Einleitung
Die Hirntumorforschung in Deutschland erlebt einen Aufschwung, der von innovativen Modellen wie Tumor-Organoiden bis hin zu neuen Therapieansätzen reicht. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Entwicklungen, darunter die Nutzung von "Mini-Gehirnen" zur Untersuchung von Tumoren, vielversprechende Medikamente und das Verständnis der Kommunikation zwischen Tumorzellen und Nervengewebe.
Tumor-Organoide: Mini-Tumoren für die Forschung
Tumor-Organoide, auch Minitumoren genannt, die aus chirurgischem Material in der Kulturschale herangezogen werden, werden heute in der Krebsforschung vielfältig genutzt. Zahlreiche Forschungsgruppen haben bereits Ansätze entwickelt, um auch Hirntumoren, insbesondere für die sehr aggressiven Glioblastome, im Labor zu kultivieren. Allerdings ist die Komplexität der Tumoren eine große Herausforderung für diese Forschung. Bei vielen der existierenden Methoden verlieren die Mini-Tumoren schnell wichtige Eigenschaften oder die Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und ihrer Umgebung können nicht angemessen dargestellt werden.
IPTOs: Individualisierte Patienten-Tumor-Organoide
Das neue Modell von Haikun Liu, DKFZ, setzt auf zerebrale Organoide - eine Art „Mini-Gehirne“, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. In diesen Organoiden, die Gehirn-ähnliche Bedingungen aufweisen, lassen die Forschenden frisch entnommene Tumorproben heranwachsen. Auf diese Weise entsteht ein Abbild des Tumors, das die Vielfalt der Zelltypen, die komplexe Tumorumgebung und die molekularen Eigenschaften des Ursprungstumors genau nachahmt.
Die neue „IPTO“ (Individualized Patient Tumor Organoid) genannte Methode wurde mit Patientenmaterial aus Kliniken in Heidelberg und Mannheim erprobt und in Kooperation mit der ShanghaiTech University an einer großen Anzahl von Hirntumor-Patienten aus Shanghai validiert. „Mit den IPTOs können wir erstmals nicht nur die Struktur und Heterogenität der Tumoren erhalten, sondern auch ihre Reaktion auf verschiedene Therapien vorhersagen“, erklärt Studienleiter Haikun Liu.
Das Besondere: Die Methode ist auf eine breite Palette von Tumoren des Zentralnervensystems anwendbar - von aggressiven Hirntumoren wie Glioblastomen bis hin zu Hirnmetastasen, die bei etwa 20 Prozent aller Krebspatienten auftreten. In der aktuellen Studie züchtete das Team IPTOs von 48 Tumorarten, darunter verschiedene kindliche Hirntumoren, unterschiedlichen Formen von Glioblastomen sowie Hirnmetastasen von Brust-, Lungen- oder Darmkrebs.
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Vorteile der IPTO-Methode
Die Forschenden bewerteten die Eignung des IPTO-Modells für Wirksamkeits-Tests von Chemotherapien oder anderen Krebsmedikamenten auf individuelle Tumoren als besonders eindrucksvoll. In einer prospektiven Untersuchung an 35 Glioblastom-Patienten konnten sie mithilfe der IPTOs das Ansprechen auf das wichtige Medikament Temozolomid präzise vorhersagen. Auch in Versuchen mit aus Hirnmetastasen gezüchteten IPTOs spiegelten die Mini-Tumoren in der Kulturschale die Therapieergebnisse mit zielgerichteten Medikamenten genau wider - ein entscheidender Schritt hin zu einer personalisierten Medizin.
Da auch die Menge an Immunzellen zwischen IPTOs und ihren Eltern-Tumoren übereinstimmt, prüft das Team um Liu bereits, ob die Mini-Tumoren zur Vorhersage der Wirksamkeit von Immuntherapien geeignet sind. „Wir freuen uns, dass bereits Ärzte aus verschiedenen Ländern an uns herangetreten sind, um zu erörtern, wie das IPTO-Modell eingesetzt werden kann, um schneller und zuverlässiger die besten Behandlungsmöglichkeiten für ihre Patienten zu finden“, sagt Haikun Liu.
Der Stammzell-Experte hat kürzlich gemeinsam mit Kollegen ein DKFZ-Spin-off gegründet, um das Potenzial von IPTOs für die Arzneimittelprüfung weiter zu evaluieren Die hochwertigen molekularen Daten aus der medikamentösen Behandlung sollen außerdem gesammelt und für das Training fortgeschrittener KI-Modelle verwendet werden, die dabei helfen können, die beste Behandlung für Hirntumorpatienten zu finden. Bevor sie in der Patientenversorgung eingesetzt werden kann, muss die Methode jedoch noch weiter evaluiert werden.
Neue Behandlungsansätze im Fokus
Prof. Dr. Wolfgang Wick beschreibt neue Behandlungsansätze für Hirntumoren, die sich auf Immuntherapie, zielgerichtete Therapie und die Störung der Tumorkommunikation konzentrieren. Das Medikament Vorasidenib, das spezifische Hirntumor-Mutationen blockiert, hat in den USA Zulassung erhalten und könnte ab 2024 in Deutschland verfügbar sein.
Immuntherapie
Ein großer Therapieansatz ist die Immuntherapie. Dahinter steht der Gedanke, die Fähigkeiten des körpereigenen Abwehrsystems zu nutzen, um Krebszellen zu bekämpfen. Wissenschaftler versuchen, die für die Hirntumor-Situation besonderen Antigene mit immuntherapeutischen Verfahren zu fassen. Zum Beispiel mit Peptiden, das sind kleine Eiweißbruchstücke, oder mit RNA, die wir von der Corona-Impfung kennen, aber auch mit Zellen, bei denen Rezeptoren genutzt werden, die zu den besonderen Eigenschaften der Hirntumorzellen passen.
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Zielgerichtete Therapien
Hirntumore haben zum Glück manchmal besondere Mutationen, wie die IDH-Mutationen, die eingangs genannt wurden. Für die Blockierung dieser IDH-Mutationen gibt es jetzt ganz aktuell erste positive Signale aus einer klinischen Phase-III-Studie. Das heißt, es gibt einen neuen spezifischen Inhibitor, also einen Hemmstoff, zur Behandlung dieser Tumore, der positiven Einfluss auf das Überleben von Patientinnen und Patienten vor der Notwendigkeit einer toxischen (Radiochemo-)Therapie mit einem neu diagnostizierten IDH-mutierten Gliom hat. Das entsprechende Medikament Vorasidenib hat in den USA bereits einen beschleunigten Zulassungsstaus bekommen, in Deutschland wird es wohl erst nach dem Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde (EMA) erhältlich sein.
Störung der Tumorkommunikation
Ein weiterer Ansatz ist die Kommunikation des Tumors zu stören, um ihn besser bekämpfen zu können. An der Unimedizin wurde gemeinsam mit Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg herausgefunden, dass sich einzelne, gut vernetzte Zellen im Tumorgewebe ihrerseits zu einer Art Gehirn entwickeln und eine Schrittmacherrolle einnehmen. Diese Zellen geben sozusagen den Takt von Aktivitätssignalen für das gesamte Tumorzell-Netzwerk vor, mit gravierenden Folgen: In den Tumorzellen werden molekulare Mechanismen aktiviert, die das Wachstum des bösartigen Glioblastoms vorantreiben und seine Widerstandskraft erhöhen. Es zeigt sich, dass diese Netzwerke ganz eigene biologische Strukturen nutzen, und dass es diese Verbindungen eben nicht nur zwischen den Tumorzellen selbst gibt, sondern auch zwischen Nervenzellen und Tumorzellen. Dadurch wissen wir, dass auch Nervenzellaktivität in einem wesentlichen Ausmaß die Hirntumor-Situation unterstützt, und dass der Hirntumor seine Lage im Gehirn tatsächlich zunutze macht und von der Nervenzellaktivität für die eigene Entwicklung profitiert. Kurz gefasst könnte man nun folgern, dass Krebs pathophysiologisch, also in seiner krankhaften Entstehung, eine neurologische Erkrankung ist. Diesem neuen Ansatz wird jetzt nachgegangen und es wird versucht, die Übertragung von Nervenzellen auf die Hirntumorzellen zu blockieren. Es gibt Medikamente im Epilepsie-Bereich, die das können, was aber nicht bedeutet, dass sie jetzt auch Hirntumore heilen. Aber die Art der Therapie könnte dazu beitragen, den Hirntumor für bekannte Therapiemaßnahmen empfindlicher zu machen. Studien dazu laufen bereits.
Die Rolle der Tumorzell-Aktivierungsstadien
Jeder Hirntumor ist aus Zellen in aufeinander abfolgenden Aktivierungsstadien aufgebaut. Dabei stießen sie auf ein Signalprotein, das den Übergang vom ruhenden zum aktivierten Zustand verlangsamt, indem es die Krebszellen epigenetisch umprogrammiert. Die Ergebnisse bestätigen, dass nicht alleinentscheidend ist, aktive Krebszellen zu töten, sondern dass vor allem die Blockade der Übergänge zwischen Aktivität und Ruhezustand für den Ausgang einer Therapie entscheidend ist
Glioblastom: Zusammensetzung der Zellen verstehen
Das Glioblastom ist die häufigste und aggressivste Form von Hirntumoren im Erwachsenenalter. Trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie kehren die Tumoren nach der Behandlung in der Regel innerhalb weniger Monate zurück. Wie bei vielen anderen Krebsarten wird auch beim Glioblastom das Wachstum durch Krebsstammzellen angetrieben, aus denen Tumorzellen in verschiedenen ineinander übergehenden Aktivierungsstadien hervorgehen.
„Man kann sich die Zusammensetzung der Glioblastom-Zellen wie eine Pyramide vorstellen: Die ruhenden Zellen bilden die Basis, dann folgen die zur Teilung aktivierten, und an der Spitze stehen die so genannten differenzierten Tumorzellen, die tatsächlich einige Merkmale von Nervenzellen haben“, erklärt Studienleiterin Ana Martin-Villalba vom DKFZ. Viele Krebstherapien sind nicht nachhaltig, weil sie sich z.B. gegen die teilungsaktiven Tumorzellen richten, deren Verluste aber schnell aus der Population der ruhenden Zellen an der Basis der Pyramide wieder aufgefüllt werden.
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Identifizierung eines Signalproteins
Durch den Vergleich der Genexpressionsdynamik in gesunden Zellen und Tumorzellen entdeckte das Team, dass beim Übergang vom ruhenden zum aktivierten Zustand die Expression des Signalproteins SFRP1 fehlgesteuert ist. SFRP1 hemmt den wichtigen Wnt-Signalweg, der unter anderem für die Aktivierung von Stammzellen wichtig ist. In Mausmodellen konnte eine Überexpression von SFRP1 das Tumorwachstum signifikant verlangsamen.
„Durch SFRP1 konnten wir die menschlichen Tumorzellen in einen Schlafmodus versetzen. Unter dem Einfluss von SFRP1 änderten die Tumorzellen nicht nur ihre Aktivität, sondern auch ihr epigenetisches Profil - also das „Gedächtnis“ ihrer Zellidentität. Sie entwickelten Merkmale von reifen Astrozyten, also Hirnzellen, die keine Teilungsfähigkeit mehr besitzen. Diese epigenetische Reprogrammierung könnte künftig möglicherweise helfen, die Rückkehr der Tumoren zu verhindern: Die epigenetischen Methyl-Markierungen am Erbgut schränken die zelluläre Wandlungsfähigkeit ein, indem sie das Genom auf die spezifischen Funktionen differenzierter Zellen beschränkt.
Die Rolle der Vernetzung von Tumorzellen
Forschende des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben eine genetische Signatur identifiziert, die für bestimmte Tumorzellen von Glioblastomen typisch ist. Diese besonders aggressiven Nervenzellen vernetzen sich untereinander und verleihen den Hirntumoren ihre enorme Widerstandskraft gegenüber Therapien. Dank der Gensignatur lässt sich zukünftig die Wirkung neuer Therapien besser überprüfen. Zudem deckt sie bisher unbekannte, mögliche Schwachstellen der Tumorzellen auf.
Genetisches Profil der Netzwerkzellen
Nun haben Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) erstmals ein genetisches Profil erstellt, mit dem sie die „Netzwerkzellen“ eindeutig von anderen Zellen des Tumors unterscheiden können. Die Signatur besteht aus 71 Genen, bestimmten Abschnitten auf dem Erbgut, die signifikant häufiger in den Tumorzellen abgelesen werden, sobald und solange sich diese Zellen vernetzen.
„Der genetische Steckbrief für vernetze Tumorzellen ist ein entscheidender Schritt nach vorn, sowohl für das Verständnis und die weitere Erforschung dieser aggressiven Krebsart, als auch für mögliche zukünftige Therapien“, sagt Professor Dr. Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit „Neuroonkologie“ von UKHD und DKFZ sowie Sprecher des Sonderforschungsbereichs 1389 „UNITE GLIOBLASTOMA - Überwindung der Therapieresistenz von Glioblastomen“, in dem die nun veröffentlichte Arbeit entstand.
Bedeutung für neue Therapien
Wichtiges Ziel neuer Therapien ist es, die Vernetzung der Glioblastomzellen zu stören oder zu verhindern. Dabei kommt den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern zugute, dass die charakteristische Signatur deutlich stärker auftritt, wenn die Tumorzellen auch tatsächlich untereinander vernetzt sind. Entfernten sie im Experiment die Verbindungen zwischen lebenden Glioblastomzellen, veränderte sich auch deren genetische Aktivität, die Signatur war entscheidend reduziert.
Klinische Studie zur Vernetzung von Tumorzellen
Die neuen Erkenntnisse führten bereits zu einer deutschlandweit durchgeführten Studie des UKHD und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg: Bis zu 66 Patientinnen und Patienten mit erneut herangewachsenem Glioblastom (Rezidiv) erhalten 30 Tage vor ihrer Operation entweder ein bestimmtes Epilepsie-Medikament, das möglicherweise die Tumorzellen beim Ausschwärmen und anschließenden Vernetzen behindern könnte, oder ein Placebo.
Das Gen CHI3L1 als möglicher Angriffspunkt
Ein in der Signatur enthaltenes Gen könnte darüber hinaus eine besondere Rolle beim aggressiven Wachstum der Glioblastome spielen und sich als Angriffspunkt neuer Therapien eignen: Dieses Gen (CHI3L1) mit dem darauf kodierten Proteinbauplan wird in vernetzten Glioblastomzellen besonders häufig abgelesen, entsprechend die Bildung des CHI3L1-Proteins stark angekurbelt. Aktuell wird in Studien untersucht, ob gegen CHI3L1 gerichtete Medikamente beim Lungenkrebs das Tumorwachstum verlangsamen können.
Theranostik: Personalisierte Krebstherapie
Die sogenannte Theranostik spielt in der Präzisionsmedizin eine zunehmend große Rolle. Sie verbindet molekulare Bildgebungsverfahren und gezielte Strahlenbehandlung für eine personalisierte Krebstherapie. Diagnostik und Therapie werden also kombiniert. Das Konzept ist bereits für verschiedene Krebsarten im klinischen Einsatz. Theranostika könnten auch bei Krebsformen, die das Gehirn betreffen, wirksame Behandlungsoptionen bieten.
Interaktion von Hirntumor und Nervengewebe
Die Ergebnisse der Heidelberger Wissenschaftler werfen ein ganz neues Licht auf die Interaktion von Hirntumor und Nervengewebe: Gesunde Nervenzellen des Gehirns knüpfen Kontakte zu den Tumorzellen von Glioblastomen und treiben so das Wachstum dieser unheilbaren Hirntumoren voran.
Synapsen zwischen Nervenzellen und Tumorzellen
Unter dem Elektronenmikroskop und mit anderen speziellen mikroskopischen Techniken entdeckten die Forscher, dass die Nervenzellen auf Tuchfühlung mit den Tumorzellen gehen und Zell-Zell-Kontakte, sogenannte Synapsen, ausbilden. Darüber geben sie Erregungssignale an die langen Zellfortsätze der Glioblastomzellen weiter. Dies ist eine treibende Kraft für das Tumorwachstum und das Ausschwärmen der Tumorzellen in das Hirngewebe.
Klinische Studie mit Epilepsie-Medikament
So ließ sich die Signalübertragung von Nerven- auf Tumorzellen im Tierversuch unter anderem mit einem Medikament unterbrechen, das bei Epilepsien zum Einsatz kommt. Bei Mäusen, die dieses Medikament erhielten, wuchs das Glioblastom deutlich langsamer. Seit Januar erhalten die ersten Patientinnen und Patienten mit wiedergekehrtem Glioblastom vor der Operation das Epilepsie-Medikament im Rahmen einer klinischen Studie.
Cancer Neuroscience: Ein neuer Forschungsbereich
Inzwischen mehren sich wissenschaftliche Hinweise, dass das Nervensystem auch bei anderen Krebsarten eine zentrale Rolle spielen könnte. Für die Wissenschaftler markiert die nun ausgezeichnete Arbeit darum den Grundstein eines neuen Forschungsbereichs, der „Cancer Neuroscience“, der das komplexe Zusammenspiel von Nervensystem und Krebs ergründen will.
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