Das menschliche Gehirn ist das komplexeste Organ des Körpers, bestehend aus Milliarden von Zellen verschiedener Typen und Funktionen. Diese Zellen arbeiten räumlich und zeitlich präzise koordiniert zusammen, um höhere kognitive und motorische Leistungen wie die Steuerung von Organfunktionen, Körpertemperatur, den Schlaf-Wach-Rhythmus, Bewegungen, Emotionen und Verhalten zu erbringen und zu regulieren. Viele Fragen bezüglich dieser Prozesse sind noch immer offen. Ein wichtiger Grund für die bisherige Erfolglosigkeit, diese Fragen zu beantworten, beruht darauf, dass sehr häufig verschiedene Tierarten als „Modelle“ für die Erforschung der Gehirnprozesse und -erkrankungen eingesetzt werden. Bekannterweise bestehen zwischen Menschen und Tieren entscheidende Unterschiede in Struktur, Entwicklung, Organisation und Funktionen des Gehirns. Menschliche Mini-Gehirne (oder Mini Brains) sind kleine 3D-Strukturen, die die strukturellen und funktionellen Eigenschaften des Gehirns nachahmen. Dank dieser modernen Forschungssysteme konnten viele Fragen, die man über Jahrzehnte hinweg erfolglos in verschiedenen Tierversuchen erforscht hat, beantwortet werden.
Die Herausforderungen der traditionellen Gehirnforschung
Die menschliche Gehirnentwicklung fängt in der dritten Schwangerschaftswoche an und beruht auf mehreren streng regulierten zellulären und molekularen aufeinanderfolgenden Prozessen. Man weiß z. B. noch nicht, wie die große Vielfalt der Zelltypen im menschlichen Gehirn zur richtigen Zeit, am richtigen Ort und in den richtigen Mengen produziert wird. Wie unterscheiden sich die Gehirne einzelner Menschen? Was geht schief, wenn sich die Gehirnzellen nicht normal entwickeln?
Ein wichtiger Grund für die bisherige Erfolglosigkeit bei der Beantwortung dieser Fragen ist die Abhängigkeit von Tiermodellen. Zahlreiche Medikamente und Therapien, die sich in zahllosen Tierversuchen als wirksam und sicher erwiesen haben, sind in klinischen Studien mit menschlichen Probanden und Patienten gescheitert, weil sie dort die gewünschten Effekte nicht erzielt und teilweise schwere Nebenwirkungen verursacht haben. Mehr als 400 Alzheimermedikamente z. B. wurden erfolgreich am Tier getestet, bei Menschen hat keines davon funktioniert. Einige, wie das vorher in mehreren Tierversuchen mit Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen hoch angepriesene Medikament Verubecestat, haben sogar die Symptome der Krankheit wie den Demenzzustand bei Menschen beschleunigt und verschlechtert. Wirksame Therapien für Alzheimer, Autismus, bipolare affektive Störung und viele andere neurologische und kognitive Störungen gibt es zurzeit nicht oder die wenigen, die eingesetzt werden, können die Erkrankungen nicht vollständig heilen.
Was sind Mini-Gehirne?
Mini Brains (Mini-Gehirne) sind millimetergroße, dreidimensionalen (3D) Strukturen aus menschlichen Zellen, die viele anatomische und funktionelle Eigenschaften des menschlichen Gehirns nachahmen. Im Vergleich zu den herkömmlichen Zellkulturen, die aus einer einzigen einheitlichen 2D-Zellschicht auf dem Boden einer Petrischale bestehen, können die Mini Brains mehrere Schichten verschiedener, miteinander verbundener Zelltypen besitzen, die in einer räumlichen 3D-Umgebung sehr ähnlich wie im menschlichen Körper positioniert sind.
Herstellung von Mini-Gehirnen
Mini Brains werden aus Stammzellen wie die sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) erzeugt. Man benötigt dafür auch kein Hirngewebe, sondern kann z. B. einige Blut-, Haut- oder Haarwurzelzellen von gesunden und erkrankten Menschen entnehmen und diese in iPSCs umprogrammieren. Aus den iPSCs entwickeln sich mittels Zugabe bestimmter Wachstumsfaktoren Mini Brains, die - je nach Zellspender - gesund sind oder dessen Erkrankung widerspiegeln. Im Durchschnitt dauert es etwa 15 Wochen, um ein Mini Brain zu erzeugen, das das Gehirn eines fünft Monate alten Embryos nachahmt. Man kann die Mini Brains eingefroren lagern und bei Bedarf wieder auftauen, damit sie nicht jedes Mal erneut generiert werden müssen. Ein großer Vorteil von Mini Brains ist, dass sie in großer Anzahl mit immer gleichen Eigenschaften erzeugt werden können.
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Arten von Mini-Gehirnen
Es gibt verschiedene Arten von Mini-Gehirnen, die sich in ihrer Komplexität und Organisation unterscheiden:
- Gehirn-Organoide: Sie werden in speziellen Bioreaktoren gezüchtet, entwickeln sich spontan und enthalten viele verschiedene Zelltypen, die in Gehirnregionen wie Vorderhirn, Mittelhirn, Hinterhirn und Netzhaut ähnlich dem menschlichen Gehirn organisiert sind.
- Gehirn-Spheroide: Dies sind kleine kugelförmige Strukturen, die weniger Zelltypen als die Organoide beinhalten. Bei ihrer Herstellung werden mehrere Wachstumsfaktoren verwendet, die für bestimmte Gehirn-Regionen spezifisch sind. Deswegen stellen Spheroide häufig einen bestimmten Gehirnbereich wie z. B. Hirnrinde, Hippocampus oder Mittelhirn dar.
- Gehirn-Assembloide: Manchmal werden zwei oder mehrere getrennt gezüchtete hirnregionspezifische Spheroide auf kontrollierte Weise zu Gehirn-Assembloiden mit mehreren unterschiedlichen Bereichen verschmolzen.
Anwendungen von Mini-Gehirnen
Mini Brains geben Wissenschaftlern zum ersten Mal die Möglichkeit, Gehirnprozesse, -erkrankungen und -therapien in einem komplexen, menschenrelevanten System zu erforschen, ohne invasive Eingriffe an Patienten vorzunehmen. Einige Beispiele für die möglichen Anwendungen menschlicher Mini Brains sind:
Erforschung von Entwicklungsstörungen
Mini Brains eignen sich sehr gut zur Erforschung von Entwicklungsstörungen, da sie zuverlässig verschiedene vorgeburtliche Gehirnfehlbildungen und die damit verbundenen zellulären und molekularen Störungen nachahmen können. Eine Studie mit menschlichen Mini Brains ermöglichte die Identifizierung und Untersuchung der genetischen und umweltbedingten Faktoren, die bei Mikrozephalie und Zikavirus-Infektion zu Verformung und einer zu kleinen Größe des Gehirns führen. Interessanterweise zeigte die Studie auch, dass die krankheitsspezifischen Veränderungen der menschlichen Mini Brains nicht in aus Mauszellen abgeleiteten Mini Brains vorkommen, was einer der unzähligen Beweise dafür ist, wie unterschiedlich menschliche und tierische Gehirne sind. Und wie wichtig ist es, menschenbasierte, statt tierische „Modelle“ zu erforschen. Weitere Mini Brain-Analysen identifizierten mehrere Wirkstoffe, die sich möglicherweise gegen das Zikavirus eignen könnten. Mehrere Forschungsgruppen benutzen menschliche Mini Brains, um die Mechanismen von anderen Viren wie Dengue-, HIV- und John Cunningham-Viren zu untersuchen.
Analyse psychiatrischer Krankheiten
Häufige psychiatrische Krankheiten wie z. B. Depression, Autismus, Schizophrenie und bipolare affektive Störung konnten bis vor kurzem auf molekularer Ebene kaum untersucht werden. Die Erfolgsquote der Medikamentenentwicklung in diesem Bereich ist erschreckend schlecht - seit 1975 sind insgesamt nur 33 Medikamente für psychiatrische Erkrankungen zugelassen worden. Die Schwierigkeit bei der Erforschung dieser Erkrankungen liegt im Fehlen geeigneter Modelle. Die üblichen Tierversuche können die Komplexität und die Symptome der menschlichen psychischen Störungen überhaupt nicht wiedergeben. Analysen von menschlichen Gehirnen sind i. d. R. nur in der letzten Krankheitsphase bei Obduktionen möglich, und selbst die einzelnen Patienten unterscheiden sich sehr stark voneinander.
Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen
In den letzten Jahren ist es möglich geworden, Mini Brains auch in der Untersuchung von wichtigen neurodegenerativen Erkrankungen einzusetzen. In einer Studie wird ein Hochdurchsatz-Screening menschlicher Mittelhirn-Organoide für die Erforschung von Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen vorgestellt. Andere gravierende neurodegenerative Erkrankungen, von denen immer mehr Menschen betroffen sind und für die derzeit wirksamen Therapien fehlen, sind die Alzheimer-Krankheit, die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und die Huntington-Krankheit. Ähnlich wie bei den psychiatrischen Erkrankungen bieten Mini Brains auch hier einen guten Ansatz für die Erforschung dieser Krankheiten und die Entwicklung wirksamer Medikamente. Menschliche Mini Brains eignen sich z. B. für die Erforschung von Alzheimer, da sie sehr viele der komplexen molekularen Merkmale der Krankheit widerspiegeln.
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Entwicklung und Testung von Medikamenten
Mini Brains können nicht nur zur Erforschung verschiedener Erkrankungen verwendet werden, sondern auch zur Vermehrung unseres Wissens über die menschliche Evolution. Das menschliche Gehirn, insbesondere die Großhirnrinde, hat sich im Vergleich zu anderen Tierarten besonders stark entwickelt. Ein besseres Verständnis dieses speziesabhängigen Unterschieds wird uns helfen, die Mechanismen der evolutionären Hirnentwicklung genauer nachvollziehen zu können. Da für die Erzeugung nur individuelle Haut- oder Haarzellen nötig sind, eröffnen Mini Brains neue Möglichkeiten für vergleichende Untersuchungen des Gehirns über die Tierarten hinweg. So hat ein Vergleich zwischen iPSC-abgeleiteten Mini Brains von Menschen, Schimpansen und Makaken Unterschiede in der Entwicklung von Gehirnzellen ergeben, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führen, was die Größenunterschiede der Hirnrinde zwischen den Primatenarten erklären kann.
Erforschung von Hirntumoren und Krebs
Auch bösartige Krebserkrankungen und Hirntumore lassen sich mittels Mini Brains erforschen. So konnte in einer Studie gezeigt werden, dass zwei verschiedene Krebsmedikamente die Tumore angreifen und deren Wachstum hemmen, während die gesunden Gehirnzellen weitgehend unversehrt bleiben.
Multi-Organ-Chips
Da das Gehirn die Funktionen von allen anderen Organen steuert, sind diese häufig von verschiedenen neuronalen Störungen beeinflusst. Um die Wechselwirkungen zwischen Gehirn, Nerven und weiteren Organen zu untersuchen, können Mini Brains zusammen mit anderen menschlichen Organoiden auf einem sogenannten Multi-Organ-Chip (MOC) gebracht werden. Ein MOC ist ein System, das bis zu 10 menschliche Mini-Organe über einen künstlichen Blutkreislauf und ggf. einen Urin-Kreislauf miteinander verknüpfen kann. So tauschen die Mini-Organe Stoffwechselprodukte, ähnlich wie im Körper, aus. Z. B. kann mit einem Blut-Hirn-Schranken-Chip genau vorhergesagt werden, ob ein Medikament vom Blut ins Gehirn übertreten kann. Chips, die von Personen mit neurologischen Erkrankungen hergestellt wurden, geben Aufschluss darüber, an welcher Stelle der Blut-Hirn-Schranke eine Störung vorliegt.
Verständnis der menschlichen Evolution
Da für die Erzeugung nur individuelle Haut- oder Haarzellen nötig sind, eröffnen Mini Brains neue Möglichkeiten für vergleichende Untersuchungen des Gehirns über die Tierarten hinweg. So hat ein Vergleich zwischen iPSC-abgeleiteten Mini Brains von Menschen, Schimpansen und Makaken Unterschiede in der Entwicklung von Gehirnzellen ergeben, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führen, was die Größenunterschiede der Hirnrinde zwischen den Primatenarten erklären kann.
Grenzen und Verbesserungspotenzial
Obwohl die Mini Brains bereits gute Forschungsmöglichkeiten für viele Fragen bieten, die bisher schwer zu beantworten waren, weisen sie auch gewisse Grenzen und ein Verbesserungspotenzial auf. Zunächst einmal sind die Gehirnzellen der Mini Brains normalerweise nicht so ausgereift wie die im erwachsenen Gehirn und ähneln eher den Zellen des fetalen Gehirns. Die Generierung der komplexeren Gehirn-Organoide ist häufig variabel, was den Vergleich von Studien erschwert. Weiterhin besitzen die meisten Mini Brains zurzeit keine Blutgefäße, was ihre Sauerstoffversorgung beeinträchtigt. Deswegen sterben Mini Brains ab, wenn sie eine bestimmte Größe erreichen, weil der Sauerstoff von ihrer Umgebung nicht mehr in das Innere des Mini-Organs diffundieren kann. Aus diesem Grund werden die Mini Brains manchmal in lebende Tiere, z. B. Mäuse, implantiert, deren Blutgefäße in die Mini Brains hineinwachsen und sie mit Sauerstoff versorgen. Dieses Verfahren ist aber aus ethischen und wissenschaftlichen Gründen abzulehnen, da Chimären aus menschlichem Gewebe und einem tierischen Organismus nicht die Prozesse widerspiegeln können, die natürlicherweise im menschlichen Körper ablaufen.
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Aktuelle Entwicklungen und Ausblick
Viele Forschungsgruppen arbeiten bereits intensiv daran, diese Einschränkungen zu überwinden und die Mini Brain-Modelle zu verbessern. In den letzten Jahren sind diese Systeme viel komplexer geworden. Es ist bereits möglich, mehrere Gehirnbereiche in denselben Mini Brains gleichzeitig abzubilden und zu analysieren. Es gibt Forschergruppen, denen es gelungen ist, Mini-Gehirne mit menschlichen Blutgefäßen, Immunzellen und Bindegeweben zu züchten.
Die schnelle bisherige Entwicklung der Mini Brain-Modelle und ihr großes Potenzial für die biomedizinische Forschung und für die Medikamentenentwicklung zeigen, dass die gegenwärtigen Probleme bald gelöst werden können. Dafür braucht dieses innovative Forschungsfeld aber eine entsprechende Finanzierung. Zurzeit werden mehr als 99% der öffentlichen Fördergelder für biomedizinische Forschung in Deutschland für irreführende Tierversuche verschwendet, während weniger als 1% in moderne, menschenbasierte Methoden fließt.
Ethische Überlegungen
Aus ethischer Sicht stellen sich viele Menschen die Frage, ob die menschlichen Mini Brains denken und eine Art Bewusstsein entwickeln könnten. Während die Mini Brains viele Hirnprozesse nachahmen, ist die wissenschaftliche Gesellschaft sich einig, dass sie diese Fähigkeiten nicht besitzen.