Signalwege

Nach einer GPCR Aktivierung kann die [cAMP]i entweder ansteigen oder abnehmen. Die jeweilige Antwort hängt von der spezifischen Wechselwirkung des Rezeptors mit dem G-Protein ab. Bindet der Rezeptor an ein Gs-Protein, so stimuliert die aktivierte Gas-Untereinheit membranständige Adenylylzyklasen (AC), die cAMP aus ATP synthetisieren. Der Anstieg des [cAMP]i kann cAMP-abhängige Proteinkinasen (Proteinkinase A, PKA) aktivieren, die wiederum verschiedene Proteine phosphorylieren. Die Aktivierung anderer Rezeptorsubtypen durch das gleiche biogene Amin kann aber auch Adenylylzyklasen inhibieren. Dieser Effekt beruht auf der Interaktion des Rezeptors mit inhibitorischen G-Proteinen (Gi).

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IP3/DAG-Signalwege

Ein anderer Signalweg, der von GPCR gesteuert wird, führt zu einem Anstieg der [Ca2+]i. In diesem Fall bindet der Rezeptor an G-Proteine der Gq/o Familie. Die aktivierten Gαq/o Untereinheiten stimulieren die Phospholipase C (PLC). Das Enzym spaltet das membranständige Substrat Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2). Dabei entstehen die sekundären Botenstoffe IP3 und DAG. Das IP3 diffundiert frei im Zytoplasma und bindet an spezifische IP3 Rezeptoren im Endoplasmatischen Retikulum. Die IP3 Rezeptoren sind ionotrope Ca2+-Kanäle. Nach der Bindung von IP3 fließt Ca2+ aus dem Endoplasmatischen Retikulum ins Zytoplasma. Neben der Erhöhung der [Ca2+]i kann im Zusammenspiel mit dem in der Plasmamembran verbliebenen DAG die Proteinkinase C (PKC) aktiviert werden. Ähnlich wie bereits für PKA beschrieben, kann auch die PKC viele Proteine an Serin und Threonin Resten phosphorylieren und so deren funktionelle Eigenschaften modulieren.

Biogene Amine in Insekten

In den letzten Jahren wurde ein enormer Fortschritt im Verständnis der molekularen und funktionellen Eigenschaften biogener Amin-Rezeptoren von Wirbellosen erzielt. Eigene Arbeiten haben entscheidend dazu beigetragen, biogene Amin-Rezeptoren der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster), der Honigbiene (Apis mellifera) sowie der Amerikanischen Küchenschabe (Periplaneta americana) zu identifizieren und umfassend zu charakterisieren.

GABA-Rezeptoren: Schlüsselspieler der neuronalen Inhibition

Das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen ist für die Funktion des Nervensystems sehr wichtig. Eine entscheidende Rolle in der Hemmung neuronaler Aktivität spielt dabei der Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA). Über spezifische Rezeptoren vermittelt GABA eine dämpfende Wirkung auf Nervenzellen und beeinflusst damit grundlegende Prozesse wie Schlaf, Angst, Muskelspannung und kognitive Funktionen. GABA-Rezeptoren sind daher von großer physiologischer und pharmakologischer Bedeutung. Ihre unterschiedlichen Typen ermöglichen eine feine Abstimmung der neuronalen Aktivität im gesamten zentralen Nervensystem (ZNS).

GABA-Rezeptor-Klassen: Ionotrop und metabotrop

GABA-Rezeptoren lassen sich grundsätzlich in zwei Hauptklassen unterteilen: ionotrope und metabotrope Rezeptoren. Ionotrope GABA-Rezeptoren wirken direkt über den Fluss von Ionen durch einen Kanal, der durch die Bindung von GABA geöffnet wird. Metabotrope Rezeptoren hingegen entfalten ihre Wirkung indirekt über G-Protein-vermittelte Signaltransduktionskaskaden.

Ionotrope GABA-Rezeptoren: Schnelle Inhibition

Ionotrope GABA-Rezeptoren vermitteln schnelle, direkte inhibitorische Signale über den Einstrom von Chloridionen in die Zelle. Der GABA-A-Rezeptor ist der am weitesten verbreitete und bedeutendste GABA-Rezeptor im zentralen Nervensystem. Es handelt sich um einen ligandengesteuerten Chloridkanal, der aus fünf Untereinheiten besteht, typischerweise in der Konfiguration α, β und γ. Wird GABA an diesen Rezeptor gebunden, öffnet sich der Kanal und Chloridionen strömen in die Zelle ein. Die Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors variieren in ihrer Zusammensetzung, was funktionelle Unterschiede bedingt. So wird angenommen, dass Rezeptoren mit α1-Untereinheiten vor allem an sedativen Wirkungen beteiligt sind, während α2-haltige Rezeptoren eher angstlösende (anxiolytische) Effekte vermitteln. α3-haltige Rezeptoren wiederum scheinen für muskelrelaxierende Wirkungen verantwortlich zu sein.

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Zielstruktur wichtiger Medikamente

GABA-A-Rezeptoren sind Zielstrukturen zahlreicher pharmakologischer Substanzen, darunter Benzodiazepine, Barbiturate, Propofol und verschiedene Antiepileptika.

GABA-A-ρ-Rezeptoren: Eine Sonderform

Die GABA-A-ρ-Rezeptoren wurden lange Zeit als eigenständige Rezeptorklasse (GABA-C) betrachtet, werden heute jedoch als Sonderform der GABA-A-Rezeptoren angesehen. Sie unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur und Pharmakologie deutlich von den klassischen GABA-A-Rezeptoren. Insbesondere sind sie unempfindlich gegenüber Bicucullin und reagieren kaum auf Benzodiazepine oder Barbiturate. GABA-A-ρ-Rezeptoren finden sich vor allem in der Retina, im Hippocampus und im Rückenmark, wo sie spezifische inhibitorische Funktionen erfüllen.

Metabotrope GABA-Rezeptoren: Indirekte Effekte

Im Gegensatz zu den ionotropen Rezeptoren vermitteln metabotrope GABA-Rezeptoren ihre Effekte über sekundäre Botenstoffe. Der GABA-B-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch vorkommt. Bei der Bindung von GABA wird eine Signalkaskade ausgelöst, die über G-Proteine den Kalium-Ausstrom und den Calcium-Einstrom reguliert. Präsynaptisch führt die Aktivierung des GABA-B-Rezeptors zu einer Hemmung des Calcium-Einstroms und damit zur Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung. Eine pharmakologisch wichtige Substanz, die an diesem Rezeptor wirkt, ist Baclofen. Dieses Medikament wird als zentrales Muskelrelaxans und in der Behandlung der Spastik eingesetzt.

Funktionen der GABA-Rezeptoren

GABA-Rezeptoren übernehmen eine Vielzahl von Aufgaben in der neuronalen Signalverarbeitung. Ihre Hauptfunktion besteht darin, erregende Prozesse zu bremsen und dadurch das Gleichgewicht im neuronalen Netzwerk zu wahren. Im Gehirn regulieren GABAA-Rezeptoren vor allem die Aktivität der Basalganglien und des Kleinhirns, wo sie an der Feinabstimmung motorischer Prozesse beteiligt sind. Auch im Thalamus spielen GABA-Rezeptoren eine wichtige Rolle. Hier tragen sie zur Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus bei, indem sie neuronale Aktivität während der Schlafphasen dämpfen. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Interaktion zwischen GABA- und Glutamatrezeptoren. Während Glutamat der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter ist, wirkt GABA antagonistisch dazu.

Pharmakologische Modulation von GABA-Rezeptoren

Die pharmakologische Modulation von GABA-Rezeptoren spielt in der Medizin eine herausragende Rolle. Benzodiazepine binden allosterisch an den GABA-A-Rezeptor und verstärken die Wirkung von GABA, indem sie die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chloridkanals erhöhen. Dadurch resultieren sedierende, anxiolytische und muskelrelaxierende Effekte. Ihr Antagonist Flumazenil kann bei Überdosierungen als Antidot eingesetzt werden. Barbiturate wirken ebenfalls am GABA-A-Rezeptor, können diesen jedoch auch unabhängig von GABA aktivieren. Auch Alkohol entfaltet einen Teil seiner zentraldämpfenden Wirkung über GABA-A-Rezeptoren. Er verstärkt die Chloridpermeabilität und führt so zu einer Verminderung der neuronalen Aktivität. Gleichzeitig hemmt Alkohol das exzitatorische Glutamatsystem über NMDA-Rezeptoren, wodurch sich eine verstärkte sedierende Wirkung ergibt. Langfristiger Alkoholkonsum oder chronische Einnahme von GABAergen Medikamenten führt jedoch zur Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz.

Weitere Medikamente, die GABA-Rezeptoren beeinflussen

Antiepileptika wie Valproat und Tiagabin zielen darauf ab, die GABA-Konzentration im synaptischen Spalt zu erhöhen. Valproat erreicht dies durch die Hemmung des GABA-Abbaus und Tiagabin durch Blockade der Wiederaufnahme. Etomidat und Propofol, zwei häufig verwendete Anästhetika, vermitteln ihre Wirkung fast ausschließlich über GABAA-Rezeptoren. Muscimol, der Hauptwirkstoff des Fliegenpilzes, ist ein direkter Agonist am GABA-A-Rezeptor und erklärt die halluzinogenen Effekte dieser Pilzart. Ein besonderes Phänomen stellen paradoxe Reaktionen dar: Bei genetisch oder epigenetisch veränderten GABA-A-Rezeptoren kann die Wirkung bestimmter Substanzen ins Gegenteil verkehrt sein. Alkohol oder Benzodiazepine führen in solchen Fällen nicht zu Entspannung, sondern zu Erregung und Nervosität.

Ionotrope Rezeptoren im Detail

Ionotrope Rezeptoren, auch als ligandengesteuerte Ionenkanäle bekannt, ermöglichen den Einstrom spezifischer Ionen in die Postsynapse und werden durch Ligandenkopplung gesteuert. Dies bewirkt eine Änderung des Membranpotentials und hat eine Depolarisation oder Hyperpolarisation zur Folge. Die jeweilige Wirkung des Ionotropen Rezeptoren steht immer in Abhängigkeit zu den Ionen, welche ihn durchfließen.

Klassifizierung und Wirkungsweise

Die physiologische Wirkungsweise der Rezeptoren definiert ihre Klassifizierung und wird insbesondere durch die Ionenart, welche den Rezeptor durchströmt, definiert. Ligandengesteuerte Ionenkanäle können in zwei Untergruppen klassifiziert werden:

• Exzitatorische ionotrope Rezeptoren
• Inhibitorische ionotrope Rezeptoren

Exzitatorische ionotrope Rezeptoren

„Exzitatorisch” bedeutet lediglich, dass die Kanäle bei Bindung eines Transmitters eine erregende Wirkung auf das Nervensystem haben. Ihre beiden Transmitter sind das Glutamat und Acetylcholin. Exzitatorische Acetylcholin- und Glutamatrezeptoren sind nicht selektive Kationenkanäle und v. a. für Natrium und Kalium permeabel.

Acetylcholinrezeptoren

Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Acetylcholinrezeptoren - den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren und den muscarinischen Acetylcholinrezeptoren. Nur erstere sind ionotrop, der zweite Rezeptortyp ist metabotrop.

• Nicotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR): Nicotinrezeptoren lassen sich vorwiegend in Nervenzellen und motorischen Endplatten der Skelettmuskelfasern finden und weisen eine besonders hohe Dichte an der postsynaptischen Membran auf. Ein nACh-Rezeptor ist aus fünf Proteinuntereinheiten zusammengesetzt und wird vorwiegend durch den Agonisten Nikotin (Gift der Tabakpflanze) erregt. An einen nikotinergen Acetylcholinrezeptor müssen stets zwei Acetylcholinmoleküle binden, damit der Ionenkanal geöffnet wird.
• Muscarinischer Rezeptor: Muscarinerge Rezeptoren werden vorwiegend durch Muscarin (Gift des Fliegenpilzes), aber auch durch Atropin aktiviert. Sie sind überwiegend bei den parasympathisch innervierten Erfolgsorganen und den sympathisch innervierten Schweißdrüsen zu finden. Muscarinerge Rezeptoren sind vorwiegend G-Protein gekoppelt.

Die ionotropen Glutamatrezeptoren (iGluR)

Die ionotropen Glutamatrezeptoren entfalten ihre Wirkungsweise größtenteils im zentralen Nervensystem und lassen sich durch die Bindung des Neurotransmitters Glutamat aktivieren. Man findet sie vorwiegend an der postsynaptischen Membran von glutamatergen Synapsen - das sind exzitatorische Synapsen, die vorrangig in der Großhirnrinde vorkommen. Sie sind essenziell für das Erinnerungsvermögen, Lernen und neuronale Kommunikation. Zu den ionotropen Rezeptoren gehören die NMDA-Rezeptoren, AMPA-Rezeptoren und Kainat-Rezeptoren. Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen liegt eine Überstimulation bzw. Überaktivierung für Glutamat vor. Diese sorgt dafür, dass sich die Neurotransmitter schädlich auf den Organismus auswirken. Häufig sind davon die NMDA- und AMPA-Rezeptoren betroffen. Ihre Überaktivierung führt zu einem erhöhten Calciumspiegel in der postsynaptischen Zelle. Diese hohe Konzentration aktiviert auf Dauer bestimmte Enzyme, die die Zelle in die Apoptose treiben können. Dieser neurotoxische Mechanismus spielt bei Schlaganfällen, Epilepsie oder Alzheimer eine tragende Rolle.

Ligandenaktivierte inhibitorische ionotrope Rezeptoren

„Inhibitorisch” bedeutet, dass die Rezeptoren eine hemmende Wirkung auf die Postsynapse haben. Ihre beiden Transmitter sind das GABA (y-Amino-Butyrat) und Glycin. Inhibitorische GABA- und Glycinrezeptoren weisen eine hohe Selektivität v. a. für Chloridionen auf. Sie gelten daher auch als transmittergesteuerte Chlorid-Ionenkanäle.

GABA-Rezeptoren

GABA-Rezeptoren sind primär in inhibitorischen Synapsen des menschlichen Cortex (Gehirnrinde) und dem Cerebellum (Kleinhirn) aufzufinden. Sie stellen praktisch das Gegenstück zum Glutamatrezeptor dar. Der GABA-Rezeptor ist unter anderem beteiligt an der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs und der Koordination von Bewegungsabläufen. Er wird durch den Neurotransmitter GABA (y-Aminobuttersäure) aktiviert. Dieser hat bei Konzentrationserhöhung eine beruhigende Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Auch der GABA-Rezeptor kann nochmals in einen GABAA- und einen GABAB-Rezeptoren untergliedert werden. Erster ist ligandengekoppelt, Zweiter wirkt über G-Protein-Kopplung.

Glycinrezeptoren

Glycinrezeptoren befinden sich größtenteils im Hirnstamm und dem Rückenmark und wirken über einen ligandengekoppelten Cl--Kanal. Die darüber ausgelöste Hyperpolarisation hat die Hemmung der nachgeschalteten Zelle zur Folge. Glycinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Rückwärtshemmung. Dieses Prinzip soll eine Übererregung verhindern. Hierbei wirkt ein hemmende Interneurone rückwärts auf ein aktives Motoneuron ein. Dadurch wird der Impuls rückgeführt und das Motoneuron wird kurzzeitig inaktiviert und der Impuls kann nicht weitergeführt werden.

Aufbau ionotroper Rezeptoren

Ionotrope Rezeptoren sind aus verschiedenen Proteinuntereinheiten und mindestens einer Bindungsdomäne für Liganden zusammengesetzt. Aus diesen Grundbestandteilen entsteht ein Ionenkanal.

Aufbau exzitatorischer Rezeptoren

Die Untereinheiten exzitatorischer (erregender) Rezeptorkanäle, insbesondere die der Glutamatrezeptoren, bestehen aus vier hydrophoben Segmenten, die als Hetero- oder Homotretramer ausfallen können. Jedes der vier Untereinheiten (Tetramer) eines iGluR besitzt eine Glutamatbindungsstelle. ACh-Rezeptoren setzen sich für gewöhnlich aus fünf Untereinheiten (Pentamer) zusammen und jeder AChR verfügt über zwei Agonistenbindungsstellen. Diese werden meist durch die α-Untereinheit gebildet. Agonisten können Rezeptoren aktivieren. Dadurch kann ein Signal ausgelöst werden.

Aufbau inhibitorischer Rezeptoren

Sowohl die GABAA- als auch die Glycinrezeptoren gehören trotz unterschiedlicher Wirkungsweise genetisch gesehen zu den nACh-Rezeptoren. Dies ist auf den Aufbau der Rezeptoren zurückzuführen, da sie, genau wie die exzitatorischen Rezeptoren auch, aus vier Segmenten mit einer pentameren Untereinheit bestehen. GABAA-Rezeptoren sind aus zwei α-, zwei β-, wie einer weiteren beliebigen Untereinheit aufgebaut. Glycinrezeptoren sind Heteropentamere, zusammengesetzt aus drei α- und zwei β-Untereinheiten.

Funktionsweise ionotroper Rezeptoren

Die Funktionsweise (Gating) der ionotropen Rezeptoren beruht, egal ob exzitatorisch oder inhibitorisch, auf dem gleichen funktionellen Prinzip: Der Agonist-Rezeptor-Interaktion. Sofern keine Agonisten in Rezeptornähe sind, befinden sich die Kanäle in einem geschlossenen Zustand. Dieser kann jedoch durch Agonistenbindung aufgehoben werden und führt zur Aktivierung jener Kanäle.

Diese läuft folgendermaßen ab:

1. Das spezifische Molekül - in einer Synapse wäre dies z. B. ein Neurotransmitter - bindet an der Empfangsstelle des Rezeptors.
2. Es kommt zu einer Konformationsänderung der Bindungsstelle: Der geschlossene Zustand des Ionenkanals wird durch die Ligandenbindung an den Rezeptor geändert.
3. Der Ionenkanal öffnet sich und lässt Ionen hindurchströmen.
4. Das Membranpotential verändert sich und spezifische Proteine werden aktiviert.
5. Schließlich wird die Bindung unterbrochen - was entweder durch Dissoziation des Liganden von der Bindungsstelle oder durch Inaktivierung des Liganden.
6. Der Ionenkanal kehrt wieder zu seinem Ausgangszustand zurück und schließt sich.

Durch diesen einfachen Mechanismus haben ionotrope Rezeptoren nahezu keine Verzögerung und können rasch aktiviert und wieder deaktiviert werden.

Ionotrope und metabotrope Rezeptoren im Vergleich

Metabotrope Rezeptoren wirken im Vergleich zu ionotropen Rezeptoren über sogenannte Second messenger. Die Aktivierung dieser Second messenger bildet den größten Unterschied zu ionotropen Rezeptoren.

Second messenger werden als Antwort auf vorherige Primärsignale ausgeschüttet. Sie wandeln extrazelluläre in zelluläre Signale um und leiten sie innerhalb einer Zelle weiter. Sie sorgen also für eine selektive Zellantwort durch den Rezeptor und die ausgeschütteten Botenstoffe (Transmitter). Der Second messenger ist oftmals der Auslöser für eine längere Signalkaskade innerhalb von Zellen. Sie dienen demnach der Signaltransduktion. Beispiele sind cAMP oder Calciumionen. Im Regelfall sind metabotrope Rezeptoren Transmembranproteine. Eine Art dieser Rezeptoren bilden die G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren.

Metabotrope Rezeptoren beeinflussen also nicht Membranpotenziale, sondern lediglich intrazelluläre Stoffwechselprozesse. Da sie über den Second-Messenger-Weg arbeiten, haben sie einen deutlich längeren Übertragungsweg als ionotrope Rezeptoren.

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