Die Retina, auch Netzhaut genannt, ist eine der faszinierendsten Strukturen des menschlichen Körpers. Diese wenige Zehntel Millimeter dünne Gewebeschicht kleidet das Innere des Auges aus und fungiert als hochpräziser Lichtsensor. Die Netzhaut befindet sich auf der Innenseite des Auges und ist die innerste der drei Schichten des Augapfels. Sie reicht vom Rand der Pupille bis zur Austrittsstelle des Sehnerves. Die Netzhaut lässt sich in zehn einzelne Schichten unterteilen, deren Ausprägung in unterschiedlichen Lokalisationen verschieden ausfällt. Ein faszinierender Aspekt der Retina ist ihr „inverser“ Aufbau: Das durch die Pupille einfallende Licht durchdringt zuerst mehrere Schichten der Netzhaut, bevor es von den Photorezeptorzellen detektiert wird.
Aufbau und Funktion der Netzhaut
Die Netzhaut des Auges besteht aus einem lichtempfindlichen Teil, der Pars optica, und einem blinden Teil, der Pars caeca. Die Grenze zwischen den beiden Teilen wird von der Ora serrata markiert. Die Pars caeca bildet das vordere Drittel der Retina und besteht aus der Pars ciliaris und der Pars iridica. Die Pars optica enthält die ersten drei Neurone der Sehbahn: Photorezeptoren, Bipolarzellen und Ganglienzellen, sowie Interneurone und Gliazellen (Müller-Zellen). Die Pars optica ist durch einen kapillären Spalt vom außen liegenden Pigmentepithel (Stratum pigmentosum) getrennt.
Die Pars optica des Menschen ist wie bei allen Wirbeltieren "invers". Das Licht muss erst alle Schichten durchdringen, bevor es auf die Photorezeptoren trifft. Die Netzhaut teilt sich unter dem Mikroskop in klar trennbare Schichten abwechselnd heller (zellkernarmer) und dunkler (zellkernreicher) Färbung. Das Licht wird dabei erst in der hintersten Schicht absorbiert. Bevor das Licht zu den Photorezeptoren gelangt, muss es mehrere Schichten Zellen durchdringen. Das Licht wird je nach Wellenlänge von verschiedenen Photorezeptoren absorbiert.
Die Schichten der Netzhaut umfassen:
- Schicht der Stäbchen und Zapfen (Stratum neuroepitheliale retinae): Enthält die Photorezeptoren.
- Verbindet Außenglied der Photorezeptoren mit den Perikaryen, enthält alle wesentlichen Zellorganellen (Mitochrondrien, endoplasmatisches Retikulum).
- Äußere Körnerschicht (Stratum nucleare externum): Hier liegen die Zellkörper (Perikaryen) der Photorezeptoren.
- Äußere plexiforme Schicht (Stratum plexiforme externum): Hier findet die synaptische Verschaltung zwischen Photorezeptoren und den nachfolgenden (bipolaren) Neuronen statt.
- Innere Körnerschicht (Stratum nucleare internum): Die Perikaryen der Bipolarzellen liegen hier, ihre Dendriten stehen in der äußeren plexiformen Schicht in synaptischem Kontakt mit den Basalfortsätzen der Stäbchen und Zapfen.
- Innere plexiforme Schicht (Stratum plexiforme internum): Hier erfolgt die synaptische Verschaltung zwischen Bipolarzellen, Amakrinzellen und Ganglienzellen.
- Ganglienzellschicht (Stratum ganglionare nervi optici): Hier liegen die Ganglienzellen, deren Axone in das Stratum neurofibrarum ziehen und in der Papille des Sehnerven zum N. opticus gebündelt werden. Sie sind das 3. Neuron der Sehbahn.
- Nervenfaserschicht (Stratum neurofibrarum, Opticusfaserschicht): Wird von den Axonen der Ganglienzellen eingenommen.
- Innere Grenzmembran: Gliagrenzschicht an der Innenseite der Retina. Sie wird von den Endfüßen der Müller-Zellen und einer Basallamina gebildet.
Die Innere Plexiforme Schicht (IPL)
Die innere plexiforme Schicht (Stratum plexiforme internum) ist eine entscheidende Schicht der Netzhaut, in der komplexe synaptische Interaktionen stattfinden. Hier verschalten sich Bipolarzellen, Amakrinzellen und Ganglienzellen. Die innere plexiforme Schicht wird von den Axonen der Ganglienzellen eingenommen (Stratum neurofibrarum, Opticusfaserschicht). Die Verschaltung der Bipolarzellen mit den Ganglienzellen der nachfolgenden Schicht erfolgt über zwei verschiedene Typen: ON-Bipolarzellen und OFF-Bipolarzellen. Die Ganglienzellen (G) verarbeiten die Signale der Bipolarzellen und Horizontalzellen. OFF-center Ganglienzellen geben ein Signal, wenn der Randbereich ihres rezeptiven Felds gereizt wird, das Zentrum jedoch nicht. Die Unterscheidung “ON” (Signal im Zentrum des rezeptiven Felds) und “OFF” (Signal im Randbereich des rezeptiven Felds) bezieht sich nicht nur auf eine hell/dunkel-Information (ON-center: “heller Gegenstand vor dunklem Hintergrund”; OFF-center: “dunkler Text vor hellem Hintergrund ”), sondern auch auf Farbdifferenzen.
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Retinale Ganglienzellen (RGZ)
Die retinalen Ganglienzellen (RGZ) sind das letzte Neuron in der Kette der Signalverarbeitung in der Netzhaut. Ihre Axone bilden den Sehnerv, der die visuellen Informationen zum Gehirn leitet. Bei der Glaukomerkrankung kommt es zu einem chronischen Verlust retinaler Ganglienzellen und ihrer Axone, was mit einer Schädigung der Papille und des Gesichtsfeldes einhergeht. Ein erhöhter Augeninnendruck ist einer der Hauptrisikofaktoren des Glaukoms, doch die genaue Pathogenese ist bisher unklar. Die Axone der Ganglienzellen ziehen in das Stratum neurofibrarum und werden in der Papille des Sehnerven zum N. opticus gebündelt. Sie sind das 3. Neuron der Sehbahn.
Intrinsisch photosensitive retinale Ganglienzellen (ipRGCs)
Etwa 2 % der retinalen Ganglienzellen (RGCs) weisen Melanopsin auf und werden als intrinsisch photosensitive retinale Ganglienzellen (ipRGCs) bezeichnet. Sie zeigten Melanopsin-vermittelt träge, lang anhaltende und kaum adaptierende Lichtantworten, deren spektrales Maximum im kurzwelligen Bereich lag. Bereits in den ersten Untersuchungen zeigte sich, dass es sich bei ipRGCs keineswegs um eine homogene Zellpopulation handelt. Anhand morphologischer Kriterien werden inzwischen 6 (murine) ipRGC-Subtypen (M1-M6) unterschieden. So kennzeichnet die zuerst entdeckten M1-Zellen ein großer, aber wenig verzweigter Dendritenbaum, der ausschließlich in der OFF-Sublamina der inneren plexiformen Schicht (IPL) stratifiziert. Im Gegensatz dazu stratifizieren alle anderen ipRGC-Subtypen nur (bzw. im Falle von M3 und M6: auch) in der ON-Sublamina. Von M2 zu M6 nimmt zudem die Komplexität des Dendritenbaums stark zu. Die Unterschiede zwischen den ipRGCs beschränken sich allerdings nicht nur auf die Morphologie. Besonders deutlich wird dies für die M1-Zellen: Anhand der Expression des Transkriptionsfaktors Brn3b lassen sich M1-Zellen nochmals in 2 Subgruppen mit klar getrennten Aufgaben unterteilen.
Funktionell ist auch, dass sie Melanopsin sehr unterschiedlich stark exprimieren und verschiedene Signaltransduktionskaskaden nutzen. So ist ihr intrinsisches Antwortverhalten auf Lichtreize sehr heterogen: M1-Zellen reagieren sensitiv, schnell und lang anhaltend, während M2-M6-Zellen (mit wiederum erheblicher Variabilität) wenig sensitiv, langsam und transient reagieren. Auch die Art, wie sie intrinsische Lichtinformationen mit extrinsischen, d. h. von Stäbchen oder Zapfen zugeleiteten Informationen, integrieren, ist höchst unterschiedlich.
Inzwischen wurde für ipRGCs ein ganzes Potpourri an zentralen Projektionsgebieten identifiziert, die sich wiederum zwischen den einzelnen Subtypen stark unterscheiden. Konsens besteht im Wesentlichen zu M1- und M4-Zellen. Klar ist aber, dass es die Diversität in Projektionsmustern, Konnektivität und biophysikalischen Eigenschaften ist, die es ipRGCs ermöglicht, spezifisch ihren physiologischen Aufgaben nachzukommen.
Fast alle Lebewesen besitzen innere Uhren, die ihnen ermöglichen, periodische Veränderungen in ihrer Umgebung zu antizipieren. Diese fundamentale Aufgabe wird exklusiv von einer Subgruppe von M1-Zellen vermittelt, die sich von allen anderen ipRCGs durch fehlende Expression von Brn3b abhebt. Die Axone dieser M1Brn3b− ziehen praktisch ausschließlich in den Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, dem Sitz der zentralen inneren Uhr. Neben der inneren Uhr vermitteln ipRGCs auch unmittelbare Effekte auf Schlaf.
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Über die Regulation des Pupillendurchmessers setzt der Pupillenreflex Sensitivität und Auflösungsvermögen des optischen Systems in eine dynamische Beziehung und maximiert so den Informationsfluss in Abhängigkeit des verfügbaren Lichts. Bedeutend für den intakten Pupillenreflex ist das Zusammenspiel aus Melanopsin-vermittelter intrinsischer Photosensitivität und extrinsischen Signalen.
Licht hat einen bedeutenden Einfluss auf die Stimmung und ist etwa im Kontext saisonal abhängiger Depressionen (SAD) und deren Therapie von Bedeutung. ipRGCs innervieren mehrere Kerne des limbischen Systems.
Die aktuelle Datenlage deutet darauf hin, dass es sich hierbei zumindest überwiegend um M4-Zellen handelt. Diese in den CGL-projizierenden ipRGCs reichen aus, um stäbchen- und zapfenlosen Mäusen sogar das Erkennen grober Muster zu ermöglichen.
ipRGCs beeinflussen das bildformende Sehen aber nicht nur, indem sie selbst in bildformende Hirnareale projizieren. Sie interagieren auch innerhalb der Netzhaut mit umliegenden Zellen und tragen so indirekt zum bildformenden Sehen bei. So modifizieren sie die Aktionspotenzialfrequenz umliegender Ganglienzellen und erhöhen so den Informationsgehalt der über den N. opticus gesendeten Signale.
Die Aufenthaltsdauer im Freien ist eine der Haupteinflussfaktoren für Myopieentwicklung im Kindes- und Jugendalter. Eine gestörte lichtinduzierte Dopaminfreisetzung ist dabei als pathogenetischer Faktor etabliert.
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Versuche an Nagetieren zeigen, dass ipRGCs im Vergleich zu anderen RGC eine größere Resistenz gegenüber mechanischer Optikusschädigung und toxischen Einflüssen aufweisen.
Störungen des Schlaf- und Tag-Nacht-Rhythmus sind bei Glaukomerkrankungen häufig. Es ist also gut vorstellbar, dass der Verlust der ipRGCs eine wichtige Rolle spielt.
Klinische Bedeutung
Zum Verständnis der klinischen Symptomatik hereditärer Netzhaut-Aderhautdystropien ist ein grundlegendes Verständnis des anatomischen Aufbaus und der Physiologie der Netzhaut und der Aderhaut erforderlich. Bei den meisten Netzhaut-Aderhautdystrophien sind primär die Photorezeptoren, das retinale Pigmentepithel und/oder die Choriokapillaris betroffen.
Ein erhöhter Augeninnendruck ist einer der Hauptrisikofaktoren des Glaukoms, doch die genaue Pathogenese ist bisher unklar. Unter anderem werden mechanische Prozesse, ischämische Schäden, Exzitotoxizität oder immunologische Prozesse als Krankheitsauslöser diskutiert.
Forschung zum Glaukom
Zur Untersuchung möglicher druckunabhängiger Glaukommechanismen arbeitet eine Forschungsgruppe mit einem sogenannten Experimentellen Autoimmunen Glaukommodell (EAG). In diesem wird durch Immunisierung mit okulären Antigenen (z.B. Sehnervenhomogenat, HSP27 oder S100B) ein Verlust von retinalen Ganglienzellen herbeigeführt. Ursprünglich wurde das Modell an Ratten etabliert und erforscht. Um die Forschungsmöglichkeiten zu erweitern, wurde das Modell in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Zellmorphologie und Molekulare Neurobiologie (Ruhr-Universität Bochum) vom Modelltier Ratte auf die Maus übertragen.
Im EAG-Modell wurden verschiedene Komponenten der Immunantwort und nachfolgende Zelltodmechanismen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Immunisierung mit okulären Antigenen zu einem Verlust von retinalen Ganglienzellen und einer Degeneration der Sehnerven führt. Interessanterweise kommt es durch die Immunisierung zu einer Vermehrung von Gliazellen in der Retina und im Sehnerv, noch bevor es zum Absterben retinaler Ganglienzellen kommt. Zusätzlich konnten Autoantikörperablagerungen in der Netzhaut gefunden werden, die beispielsweise das Komplementsystem aktivieren.
Basierend auf der Glia- und Komplementtaktivierung wurden in der Arbeitsgruppe in den letzten Jahren auch verschiedene therapeutische Ansätze, wie eine Komplementinhibition mittels C5-Inhibitors oder eine Mikrogliainhibition via Minocycline erfolgreich untersucht.
Da fortschreitendes Alter ein Risikofaktor die Entstehung eines Glaukoms erhöht, wurde diese Faktor ebenfalls analysiert. Es zeigte sich, dass die altersabhängigen Effekte nicht sehr ausgeprägt waren, obwohl eine verstärkte Entzündung bei gealterten Mäusen nachweisbar war.
Der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Glaukoms ist ein erhöhter Augeninnendruck. Das sogenannte βB1-CTGF-Hochdruckglaukommodell ermöglicht die Untersuchung dieses Risikofaktors. Die Überexpression von CTGF (= Connective Tissue Growth Factor) führt zu einer Versteifung des Trabekelwerks und damit zu einer Behinderung des Kammerwasserabflusses. Ein Vorteil dieses Modells ist, dass es den Augeninnendruck ohne äußere chirurgische Manipulation erhöht. Bereits im Alter von 4 Wochen war ein signifikanter Verlust von Sehnervenfasern zu beobachten. Es konnte zudem gezeigt werden, dass nach 15 Wochen auch der Augeninnendruck der Tiere erhöht und die Anzahl der Ganglienzellen deutlich reduziert ist.
Da es sich bei dem Glaukom um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, war es das Ziel ein Modellsystem zu entwickeln, das den Risikofaktor Hochdruck mit dem Faktor der immunologischen Komponente verbindet. Dazu wurde das βB1-CTGF-Modell mit dem EAG-Modell kombiniert, indem βB1-CTGF-Mäuse zusätzlich eine intraperitoneale Injektion von bovinen Sehnervenhomogenat erhielten (ONA). Sechs Wochen nach der Immunisierung zeigte sich, dass die Mäuse des Kombinationsmodell eine signifikant niedrigere Anzahl an retinalen Ganglienzellen und eine ausgeprägtere Degeneration des Sehnervs aufweisen.
Weitere Bestandteile der Netzhaut
Neben den neuronalen Zellen enthält die Netzhaut auch Gliazellen, insbesondere die Müller-Zellen. Diese reichen von der inneren Grenzmembran bis zur äußeren Grenzmembran und hüllen die verschiedenen Zellstrukturen ein. Ihre Funktionen sind vielfältig und umfassen die Bildung eines Stützkorsetts innerhalb der Netzhaut sowie die Regulation der Ionenkonzentration im Extrazellulärraum. So werden unter anderem die von den Bipolarzellen abgegebenen Kalium-Ionen von den Müller Zellen aufgenommen.
Zwischen den Außensegmenten der Photorezeptoren und dem retinalen Pigmentepithel findet sich die Interphotorezeptormatrix, die Zapfen und Stäbchen in spezifischer Weise umhüllt.
Die Blutgefäße der Netzhaut versorgen nur die inneren Netzhautschichten (Ganglienzellen, Bipolarzellen). Ihre Gefäßwand ist durch 'tight junctions' abgedichtet, so dass nur durch aktiven Transport Substrate in die Netzhaut gelangen können (innere Blut-Retina-Schranke). Dies muss bei der medikamentösen Therapie von Netzhauterkrankungen berücksichtigt werden Die äußeren Anteile der Netzhaut werden von der Aderhaut über das retinale Pigmentepithel versorgt.
Das einfallende Licht wird durch die Hornhaut und die Linse auf die Netzhaut fokussiert, um dort ein scharfes Abbild von der Umwelt zu schaffen. Lichtsignale müssen durch alle Schichten der Netzhaut bis zu den Außensegmenten der Photorezeptoren vordringen, um erkannt zu werden. Die Photorezeptoren fungieren als Signalvermittler. Stäbchen haben die höchste Sensitivität bei schwacher Beleuchtung, während Zapfen die höchste Sensitivität bei heller Beleuchtung (Tagsehen) aufweisen. Die Differenzierung in rot-, grün- und blauempfindliche Zapfen ist die Grundlage der Farbwahrnehmung.
Die Weiterleitung der aufgenommenen Information zum Gehirn erfolgt über weitere neuronale Zellen der Netzhaut und ist für Stäbchen und Zapfgen aber unterschiedlich. Das letzte Glied in der Kette in der Netzhaut sind die Ganglienzellen, deren Axone bis in das Corpus geniculatum im Gehirn reichen.
In der Netzhaut werden die von den Photorezeptoren aufgenommenen Signale weiter bearbeitet mit dem Ziel eine maximale Informationsaufbereitung. Der Vergleich der Helligkeits-Information verschiedener Photorezeptoren verbessert die Kontrastwahrnehmung, die Vergleich der Signale von Zapfen mit unterschiedlicher Farbsensitivität verbessert die Farbdifferenzierung. An dieser Informationsverarbeitung sind die verschiedenen Typen der Horizontalzellen, die in zahlreichen Typen vorkommenden Amakrinzellen und anterograde sowie retrograde Querverbindungen zwischen den verschiedenen Zellen beteiligt. Dabei werden sowohl hemmende als auch verstärkende Signale an die benachbarten neuronalen Zellen abgegeben. In diesem neuronalen Netzwerk wird auch ein wesentlicher Teil der Anpassung an die Helligkeitsbedingungen in der Umgebung vorgenommen. Die genauen Mechanismen dieses komplizierten neuronalen Netzwerks sind noch nicht verstanden.
In der Fovea besteht eine 1:1 Übertragung: ein Zapfen kontaktiert je eine ON-/OFF-Bipolarzelle und diese eine Ganglienzelle, dies garantiert eine hohe Auflösung und die Farbdifferenzierung. Zunehmend zur Netzhautperipherie konvergieren immer mehr Photorezeptoren auf immer weniger Bipolar- und Ganglienzellen. Dies ist insbesondere ausgeprägt bei den Stäbchen.
Das retinale Pigmentepithel (RPE)
Das retinale Pigmentepithel (RPE) besteht aus einer einzellige Schicht zwischen Netzhaut und Bruch'scher Membran. Die Außensegmente der Photorezeptoren werden von Ausstülpungen (Mikrovilli) der Pigmentepithelzellen umfaßt. Zwischen Photorezeptoren und Pigmentepithelzellen finden in der gelartigen Interphotorezeptormatrix multiple Transportvorgänge zum Austausch von Substraten statt. Die Bruch'sche Membran besteht aus 5 Schichten. In Folge der zahlreichen Transportprozesse kommt es im Laufe des Lebens zu Ablagerungen und zur Verdickung der Bruch'schen Membran sowie zu einer Veränderung der Proteinzusammensetzung.
Verteilung der Photorezeptoren
Nach mittelperipher nimmt die Stäbchendichte zu, zur Ora serrata hin wieder ab. Die höchste Stäbchendichte liegt bei ca. Die Zapfen unterteilen sich in rot-, grün- und blauempfindliche Zapfen. Blauempfindliche Zapfen haben einen Anteil von ca. In der Fovea finden sich 10 % aller Zapfen. Im Zentrum der Foveola finden sich nur rot- und grünempfindliche Zapfen.
Nicht-bildformendes Sehen
Das menschliche Auge dient 2 sehr unterschiedlichen sensorischen Aufgaben. Einerseits nehmen wir über das Auge Lichtreize wahr, die in der Retina und im Gehirn verarbeitet werden, um uns so mit räumlichen und zeitlichen Informationen über unsere Umgebung zu versorgen. Während dieses sog. bildformende Sehen unser Bewusstsein erreicht, laufen Prozesse des nicht-bildformenden (nbf) Sehens ab, ohne, dass wir uns ihrer bewusst werden. Beispiele für das nbf-Sehen sind etwa die Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tagesrhythmus aus Hell und Dunkel, der Pupillenreflex oder die lichtabhängigen Effekte etwa auf Stimmung und Stoffwechsel.
Die Ansprüche an bildformendes und nbf-Sehen sind höchst unterschiedlich: Um einem Hindernis ausweichen zu können, bedarf es eines räumlich und zeitlich hochaufgelösten bildformenden Sehens. Die innere Uhr sollte hingegen von einem sehr kurzen oder fokalen Ereignis - etwa dem Blitz bei einem Gewitter - nicht beeinflusst werden, sodass das nbf-Sehen räumlich und zeitlich integrieren muss.
Netzhauterkrankungen
Einige Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa sind erblich. Die Netzhaut hat nur begrenzte Regenerationsfähigkeiten.
- Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Erblindungsursache in der erwerbsfähigen Bevölkerung Deutschlands.
- AMD ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für irreversible Erblindung und Sehbehinderung.
- Bei der Netzhautablösung löst sich die Netzhaut von ihrer darunterliegenden Schicht, dem Pigmentepithel.
- Gentherapie entwickelt sich rasant weiter.