GAD-Antikörper-Ataxie: Ursachen, Symptome und Therapieansätze

Eine Ataxie beschreibt unterschiedliche Bewegungs- und Koordinationsstörungen. Ursächlich können hierfür verschiedenste Erkrankungen sein, wobei oft das Nervensystem, genauer das Kleinhirn, eine fehlerhafte Funktionalität aufweist, wodurch Bewegungsabläufe erschwert sind.

Was ist eine Ataxie?

Unter dem Begriff Ataxie werden verschiedene Erkrankungen zusammengefasst, denen Bewegungs- und Koordinationsstörungen aufgrund von Störungen im Nervensystem gemeinsam sind. Die Erkrankungen zeichnen sich durch mangelnde Koordinationsfähigkeit aus, da verschiedene Muskelgruppen bei einem Bewegungsablauf nur fehlerhaft zusammenspielen.

Arten von Ataxien

Ataxien lassen sich in drei Hauptgruppen unterteilen:

• Genetisch bedingte (hereditäre) Ataxien
• Erworbene Ataxien
• Sporadisch degenerative Ataxien

Diese Gruppen umfassen weitere Untergruppen mit verschiedenen Krankheitsbildern.

Genetisch bedingte Ataxien

Diese werden nach Art der Vererbung in dominant und rezessiv unterteilt. Bei rezessiver Vererbung bricht die Krankheit nur aus, wenn beide Genkopien defekt sind. Ist eine intakte Genkopie vorhanden, tritt die Erkrankung nicht in Erscheinung. Derzeit sind mehr als 30 verschiedene rezessive Ataxien bekannt.

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Häufige rezessive Ataxien:

• Friedreich-Ataxie (FA oder FRDA): Die häufigste rezessive Ataxie. Neben der Ataxie zeigen sich auch andere Symptome wie erhöhte Blutzuckerwerte und Herzerkrankungen.
• Ataxie-Telangiektasie (AT)
• Ataxien mit okulärer Apraxie (AOA1 und 2): Gekennzeichnet durch einen gestörten DNA-Reparaturmechanismus.
• Ataxie mit primärem Mangel an Vitamin E (AVED)
• Abetalipoproteinämie (Akanthozytose)
• Ataxie mit Mutationen der Polymerase γ (POLG): Kann auch nach dem 25. Lebensjahr beginnen.
• Refsum-Syndrom

Bei dominanten Erbkrankheiten ist die Wahrscheinlichkeit einer Ataxie höher, wenn ein Elternteil ebenfalls erkrankt ist. Hier reicht eine defekte Genkopie für den Ausbruch der Erkrankung.

Häufige dominante Ataxien:

• Spinozerebelläre Ataxie (SCA): Tritt meist zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. Aktuell sind mehr als 40 dominant vererbte SCA bekannt.
• Episodische Ataxie (EA): Je nach Form erstmaliges Auftreten in der frühen Kindheit oder zwischen dem zweiten und 20. Lebensjahr.
• Dentato-rubrale-pallido-luysische Atrophie (DRPLA)

Eine weitere Form sind X-chromosomale Erbkrankheiten, bei denen eine fehlerhafte Information auf dem X-Chromosom vorliegt. Männer sind vorwiegend betroffen, da sie nur ein X-Chromosom besitzen (XY). Ein Beispiel ist das Fragile-X-assoziierte Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS), welches im Erwachsenenalter auftritt.

Nicht genetisch bedingte, erworbene Ataxien

Hier unterscheidet man nicht genetisch bedingte degenerative (idiopathische) und erworbene (symptomatische) Ataxien.

Ursachen einer Ataxie

Das Kleinhirn (Cerebellum) ist für die Koordination von Bewegungen im zentralen Nervensystem wesentlich verantwortlich. Es erhält Informationen aus dem Großhirn, dem Gleichgewichtsorgan im Innenohr, dem Hirnstamm sowie aus Sensoren der Muskeln, Gelenke und Sehnen. Eine Ataxie entsteht, wenn dieser Informationsfluss gestört ist oder das Kleinhirn selbst nicht einwandfrei funktioniert.

Die Ursache bei den nicht erblichen degenerativen Ataxien ist unbekannt. Für eine symptomatische Ataxie ist eine nicht genetische, erworbene oder andere Krankheitsursache verantwortlich. Oft zeigen sich entweder die alkoholische Kleinhirndegeneration (ACD) oder die paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PKD), die bei bösartigen Tumorerkrankungen auftritt. Eine Kleinhirndegeneration beschreibt eine Rückbildung beziehungsweise Störung des Kleinhirns.

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• Paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PKD): Hier ist das Immunsystem fehlreguliert, weshalb körpereigene Antikörper das Kleinhirn schädigen. Sie geht auf eine Kleinhirnrindendegeneration mit im Vordergrund stehendem Verlust von Purkinje-Zellen bei Bronchial- und Ovarialkarzinomen, seltener auch bei Lymphomen oder Mammakarzinom zurück. Klinisch entwickelt sich rasch innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten ein generalisiertes zerebelläres Syndrom. Eine paraneoplastisch bedingte Ataxie kann der Manifestation des zugrunde liegenden Tumorleidens um Jahre vorausgehen. Bei der typischen, subakut auftretenden paraneoplastischen zerebellären Degeneration fällt häufig eine Diskrepanz zwischen der sehr deutlichen Ataxie und den fehlenden oder nur sehr geringen Atrophiezeichen im Bereich des Kleinhirns im CT oder MRT auf. Histopathologisch sind zwei Typen der paraneoplastischen zerebellären Degeneration zu unterscheiden: ein Typ mit rein degenerativen und ein zweiter mit sowohl degenerativen als auch entzündlichen Veränderungen. Der teilweise inflammatorische Charakter im akuten Krankheitsstadium wird auch im Liquorbefund mit häufig erhöhtem Liquoreiweiß und pathologischen Immunglobulinkonzentrationen (intrathekale IgG-Produktion) deutlich, gelegentlich ist auch eine leichte lymphozytäre Pleozytose nachweisbar. Ein Teil der paraneoplastischen Ataxien ist mit dem Auftreten von Autoantikörpern verbunden; bei gynäkologischen Tumoren in erster Linie Anti-Yo, bei kleinzelligem Bronchialkarzinom Anti-Hu und bei Mamma- und Bronchialkarzinom mit Ataxie und Opsoklonus Anti-Ri.
• Alkoholische Kleinhirndegeneration (ACD): Der Schaden am Nervengewebe entsteht durch regelmäßigen, hohen Alkoholkonsum. Neben der durch eine akute Alkoholintoxikation bedingten Ataxie kann es bei chronischem Alkoholismus zu einer Degeneration der Kleinhirnrinde, insbesondere im Bereich des Oberwurmes und medialer Anteile des Kleinhirnvorderlappens, mit dann auf Dauer bestehender ataktischer Symptomatik, kommen. Pathogenetisch spielt neben der direkten alkoholtoxischen Wirkung auch eine mit chronischem Alkoholismus vergesellschaftete Mangelernährung, insbesondere der Thiaminmangel, eine Rolle. Zum Symptomspektrum einer Wernicke-Enzephalopathie gehört deshalb auch in aller Regel eine zerebelläre Ataxie. Die Patienten entwickeln bei fortbestehendem Alkoholismus eine progrediente Gang- und Standataxie bei meist deutlich ataktischem Knie-Hacke-Versuch, während okulomotorische Zeichen einer Kleinhirnschädigung oder eine ataktische Bewegungsstörung im Bereich der Arme fehlen oder wesentlich geringer ausgeprägt sind. Die zunächst progrediente zerebelläre Symptomatik kann im Verlauf über Jahre stabil bleiben; bei Alkoholabstinenz ist eine relativ rasche und weitgehend vollständige Rückbildung innerhalb weniger Wochen möglich. Therapeutisch steht die strikte Alkoholkarenz ganz im Vordergrund. Wenn bei alkoholtoxischer Kleinhirnschädigung zusätzliche Hinweise für eine Wernicke-Enzephalopathie bestehen, ist eine sofortige parenterale Vitamin-B1(Thiamin)-Substitution erforderlich (initial je 50 mg Vitamin B1 i.v. und i.m.

Darüber hinaus können andere Giftstoffe wie Medikamente (vor allem bei Überdosis) eine Kleinhirndegeneration bewirken. Auch ein Mangel der Vitamine E und B12, beispielsweise durch eine schwerwiegende Mangelernährung oder eine Aufnahmestörung im Darm, führt manchmal zu Kleinhirnschäden.

Weitere mögliche Ursachen:

• Durchblutungsstörung oder Blutung im Kleinhirn (z. B. durch Schlaganfall)
• Wucherungen im Kleinhirn
• Infektionen (z. B. HIV)
• Hypothyreose: Eine Hypothyreose kann selten zu einer meist gering ausgeprägten zerebellären Ataxie führen. Die Ataxie ist nach Behandlung der Hypothyreose reversibel.
• Medikamente: Eine persistierende Ataxie aufgrund einer Degeneration der Kleinhirnrinde kann durch eine Reihe von Medikamenten verursacht sein. Zu irreversibler Kleinhirnschädigung mit meist bleibender Ataxie kann es durch Zytostatika wie Fluorouracil, Vincristin und insbesondere durch Zytosin-Arabinosid kommen. Ein weiteres Medikament mit neurotoxischer Wirkung auf die Kleinhirnrinde ist Lithium. Nach Absetzen des Lithiums kann das zerebelläre Syndrom rückläufig sein, häufig verbleibt jedoch eine persistierende Ataxie.
• Lösungsmittel und Schwermetalle: Der Frage einer neurotoxischen Schädigung durch Lösungsmittel kommt in letzter Zeit zunehmende Bedeutung zu. Neben psychoorganischen Beeinträchtigungen und einem Polyneuropathiesyndrom sind seltener auch Kleinhirnschädigungen mit Ataxie nach Exposition insbesondere gegenüber Dioxin, Benzol und Trimethyltin (TMT) beschrieben. Bei den Schwermetallen, die zu einer toxischen Kleinhirnschädigung führen können, ist insbesondere Quecksilber zu nennen. Weiterhin ist Thallium toxisch für das Cerebellum.
• Erhöhung der Körperkerntemperatur: Es gibt Hinweise dafür, dass eine Erhöhung der Körperkerntemperatur auf über 41 °C zu einer Kleinhirnschädigung führen kann. So wurden reversible und irreversible Ataxien nach Hitzschlag, Sepsis und malignem neuroleptischem Syndrom beobachtet.
• Zerebellitis: Eine Zerebellitis kann als Komplikation unterschiedlicher viraler Infektionen auftreten. Bei Kindern sind Varizellen die häufigste Ätiologie. Bei Erwachsenen ist eine Zerebellitis seltener als bei Kindern. Mögliche Erreger sind Influenza-, Parainfluenza-, Polio-, Coxsackie-, Herpes-simplex-, Zytomegalie-, Varicella-Zoster- und Epstein-Barr-Virus. Differenzialdiagnostisch muss auch an eine Listerieninfektion gedacht werden.
• Autoimmunenzephalitiden: Ataxie kann Symptom eines CLIPPERS-Syndroms („chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids“) und Autoimmunenzephalitiden sein.
• Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD): Insbesondere in Zusammenhang mit Demenz, Myoklonien und extrapyramidalmotorischen Symptomen ist bei zusätzlicher Ataxie an eine Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) zu denken.

Bei den sporadisch degenerativen Ataxien gibt es keine Hinweise auf eine erworbene oder genetische Ursache.

GAD-Antikörper und Ataxie

GAD (Glutamat-Decarboxylase) ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Produktion des Neurotransmitters GABA (Gamma-Aminobuttersäure) spielt. GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der die Erregbarkeit von Nervenzellen reduziert. Autoantikörper gegen GAD können verschiedene neurologische Erkrankungen verursachen, darunter auch Ataxie.

• Stiff-Person-Syndrom (SPS): In den meisten Fällen ist das Enzym Glutamat-Decarboxylase (GAD) betroffen. Dieses Enzym übernimmt eine entscheidende Funktion bei der Kontrolle der Nervenzellen - das Nervensystem funktioniert in der Folge nicht mehr richtig. Bei Menschen mit Stiff-Person-Syndrom kommt es deshalb zu einer steigernden Tonuserhöhung der Muskulatur (Grundspannung der Muskulatur). Diese nimmt über Monate bis Jahre hinweg zu und geht mit anfallartigen Krämpfen der Muskulatur einher. Das SPS zählt zu den seltenen Erkrankungen, jährlich kommt es etwa zu einer Neuerkrankung pro einer Million Menschen. Im Durchschnitt sind Patient*innen 46 Jahre alt, wenn sie die Diagnose erhalten.
• Autoimmunenzephalitis: GAD-Antikörper können im Rahmen von Autoimmunenzephalitiden auftreten. Diese können sich mit verschiedenen neurologischen Symptomen manifestieren, darunter auch Ataxie.
• Polyglanduläres endokrines Autoimmunsyndrom: Sehr selten kann eine Ataxie im Rahmen eines polyglandulären endokrinen Autoimmunsyndroms bei Patienten mit hohen GAD-Antikörpertitern im Serum auftreten.

Es ist wichtig zu beachten, dass der Nachweis von GAD-Antikörpern allein nicht zwangsläufig eine Ataxie verursacht. Die klinische Bedeutung von GAD-Antikörpern muss immer im Zusammenhang mit den individuellen Symptomen und Befunden des Patienten beurteilt werden.

Gluten, Transglutaminasen und neurologische Störungen

Bei einer Glutenunverträglichkeit kann es zu einer Kreuzreaktion mit der Transglutaminase TG6 kommen. Insgesamt sind 8 Transglutaminasen beim Menschen bekannt, die zur Gruppe der Transferasen gehören und als TG1 bis TG8 bezeichnet werden. Die TG6 ist im ZNS nachweisbar. Bei Kreuzreaktionen kann es zu verschiedenen neurologischen Störungen kommen, zu denen auch eine Ataxie gehören kann.

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Ataxien mit Malabsorptionssyndrom bzw. immunvermittelte Ataxien (außer der paraneoplastischen zerebellären Degeneration) beziehen sich auf die sog. Bei diesen Patienten ist neben der zerebellären Ataxie eine sensorische Neuropathie vorhanden. Es wird eine kryptische Glutensensitivität ohne Zöliakie mit chronischen Durchfällen vermutet. Antigliadin-Antikörper zeigen eine Kreuzreaktion mit Epitopen von Purkinje-Zellen.

Symptome einer Ataxie

Grundsätzlich zeichnet sich eine Ataxie durch eine mangelhafte Koordination von Bewegungen aus.

Symptome können sein:

• Ungeschicklichkeit der Hände
• Gestörte Zielbewegungen von Armen und/oder Beinen
• Mangelhafte Koordination der Augenbewegungen; zum Beispiel Augenzittern (Nystagmus)
• Störungen der Standfestigkeit und des Ganges (Standataxie, Gangataxie)
• Überschießende Bewegungen
• Dysarthrie: Koordination der Muskeln zur Sprachproduktion gestört
• Optische Ataxie: Störung der Augen-Hand-Koordination

Eine sensorische Ataxie bezeichnet die fehlerhafte Weiterleitung von Informationen aus Armen und Beinen an das Gehirn. Betroffene zeigen in diesem Fall Störungen der Sensibilität, wie zum Beispiel des Lagesinns. Dieser vermittelt normalerweise Informationen über die räumliche Position des Körpers und der Gliedmaßen. Wenn die optische Kontrolle zusätzlich wegfällt, verschlechtert sich die Symptomatik meist.

Abhängig von den Symptomen und der betroffenen Körperregion lassen sich Ataxien somit auch unterscheiden in:

• Gangataxie: Störungen des Ganges
• Rumpfataxie: Aufrechte Haltung gestört
• Gliedmaßenataxie: Störungen der Feinmotorik; zum Beispiel beim Greifen
• Dysarthrie: Koordination der Muskeln zur Sprachproduktion gestört
• Optische Ataxie: Störung der Augen-Hand-Koordination

Treten die motorischen Störungen oder Lähmungserscheinungen plötzlich auf, können dies auch Hinweise auf einen Schlaganfall oder eine Vergiftung sein.

Diagnose einer Ataxie

Zur Diagnose einer Ataxie sind die Anamnese und die körperliche Untersuchung grundlegend. Die Anamnese ist eine systematische Befragung zum Gesundheitszustand. Im Rahmen einer Ataxie-Diagnostik sind Fragen zum familiären Hintergrund besonders wichtig. Vergleichbare Bewegungsstörungen in der Familie können Hinweise auf eine genetische Ataxie geben.

Bei einer allgemeinen neurologischen Untersuchung ist die Funktion von Gehirn, Rückenmark und Nerven im Fokus. Dazu leuchtet derdie ArztÄrztin mit einer Taschenlampe in die Augen des*der Betroffenen und überprüft die Reflexe mit einem kleinen Gummihammer.

Im nächsten Schritt ist eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns üblich. Nur ein MRT gibt Aufschluss darüber, ob eine Ataxie oder eine andere Kleinhirnkrankheit (z. B. ein Tumor) vorliegt.

Manche Ataxien erfordern im Weiteren spezielle Untersuchungen wie eine Nervenwasseruntersuchung (Liquorpunktion), falls durch die vorangegangenen Befunde noch keine gesicherte Diagnose feststeht. Eine molekularbiologische Untersuchung ist zum Nachweis von erblich bedingten Formen der Ataxie ratsam.

Bei der Friedreich-Ataxie zeigen sich neben der Ataxie auch andere Symptome wie erhöhte Blutzuckerwerte und Herzerkrankungen. Daher können auch weitere bildgebende Verfahren (z. B. Ultraschall), ein Elektrokardiogramm (EKG) sowie Blutuntersuchungen bei der Diagnostik hilfreich sein.

Therapie von Ataxien

Bei der Therapie von Ataxien steht die Behandlung einzeln auftretender Symptome im Vordergrund. Auch Begleitsymptome wie Schmerzen oder Muskelkrämpfe und Begleiterkrankungen finden eine gezielte Therapie. So ist beispielsweise eine Herzerkrankung im Rahmen einer FRDA nach allgemeinen kardiologischen Maßgaben therapierbar. Ein Diabetes mellitus erfordert in der Regel die Einnahme von Insulin.

Eine zentrale Behandlung oder Heilung der Ataxie ist nach aktuellem Stand nicht möglich. Verschieden Studien zeigen jedoch, dass bei unterschiedlichsten Formen von Ataxie auch eine medikamentöse Therapie positive Effekte erzielen kann. So berichteten Studienteilnehmende von einer Besserung nach der Einnahme eines Medikaments mit einem Wirkstoff aus der Gruppe der Benzothiazole. Die klinische Relevanz der Besserung ist allerdings noch unklar. Eine weitere Studie verzeichnete positive Effekte bei degenerativen Ataxien durch Acetyl-DL-Leucin, einer leicht veränderten essenziellen (lebensnotwendigen) Aminosäure. Ein Vitaminmangel lässt sich durch Vitaminpräparate ausgleichen.

Eine regelmäßige, tägliche Physiotherapie ist bei jeglicher Form von Ataxie ratsam. Dabei steht es im Vordergrund, die Koordination aktiv zu fördern. So können Betroffene auch zu Hause im Alltag selbstständig entsprechende Übungen durchführen.

Therapie bei GAD-Antikörper-assoziierten Ataxien:

Die Behandlung von Ataxien, die mit GAD-Antikörpern in Verbindung stehen, zielt darauf ab, die Autoimmunreaktion zu unterdrücken und die Symptome zu lindern.

• Immuntherapie: Hierzu gehören Behandlungen wie hochdosiertes Kortison, Immunglobuline und Plasmapherese (Blutwäsche). Diese Therapien können helfen, die Aktivität des Immunsystems zu reduzieren und die Antikörperproduktion zu senken.
• Symptomatische Behandlung: Muskelentspannende Medikamente (z. B. Diazepam, Baclofen), Botulinumtoxin-Injektionen und Physiotherapie können eingesetzt werden, um Muskelsteifheit, Krämpfe und Koordinationsstörungen zu lindern.
• Behandlung von Begleiterkrankungen: Falls andere Autoimmunerkrankungen oder endokrine Störungen vorliegen, müssen diese entsprechend behandelt werden.

Fallbeispiel:

Ein Patient Mitte 50 entwickelte nach einem heftigen Magen-Darm-Infekt mit Campylobacter jejuni eine Fatigue und leichte Gangataxie. Laboranalytisch wurden ein Leaky-Gut-Syndrom, eine Weizenallergie sowie ein Vitamin-D- und Mineralstoffmangel festgestellt. Die Behandlung umfasste Mineralstoffe, Spurenelemente, Vitamin D, Pregnenolon 1 % Salbe, Probiotika, Osteopathie sowie Glutenverzicht. Dies führte zu einer deutlichen Besserung und stellte die Arbeitsfähigkeit des Patienten wieder her.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf und die Prognose bei Ataxie sind abhängig von der jeweiligen Form. Die regelmäßige Ausführung physiotherapeutischer Übungen hat sich allerdings für viele Ataxieformen bewährt. Es ist daher ratsam, die Übungen täglich durchzuführen, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.

Prävention

Einer Ataxie lässt sich grundsätzlich nicht vorbeugen. Lediglich die Schädigungen des Kleinhirns durch Alkohol oder andere Giftstoffe sowie ein Mangel an Vitamin E oder B12 sind vermeidbar.

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