Die Friedreich-Ataxie (FA), auch Morbus Friedreich genannt, ist eine seltene, fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch Degeneration von Nervenfasern und des Kleinhirns gekennzeichnet ist. Sie manifestiert sich häufig im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter und führt zu zunehmenden Koordinationsstörungen und weiteren Symptomen. Benannt wurde sie nach dem deutschen Pathologen, Internisten und Neurologen Nikolaus Friedreich, der die Krankheit erstmals 1863 dokumentierte.
Was ist Friedreich-Ataxie?
Die Friedreich-Ataxie ist eine erbliche degenerative Multisystemerkrankung des zentralen Nervensystems, das bedeutet, dass mehrere Körpersysteme betroffen sind. "Ataxie" stammt aus dem Griechischen und bedeutet "Unordnung", was auf die Störung der Koordination hinweist, die sich in unkontrollierten und überschüssigen Bewegungen äußert. Bei der Friedreich-Ataxie kommt es zum Schwund von Nerven- und Herzmuskelzellen. In der Folge verhärten sich Leitungsbahnen im Rückenmark bzw. zwischen Rückenmark und Kleinhirn. Daneben können weitere Bahnen sowie die Kleinhirnrinde und Herzmuskelzellen degenerieren.
Häufigkeit und Ursachen
In Mitteleuropa tritt die Friedreich-Ataxie bei durchschnittlich einem von 50.000 Neugeborenen auf und macht damit etwa die Hälfte aller erblichen Ataxie-Formen aus. Schätzungen zufolge leben in Deutschland rund 1.500 Menschen mit dieser Nervenkrankheit. Die Friedreich-Ataxie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das heißt, die Krankheit kommt in der Regel nur zum Ausbruch, wenn von beiden Eltern jeweils ein defektes Gen vererbt wird, also das Kind zwei defekte Kopien des Gens besitzt. Die Ursache ist meist eine GAA-Triplettrepeatverlängerung im ersten Intron des Gens FXN (Frataxin) auf beiden elterlichen Chromosomen 9q13. Dieses Gen kodiert für Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist. Ein Mangel an Frataxin führt zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion, Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod.
Symptome der Friedreich-Ataxie
Die ersten Symptome der Friedreich-Ataxie treten am häufigsten um die Pubertät herum auf, seltener in der frühen Kindheit und in einigen Fällen erst später im Leben. Die Symptome können jedoch über Jahre stabil bleiben. Erste Anzeichen der Erkrankung sind häufig Gang- und Gleichgewichtsstörungen sowie Koordinationsprobleme der Arme, die zu langsamen, unpräzisen Gesten führen. Die Symptome sind sehr vielfältig und umfassen:
- Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
- Gangstörung
- Sprechstörung (Dysarthrie)
- Schluckstörungen (Dysphagie)
- Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
- Schwäche der Muskelkraft
- Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose)
- Fußverkrümmung (sog. Hohlfüße „Friedreich Fuß, pes cavus)
- Herzwandverdickung (Kardiomyopathie)
- Sehstörungen
- Hörstörungen
- Diabetes mellitus
Des Weiteren geht die Friedreich-Ataxie mit zahlreichen weiteren neurologischen, psychischen, orthopädischen und kardiologischen Symptomen einher:
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- Augenzittern
- Störung der Blasen- und Darmentleerung
- Skelettdeformierungen
- Seh- und/oder Hörminderung
- Störung des Denkvermögens
- Wesensveränderungen
- Präsenile Demenz
- Herzmuskelerkrankungen
Die fortschreitende neurologische Beeinträchtigung macht in der Regel einen Rollstuhl notwendig.
Augenbeteiligung bei Friedreich-Ataxie
Augenbewegungsstörungen sind ein häufiges Symptom der Friedreich-Ataxie. Sie können sich in Form von Augenzittern (Nystagmus) oder unwillkürlichen Augenbewegungen äußern.
Diagnose der Friedreich-Ataxie
Erste Symptome zeigen sich üblicherweise vor dem 25. Lebensjahr - das mittlere Erkrankungsalter beträgt 10 bis 15 Jahre. Die Krankheit beginnt harmlos und wird oft erst nach Jahren diagnostiziert. Die Friedreich Ataxie ist eine langsam progrediente Ataxie, die sich in der Regel vor dem 25. Lebensjahr manifestiert (im Mittel 10. - 15. Lebensjahr). Am Anfang steht eine ataktische Gangstörung, die sich bei Ausschaltung der visuellen Kontrolle (Dunkelheit, Romberg-Zeichen) verschlechtert. Es finden sich abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremität sowie ein positives Babinskizeichen. Es entwickelt sich eine zunehmende Dysarthrie und Muskelschwäche bis hin zu muskulären Atrophien, Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens, Augenbewegungsstörungen, Fußdeformitäten (meist Hohlfüße) und eine Skoliose. Die Diagnose der Friedreich-Ataxie erfolgt in mehreren Schritten:
- Klinische Untersuchung: Ein erfahrener Arzt oder eine Ärztin führt eine neurologische Untersuchung durch, um festzustellen, ob die Person Symptome der Friedreich-Ataxie zeigt.
- Molekulargenetische Diagnostik: Eine genetische Blutuntersuchung kann sehr genau feststellen, ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist. Dabei wird nach der GAA-Triplettrepeatverlängerung im FXN-Gen gesucht.
- Zusätzliche Untersuchungen: Neben der neurologischen Untersuchung gehören auch kardiologische, endokrinologische und orthopädische Untersuchungen dazu sowie regelmäßige Kontrollen hinsichtlich der Sehkraft und des Hörens. Auch eine kraniale MRT und Elektrophysiologie können zusätzliche diagnostische Hinweise liefern. Magnetresonanztomographisch zeigt sich typischerweise eine Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns. Elektrophysiologisch besteht meist eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale.
Verlauf der Friedreich-Ataxie
Die Friedreich-Ataxie ist eine fortschreitende (chronische) Erkrankung. Die ersten Anzeichen können beispielsweise ein erschwertes Gehen, eine Störung der Ko-ordination der Arme und Beine, eine Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose) oder eine Herzmuskelwandverdickung sein. Diese Symptome können sich im weiteren Verlauf zunehmend verschlechtern. Im weiteren Verlauf sind Betroffene oft auf Hilfsmittel wie zum Beispiel einen Rollstuhl angewiesen. Das Auftreten und die Ausprägung der Symptome sowie das Voranschreiten der Krankheit sind individuell sehr unterschiedlich. Die durchschnittliche Lebenserwartung mit einer Friedreich-Ataxie liegt bei 37 Jahren. Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie (insbesondere mit Fibrosenachweis im MRT) gelten als ungünstige prognostische Faktoren.
Therapie der Friedreich-Ataxie
Bisher gibt es keine Möglichkeit, die Friedreich-Ataxie zu heilen. Aufgrund der vielfältigen Symptome sind regelmäßige neurologische, kardiologische und orthopädische Kontrollen notwendig. Therapien zur Linderung von Friedreich-Ataxie Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie), den Erhalt von Fähigkeiten im Alltag (Ergotherapie) sowie ein Sprach-, Sprech- und Schlucktraining (Logopädie). Die nicht-medikamentösen Therapien sollten regelmäßig durchgeführt werden, denn regelmäßiges körperliches Training wirkt sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf aus. Für eine Therapie ist grundsätzlich wichtig, dass Patientinnen und Patienten regelmäßig mit Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie betreut werden. Zudem ist laufender Kontakt mit der Fachärztin oder dem Facharzt für Rehabilitationsorthopädie zur Überwachung etwaiger Begleiterkrankungen wie Skoliose notwendig. Periodische Besuche bei der behandelten Ärztin oder dem behandelnden Arzt, Kontrollen bei der Kardiologin bzw. Zur weiteren Behandlung kann neben therapeutischen Maßnahmen das Medikament Idebenon eingesetzt werden, welches das Fortschreiten einer Kardiomyopathie bremsen kann. Allerdings kann durch die Behandlung der Symptome die Lebensqualität der Betroffenen verbessert werden.
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Omaveloxolon
Am 12. Februar 2024 hat die Europäische Kommission Omaveloxolon (SKYCLARYSâ) der Firma Biogen für Patienten mit einer Friedreich-Ataxie im Alter von 16 Jahren oder älter in der Europäischen Union zugelassen. Omaveloxolon aktiviert den Nrf2-Signalweg, der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. In der MOXIe-Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie, wurde bereits festgestellt, dass Omaveloxolon die neurologischen Funktionen (gemessen anhand der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala, mFARS) deutlich verbessert. Auch in der nicht-verblindeten Verlängerungsphase der MOXIe Studie zeigte sich eine anhaltende Verbesserung dieser Bewertungskala (mFARS) nach 3 Jahren Einnahme von Omaveloxolon. Die Zulassung ist ein erster Meilenstein für Menschen mit Friedreich Ataxie, einer fortschreitenden genetisch-bedingten neurodegenerativen Erkrankung. Für die Einnahme von Omaveloxolon müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein, u.a. ist ein Alter von mindestens 16 Jahren erforderlich und es darf keine schwerwiegende Herzerkrankung vorliegen. Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.
Weitere Therapieansätze
Neben Omaveloxolon und den genannten Therapien gibt es weitere Therapieansätze, die zur Linderung der Symptome eingesetzt werden können:
- Medikamente gegen neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin
- Medikamente gegen Spastizität: Baclofen, Tizanidin, Dantrolen-Natrium, Benzodiazepine, Cannabinoide
- Urologische/gynäkologische Behandlung bei Störungen des Harnverhaltens: Antimuskarinika, Intradetrusorinjektionen von Botulinumtoxin A, Beckenbodentraining, Physiotherapie, Harnkatheterisierung
- Psychotherapie und/oder digitale Gesundheitsanwendungen bei Depression
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen: Betablocker, Antikoagulation
- Behandlung von Herzinsuffizienz: Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer, Diuretika
- Behandlung von Diabetes: Metformin, weitere orale Antidiabetika, Insulin, Änderung der Ernährung und des Lebensstils
- Physiotherapie, Korsett oder operative Korrektur bei Skoliose
- Fußpflege, Orthesen, ggf. operative Korrektur bei Fußdeformitäten
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