Die Fähigkeit zur Regeneration des Rückenmarks ist ein faszinierendes Gebiet der Forschung, insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung neuer Therapieansätze für Rückenmarksverletzungen beim Menschen. Während Säugetiere, einschließlich des Menschen, nach einer Rückenmarksverletzung Narbengewebe bilden, das die Regeneration von Nerven verhindert, zeigen Zebrafische eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Regeneration ihres Rückenmarks und zur Wiederherstellung der motorischen Funktionen. Dieser Artikel beleuchtet die einzigartigen Mechanismen, die dem Zebrafisch diese Fähigkeit verleihen, und untersucht die vielversprechenden Forschungsergebnisse, die darauf abzielen, diese Erkenntnisse für die Behandlung von Rückenmarksverletzungen beim Menschen zu nutzen.
Die Herausforderung der Rückenmarksregeneration bei Säugetieren
Bei Säugetieren führt eine Rückenmarksverletzung zur Bildung von Narbengewebe. Dieses Narbengewebe stellt ein großes Hindernis für die Regeneration durchtrennter Nerven dar. Infolgedessen können die Nerven nicht nachwachsen, was zu dauerhaften neurologischen Schäden und Funktionsverlusten führt. Diese fehlende Regenerationsfähigkeit stellt eine erhebliche Herausforderung für die Entwicklung wirksamer Therapien zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen dar.
Das Wunder der Zebrafischregeneration
Im Gegensatz zu Säugetieren besitzen Zebrafische die bemerkenswerte Fähigkeit, ihr Rückenmark nach einer Verletzung zu regenerieren. Innerhalb weniger Wochen nach einer Rückenmarksverletzung erlangen Zebrafische ihre volle Beweglichkeit zurück. Diese Fähigkeit hat das Interesse von Forschern geweckt, die die zugrunde liegenden Mechanismen verstehen und möglicherweise für die Entwicklung von Behandlungen für Rückenmarksverletzungen beim Menschen nutzen wollen.
Die Rolle von Gliazellen
Wenn das Rückenmark von Zebrafischen verletzt wird, erleiden sie zunächst ähnliche Lähmungserscheinungen wie Menschen nach einem Unfall. Doch dann setzt ein Heilungsprozess ein, bei dem sogenannte Gliazellen eine Brücke zwischen den Enden des durchtrennten Rückenmarks bilden. Anschließend sprießen Nervenzellen ein und schließen die Unterbrechung. Nach etwa acht Wochen hat sich das Rückenmark der Fische auf diese Weise regeneriert, und die Lähmungserscheinungen sind verschwunden.
Die Bedeutung von CTGF
Unter Dutzenden von Genen, die bei den Verletzungen stark aktiviert wurden, identifizierten die Forscher sieben, die für die Produktion von Eiweißmolekülen zuständig sind, die von Zellen abgesondert werden. Eines dieser Proteine, der Wachstumsfaktor CTGF, erweckte ihr besonderes Interesse, weil er in den Gliazellen gebildet wurde, welche die Brücke in den ersten zwei Wochen nach der Rückenmarks-Verletzung aufbauen. Um diese Vermutung zu untermauern, löschten die Forscher das Gen für CTGF auf gentechnischem Wege aus dem Erbgut einer Zuchtlinie von Zebrafischen. Interessanterweise gibt es CTGF nicht nur bei den Fischen: Der Mensch besitzt ein analoges Protein, dessen Struktur sich nur um zehn Prozent von der des Fisch-CTGF unterscheidet. Als die Forscher nun den Zebrafischen ohne eigenes CTGF die menschliche Form nach der künstlichen Rückenmarksverletzung verpassten, geschah etwas Spannendes: Es wirkte und ermöglichte eine Regeneration des Rückenmarks im Rahmen von zwei Wochen.
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Die Rolle von Kollagen 12
Forscher des Euan MacDonald Centre und der Universität Edinburgh in Schottland haben neue Erkenntnisse zur Regenerationsfähigkeit von Zebrafischen gewonnen. In einer neuen Studie fanden Wissenschaftler heraus, dass nach Eintritt der Verletzung bestimmte Zellen, Fibroblasten, an die Läsionsstelle wandern. Diese Fibroblasten produzieren das Molekül Kollagen 12, welches die Struktur der Stützzellen verändert, die die Nervenfasern umgeben.
Vergleich von Narbengewebe bei Säugetieren und Wundgewebe bei Zebrafischen
Frühere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass es Unterschiede zwischen der biochemischen Zusammensetzung und der Gewebemechanik des Narbengewebes im Säugetier und des Wundgewebes im Zebrafisch geben „muss“. Außerdem fanden die Wissenschaftler*innen heraus, dass im Zebrafisch Nervenfasern nicht nur durch das Wundgewebe hindurchwachsen können, sondern ihr Wachstum durch dieses sogar gefördert wird.
In einer aktuellen Studie verglichen Wehner und seine Kolleginnen das Wundgewebe von Ratten mit dem von Zebrafischen, um dadurch neue Bestandteile zu finden, die die Nervenregeneration bei Säugetieren stören könnten. In einer interdisziplinären Zusammenarbeit der MPL-Forschungsgruppen von Wehner, Kanwarpal Singh und der Abteilung von Direktor Jochen Guck konnten die Wissenschaftlerinnen Proteine, die zur Familie der kleinen leucinreichen Proteoglykane (SLRPs) gehören, identifizieren, die in großen Mengen im Narbengewebe von Ratten, Mäusen und Menschen vorkommen. Daraufhin fügte das Team SLRP-Proteine mithilfe von modernster Genetik dem Wundgewebe von Zebrafischen hinzu. Das Ergebnis war eindeutig: Die Regenerationsfähigkeit der manipulierten Fische nahm signifikant ab, und die mechanischen Eigenschaften des Wundgewebes änderten sich hin zu einem Zustand, der dem Narbengewebe von Säugetieren ähnelt.
Viele Faktoren, die im Säugetier, so auch im Menschen, Nervenregeneration hemmen, sind beim Zebrabärbling nicht vorhanden. Solche Bestandteile, wie die von der MPL-Gruppe untersuchten SLRPs, können isoliert werden und einzeln im Fisch auf ihre Wirkungsweise hin getestet werden.
Zebrafische als Modellorganismus in der Neurowissenschaft
Zebrafische haben sich zu einem wichtigen Modellorganismus in der neurowissenschaftlichen Forschung entwickelt. Ihre geringe Größe, ihre einfache Haltung und ihre hohe genetische Ähnlichkeit mit dem Menschen machen sie zu einem wertvollen Werkzeug für die Untersuchung komplexer biologischer Prozesse.
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Vorteile von Zebrafischen in der Forschung
- Ähnlichkeit zum Menschen: Zebrafische sind Wirbeltiere und besitzen ähnliche Organe mit vergleichbarer anatomischer Anordnung wie der Mensch. Über 80 Prozent der bislang bekannten Gene, die beim Menschen Krankheiten auslösen können, gibt es auch im Fisch.
- Genetische Veränderungsmöglichkeiten: Die Gene von Zebrafischen lassen sich relativ einfach mit Hilfe molekulargenetischer Methoden verändern.
- Hohe Zahl von Nachkommen: Zebrafische produzieren eine große Anzahl von Nachkommen, was Screenings ermöglicht.
- Möglichkeiten der Mikroskopie am intakten lebenden Organismus: Zebrafischlarven sind bis zum Alter von etwa zehn Tagen weitgehend transparent. So kann man einzelne Zellen oder Zellgruppen, Zellorganellen oder sogar einzelne Moleküle mit fluoreszierenden Molekülen markieren und diese dann in Echtzeit unter dem Mikroskop im intakten Fisch und seinen Organen im Zeitverlauf beobachten.
Anwendung in der Forschung
Zebrafische werden in der Forschung eingesetzt, um neuromuskuläre Erkrankungen zu untersuchen, insbesondere solche, die durch Mutationen in Genen hervorgerufen werden. Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen Nervenzellen, Muskulatur oder die Verbindung und Signalübertragung zwischen beiden Geweben. Die krankheitsverursachenden, sogenannten pathogenen Mutationen bewirken einen Funktionsverlust des Gens/Proteins und oft auch eine Degeneration der genannten Strukturen.
Wenn Forscher im Zebrafischmodell ähnliche Genveränderungen induzieren und ähnliche Auffälligkeiten wie beim Menschen beobachten, ist das ein wichtiger Hinweis darauf, dass diese Genmutation wirklich die Ursache für die Erkrankung ist.
Die Steuerung von Schwimmbewegungen durch das Rückenmark
Damit ein Fisch vorwärts schwimmen kann, müssen Nervenzellen in seinem Gehirn und Rückenmark fein aufeinander abgestimmt die Hin-und-her-Bewegungen des Schwanzes kontrollieren. Doch auch die Stellung des Schwanzes, die wie ein Heckruder die Schwimmrichtung vorgibt, muss durch Hirnaktivität feinjustiert werden.
Zentrale Mustergeneratoren
Für einen gleichmäßigen Bewegungsablauf sorgen dabei spezielle Nervenzellen im Rückenmark, die so genannten zentralen Mustergeneratoren. Diese Zellen werden von einer speziellen Gruppe aus rund 20 Nervenzellen im Mittelhirn mit Informationen versorgt. Stimulierten die Forscher die Zellen dieser so genannten nMLF-Region bei Zebrabärblingslarven, löste dies Schwimmbewegungen aus.
Die Rolle von MeLR- und MeLc-Zellen
Wissenschaftler entdeckten, dass einzelne Neurone - so genannte MeLR-Zellen - für das Schwimmintervall zuständig sind, während MeLc-Zellen die Schlagfrequenz bestimmen.
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Neurogenese im Zebrafischgehirn
Einige Fische haben auch als adulte Tiere noch ein enormes Regenerationspotential und können sogar zerstörte Netzhaut wiederherstellen.
Stammzellen und Neurogenese
Immunzellen, nämlich Makrophagen, senden an der verletzten Stelle Signale an Stammzellen, und die antworten bei Fischen mit Neurogenese. Ein Faktor, der zur Neubildung von Nervenzellen beiträgt, ist der Tumornekrosefaktor TNF. Er bindet direkt an Rezeptoren auf Stammzellen und stellt ein pro-regeneratives Programm an.
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