Lernen und Erinnern sind zentrale Funktionen unseres Gehirns, die auf der bemerkenswerten Fähigkeit zur Anpassung, der sogenannten Plastizität, beruhen. Das Gehirn ist in der Lage, sich an neue Situationen anzupassen, indem es die Verbindungen zwischen Nervenzellen, die Synapsen, umgestaltet. Diese Umgestaltung kann den Auf- oder Abbau von Synapsen beinhalten. Insbesondere wird die Signalstärke durch die Anpassung der Anzahl von Rezeptoren in der Nervenzellmembran reguliert.
Schlüsselmoleküle der Gehirnplastizität
Jüngste Forschungsergebnisse der Goethe-Universität, veröffentlicht in der Fachzeitschrift "Cell Reports", zeigen, wie ein Trio von Schlüsselmolekülen diese Prozesse steuert. Die Arbeitsgruppe von Prof. Amparo Acker-Palmer vom Institut für Zellbiologie und Neurowissenschaft untersuchte die Hauptüberträger stimulierender Signale, die AMPA-Rezeptoren, im Hippocampus, der für Lernen und Erinnern zuständigen Hirnregion. Nervenzellen können die Anzahl aktiver Rezeptoren wie Antennen ausfahren oder einziehen, um die Signalstärke zu regulieren.
Die Studie ergab, dass die Moleküle EphrinB2, Reelin und GRIP1 zusammenwirken, um die Gehirnplastizität im Erwachsenenalter zu beeinflussen. Durch gezielte Hemmung der Interaktion dieser Moleküle stellten die Forscher fest, dass die Neuronen nicht mehr in der Lage waren, auf Veränderungen in der Aktivität ihres Netzwerks zu reagieren.
"Das sind faszinierende Ergebnisse, weil sowohl ephrinB2 als auch Reelin seit Jahren für die Entwicklung des Gehirns als entscheidend bekannt sind", erklärt Amparo Acker-Palmer.
Frühere Arbeiten der Gruppe hatten bereits gezeigt, dass makromolekulare Komplexe aus EphrinB2 und ApoER2 neuronale Migrationsprozesse regulieren. Interessanterweise stehen ApoER2 und EphrinB2 auch im Zusammenhang mit der Entwicklung von Alzheimer, obwohl der Mechanismus noch unklar ist.
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Neuronale Plastizität und kognitive Prozesse
Kognitive Prozesse sind in großen Netzwerken im Gehirn organisiert. Die flexible Interaktion innerhalb und zwischen diesen Netzwerken wird durch ein hohes Maß an neuronaler Plastizität ermöglicht. Diese Plastizität bildet die Grundlage für lebenslanges Lernen und die Anpassung an verschiedene Anforderungen.
Die Forschung zielt darauf ab, zentrale Mechanismen dieser adaptiven Plastizität in neuronalen Netzwerken für kognitive Funktionen über die gesamte Lebensspanne zu identifizieren. Dabei liegt der Fokus auf Neuroplastizität als Mechanismus zum Erlernen neuer kognitiver Fähigkeiten, zur Anpassung an kognitive Herausforderungen und als Kompensationsstrategie gegen altersbedingten Abbau kognitiver Fähigkeiten sowie nach Hirnläsionen wie Schlaganfall.
Nicht-invasive Hirnstimulation (TMS, tDCS, tACS) wird mit bildgebenden Verfahren und EEG kombiniert, um die flexible Anpassung neuronaler Netzwerke an den Beitrag verschiedener Regionen zu untersuchen. Dies ermöglicht eine Kompensation für Störungen, beispielsweise durch Rekrutierung anderer Regionen innerhalb desselben Netzwerks oder benachbarter Netzwerke nach einer fokalen Störung im Sprachnetzwerk, um die Sprache aufrechtzuerhalten.
Die Rolle von Astrozyten
Sternförmige Gliazellen, sogenannte Astrozyten, sind mehr als nur Stützzellen des Gehirns. Sie wirken aktiv an Lernprozessen mit und interagieren dabei mit den Nervenzellen. Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn haben anhand eines biophysikalischen Modells geklärt, wie Astrozyten im Wechselspiel mit den Nervenzellen die schnelle Anpassung an neue Informationen regulieren.
Die synaptische Plastizität, die Fähigkeit, neuronale Verbindungen im Laufe der Zeit zu verändern, ist von grundlegender Bedeutung für Lernen und Gedächtnis. Traditionell konzentrierte sich die Wissenschaft auf Nervenzellen und ihre Synapsen. Die Entdeckung der intrazellulären Ca2+-Signalübertragung in Astrozyten führte zu der Idee, dass Astrozyten mehr sind als ein das Gehirn zusammenhaltender Klebstoff und bei diesem Prozess eine entscheidende Rolle spielen.
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"Eine Funktionsstörung der Astrozyten kann unsere Lernfähigkeit erheblich beeinträchtigen, was ihre Bedeutung für kognitive Prozesse unterstreicht. Die genauen Funktionen der Astrozyten blieben jedoch lange Zeit ein Rätsel", beschreibt Korrespondenz- und Co-Seniorautorin Prof.
Die Forscher entwickelten ein biophysikalisches Modell des Lernens, das auf einer biochemischen Rückkopplungsschleife zwischen Astrozyten und Neuronen beruht. Das Modell erklärt die Lerndefizite, die bei Mäusen mit gestörter astrozytärer Regulation beobachtet wurden, und unterstreicht die entscheidende Rolle, die Astrozyten bei der schnellen Anpassung an neue Informationen spielen. Indem sie den Spiegel des Neurotransmitters D-Serin regulieren, können Astrozyten die Fähigkeit des Gehirns erleichtern, seine synaptischen Verbindungen effizient anzupassen und neu zu verdrahten.
Diese Forschungsarbeit schließt die Lücke zwischen theoretischen Modellen der Plastizität und experimentellen Erkenntnissen über die Interaktionen zwischen Nerven- und Gliazellen. Sie hebt die astrozytäre Regulation als physiologische Grundlage für dynamische synaptische Anpassungen hervor, ein zentrales Konzept der synaptischen Plastizität.
„Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen bei, die dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegen, und bieten neue Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe, die auf Astrozyten abzielen, um kognitive Funktionen zu verbessern“, sagt Prof.
Epigenetische Grundlagen des Gedächtnisses
Wissenschaftler des DZNE aus Göttingen und München haben neue Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen des Gedächtnisses gewonnen. Ihre Studie bestätigt, dass die Entstehung von Erinnerungen mit einer veränderten Aktivität spezieller Gene einhergeht. Darüber hinaus fanden sie in bisher nicht erreichtem Umfang Belege dafür, dass chemische Markierungen am Rückgrat der DNA (sogenannte DNA-Methylierung) möglicherweise die molekulare Grundlage des Langzeitgedächtnisses bilden.
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Für die aktuelle Studie untersuchte ein Forscherteam, wie die Aktivität solcher Gene reguliert wird. Die Wissenschaftler stimulierten das Langzeitgedächtnis von Mäusen, indem sie die Tiere darauf trainierten, eine bestimmte Versuchsumgebung wiederzuerkennen. Anhand von Gewebeproben konnten die Forscher nachvollziehen, wie sich durch diese Lernaufgabe die Aktivität der Gene in den Hirnzellen der Mäuse veränderte. Der Fokus richtete sich dabei auf sogenannte epigenetische Modifikationen.
„Die Zelle nutzt verschiedene Mechanismen, um Gene an- oder auszuschalten, ohne dass sich die DNA-Sequenz dabei verändert. Das nennt am ‚Epigenetik‘“, erläutert Dr.
Prinzipiell kann die Genregulation über eine sogenannte Methylierung geschehen, wodurch das Rückgrat der DNA an spezifischen Stellen chemisch markiert wird. Hennion: „In Hinblick auf das Gedächtnis steht die Erforschung epigenetischer Veränderungen erst am Anfang. Wir schauen uns solche Merkmale an, nicht nur um das Gedächtnis besser zu verstehen. Wir suchen auch nach möglichen Ansatzpunkten für Medikamente, die einem Gedächtnisverfall entgegenwirken könnten.
Im Rahmen der aktuellen Studie konnten die Forscher sowohl Modifikationen an den Histonen als auch an der Methylierung der DNA feststellen. Veränderungen der Histone hatten jedoch nur geringe Auswirkung auf die Aktivität für die Neuroplastizität wichtiger Gene.
„Welche Bedeutung nicht-neuronale Zellen für das Gedächtnis haben, ist eine spannende Frage, die wir weiter verfolgen werden“, sagt André Fischer. „Des Weiteren deuten unsere Beobachtungen darauf hin, dass die Neuroplastizität maßgeblich von der Methylierung der DNA gesteuert wird. Das ist zwar keine neue These, doch unsere Studie hat in bislang unerreichtem Umfang dafür Belege gefunden. Demnach ist die Methylierung möglicherweise ein wichtiger molekularer Baustein des Langzeitgedächtnisses. Sie wäre dann eine Art Code für Gedächtnisinhalte und könnte somit neue Ansatzpunkte für Therapieverfahren gegen Alzheimerdemenz liefern.
Neuronale Plastizität durch numerisches Lernen
Forscher des Leibniz-Institutes für Wissensmedien (IWM) sowie der Graduiertenschule und des Forschungsnetzwerkes LEAD an der Universität Tübingen haben herausgefunden, dass ein kurzes und intensives Rechentraining die neuronalen Verbindungen zwischen wichtigen Regionen im Gehirn im Erwachsenenalter stärkt. Diese neuronale Plastizität durch numerisches Lernen war bereits nach nur fünf Trainingseinheiten nachweisbar.
Die Forscher untersuchten funktionelle und strukturelle Veränderungen im Gehirn als Folge von medienbasiertem numerischen Lernen. Durch das Training veränderte sich das Netzwerk aus Gehirnarealen, das zur Lösung einer Aufgabe aktiviert wurde. Das Rechentraining konnte nicht nur erfolgreich die Leistung der Teilnehmenden verbessern, sondern es gelang auch festzustellen, wie dieser Lernprozess auf neuronaler Ebene vonstattengeht.
In einer vorangegangenen Studie hatten sie schon beobachtet, dass das Training die funktionelle Aktivierung in Gehirnarealen erhöht, die mit dem Abruf von Fakten aus dem Langzeitgedächtnis assoziiert sind (z. B. Hippocampus). Jetzt konnten sie zeigen, dass sich durch das Training auch die strukturelle Anbindung dieser Areale über Faserverbindungen verstärkt hat und dies mit erfolgreichem Lernen einherging.
„Die neuronale Plastizität durch das medienbasierte Training war bereits nach nur fünf Trainingseinheiten nachweisbar“, so Elise Klein vom IWM. „Diese Veränderung auf neuronaler Ebene zeigt an sich, dass bereits kurze kognitive Trainings plastische Prozesse im Gehirn induzieren können. Damit geben die Ergebnisse nicht nur Aufschluss darüber, wie sich Lernprozesse im Gehirn mani-festieren, sondern zeigen auch das Potenzial neurokognitiver Plastizität im Erwachsenenalter.
Dopamin und räumliches Gedächtnis
In einer aktuellen Studie haben zwei Bochumer Neurowissenschaftlerinnen die Auswirkungen von Dopamin auf das räumliche Gedächtnis von Nagern untersucht. Dabei interessierten sich die Forscherinnen insbesondere für die Rolle eines Dopaminrezeptors, des sogenannten D2-Rezeptors, der eine bekannte Andockstelle für Medikamente zur Behandlung von Stimmungsstörungen ist.
Die Wissenschaftlerinnen unterbanden im Hippocampus gezielt den Einfluss des D2-Rezeptors auf die synaptische Plastizität und analysierten die Auswirkungen dieses Eingriffs. Mithilfe eines sogenannten Dopaminrezeptor-Hemmers unterbrachen die Forscherinnen gezielt die Funktion der D2-Rezeptoren im Hippocampus. Sie stellten einerseits fest, dass diese Hemmung die synaptische Plastizität veränderte. Darüber hinaus beobachteten sie, dass die Rezeptorhemmung auch den Inhalt des räumlichen Gedächtnisses veränderte.
„Insbesondere waren die Nager nicht in der Lage, sich an die zeitliche Abfolge räumlicher Ereignisse zu erinnern“, erläutert Caragea. „Insgesamt konnten wir aufzeigen, dass die D2-Rezeptoren das Kurzzeitgedächtnis in Bezug auf die Abfolge von räumlichen Ereignissen unterstützen. Die Studie belegt, dass D2-Rezeptoren sowohl bei der Entstehung der synaptischen Plastizität als auch bei der Speicherung räumlicher Erinnerungen aktiviert sein müssen, damit diese Prozesse optimal funktionieren.
Gehirnplastizität im Alter
Auch ein alterndes Gehirn behält ein gewisses Maß an Plastizität, einschließlich der Neurogenese, der Bildung neuer Nervenzellen. Ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung etwa des Gedächtnisses ist die Hirnstimulation mit gezielten Stromimpulsen.
Zu den vom Alter wenig beeinflussten Fähigkeiten zählen viele Sprachprozesse. Der Wortschatz verbessert sich den überwiegenden Teil eines Lebens lang, erst in sehr hohem Alter schwindet er. Anders sieht es bei der Sprachproduktion aus: Sie verlangsame und verschlechtere sich bei Senioren im Vergleich zu jungen Menschen.
Generell bleibt die intellektuelle Stärke oder Schwäche eines Menschen meist ein Leben lang erhalten. Daten aus Schottland stützen eine "Wassertank-Hypothese": Je besser ein Gehirn dank genetischer Einflüsse und günstiger Umweltfaktoren in der Kindheit funktioniere, desto mehr kognitive Reserven habe derjenige im Alter zu verlieren.
Grenzen der Regeneration und Zellersatztherapie
Die große Herausforderung vieler neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen liegt in der Tatsache, dass das Gehirn offenbar kaum oder gar nicht regeneriert. Regeneration bedeutet hier die Rekonstitution der untergegangenen Hirnstruktur und der mit ihr verlorenen Funktion. Das Gehirn ist ein Sonderfall, weil seine Struktur über alle Maßen komplex ist, und die Breite der Aufgaben, die das Gehirn zu bewältigen hat, eine Kompensation nur begrenzt zulässt.
Selbst wenn die Rekonstruktion von strukturellen Schäden des Gehirns möglich würde, wären viele Inhalte und Funktionen mit der untergegangenen alten Struktur unwiederbringlich verloren. Wegen der für unser Ich so zentralen Funktionen des Gehirns bedeutet die fehlende Regenerationsfähigkeit auch, dass gerade das Organ, das die psychologische Verarbeitung des Problems leisten könnte, miterkrankt ist.
Die Vorstellung, dass man das, was das Gehirn aus eigener Kraft nicht zu Wege bringt, durch Ersatz der untergegangenen Zellen von außen bewerkstelligen könnte, mutet relativ abenteuerlich an. Attraktiv ist der Gedanke, aber je diffuser das Problem, je umfänglicher und verstreuter das Gehirn von einer Schädigung betroffen ist und je länger der entsprechende Prozess seine schädigende Wirkung ausüben konnte, desto schwieriger wird es, durch einen Ersatz untergegangener Zellen das Defizit aufzufangen. Je umschriebener der Schaden und je einfacher die Funktion jedoch ist, desto plausibler erscheint eine direkte Zellersatztherapie.
Die Parkinsonkrankheit ist das Paradebeispiel für eine chronische Erkrankung des Gehirns, die durch Zellersatztherapie behandelbar ist. Denn beim Morbus Parkinson ist zunächst nur eine spezifische Gruppe von Nervenzellen betroffen, deren Untergang einen klar definierten Regelkreis stört, sodass bestimmte Aspekte der Bewegungssteuerung nicht mehr funktionieren.
Zelltherapie steht angesichts des zu betreibenden Aufwands und möglicherweise auch wegen zum Teil noch zu eruierender Risiken in Konkurrenz zu anderen Verfahren. Viele Parkinsonpatienten sind medikamentös gut behandelbar, und therapierefraktäre Fälle sprechen oft gut auf die so genannte Tiefenhirnstimulation an.
Es gibt weitere neurologische Erkrankungen, die mit Zelltherapie behandelbar werden könnten, wie die Chorea Huntington und Multiple Sklerose.
Stammzellen und Transdifferenzierung
Um die Jahrtausendwende sah es eine Zeitlang so aus, als ob sich das Potenzial der Stammzellen des Knochenmarks darin nicht erschöpfte. Eine Serie von Aufsehen erregenden Berichten schien nahe zu legen, dass aus Knochenmark auch Gehirn entstehen könnte. Es stellte sich jedoch heraus, dass Transdifferenzierung nicht oder nur extrem selten vorkommt. Vielmehr neigen die transplantierten Blutzellen dazu, mit verschiedenen Körperzellen des Empfängers zu verschmelzen.
In gewissem Maße scheinen Stammzellen aus dem Knochenmark die Regeneration zu fördern oder zumindest das Fortschreiten der Erkrankung zu hemmen. Ein Teil dieses Prinzips könnte darin liegen, dass die implantierten Zellen zur Neubildung von Gefäßen beitragen und damit die Durchblutung des Gewebes sicherstellen. Allerdings scheint dieser Mechanismus im Gehirn weniger relevant zu sein als im Herzmuskel. Noch interessanter, aber ebenfalls noch unbewiesen, ist die Idee, dass der zu Grunde liegende Mechanismus ein immunologischer sein könnte.
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