Die Entwicklung eines Embryos ist ein komplexer und faszinierender Prozess, der viele Fragen aufwirft. Wie entstehen die vielfältigen Strukturen eines Organismus aus einer einzigen Zelle? Welche Mechanismen steuern die Entwicklung von Organen und Geweben? Und wie können wir die Ursachen von angeborenen Fehlbildungen besser verstehen? Die Erforschung der Embryonalentwicklung, insbesondere mithilfe von Gehirn Schnittbildern von Mausembryonen, liefert wertvolle Einblicke in diese grundlegenden Fragen.
Die Entstehung des Gesichts: Molekulare "Postleitzahlen" im Mausembryo
Ein besonders spannendes Forschungsfeld ist die Entwicklung des Gesichts. Warum sehen keine zwei menschlichen Gesichter genau gleich aus? Obwohl wir alle demselben biologischen Bauplan folgen, unterscheiden sich unsere Merkmale in unzähligen feinen Nuancen. Ein Forschungsteam des Max-Planck-Instituts für Evolutionsbiologie in Plön hat nun ein entscheidendes Stück dieses langjährigen Rätsels entschlüsselt und die bislang detaillierteste Beschreibung darüber geliefert, wie sich das Gesicht im Embryo formt.
Die Forschenden analysierten fast 60.000 einzelne Mauszellen über mehrere Entwicklungsstadien hinweg und integrierten diese Daten mit humanen genomweiten Assoziationsstudien. Dadurch konnten sie menschliche Gesichtsvielfalt auf ihre zellulären Grundlagen zurückverfolgen. Die Ergebnisse weisen auf das faziale Mesenchym hin, eine Population undifferenzierter Zellen, die später einen Großteil des Gesichtsskeletts bildet. Lange bevor eine sichtbare Struktur entsteht, zeigen diese Zellen bereits unterschiedliche molekulare Identitäten - von den Autor*innen als „Positionsprogramme“ bezeichnet. Diese Muster der Genaktivität wirken wie molekulare Postleitzahlen und markieren jene Stellen, an denen später etwa Philtrum, Nasenlöcher oder Oberlippe entstehen.
Diese Positionsprogramme könnten der Grund dafür sein, warum wir eine Nase von einem Elternteil und die Mundform vom anderen erben können. Durch die Verknüpfung dieser molekularen Signaturen mit genetischen Varianten des Menschen, die die Gesichtsform beeinflussen, zeigte das Team, dass die entsprechenden Gene besonders in diesen mesenchymalen Zellen aktiv sind. Diese Erkenntnis stellt die Annahme infrage, dass primär Signale aus dem Ektoderm oder dem sich entwickelnden Gehirn das Gesicht formen.
Neben neuen Einsichten in die Evolution menschlicher Gesichtsvielfalt liefert die Arbeit auch wertvolle Erkenntnisse zu zahlreichen kraniofazialen Erkrankungen - angeborenen Fehlbildungen, die entstehen, wenn diese Positionsprogramme gestört sind. Um weitere Forschung zu ermöglichen, hat das Team einen Online-Atlas veröffentlicht, der die Entwicklung des Gesichts Gen für Gen und Stadium für Stadium abbildet.
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Die Rolle des Gens SETD5 bei der Gehirnentwicklung
Ein weiteres wichtiges Gen für die Gehirnentwicklung ist SETD5. Etwa 1% der Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung und geistiger Behinderung haben eine Mutation in diesem Gen. Wissenschaftler haben nun entdeckt, was auf molekularer Ebene passiert, wenn das Gen bei Mäusen mutiert wird, und wie dies das Verhalten der Mäuse verändert.
Die Forscher untersuchten, was das Genprodukt von SETD5 auf molekularer Ebene bewirkt, und verknüpften dies mit der ausgelösten Verhaltensänderung. Sie fanden heraus, dass SETD5 im Mausembryo wichtig ist, um die Gen-Transkription zu regulieren. In der frühen Entwicklung spielt SETD5 eine Rolle bei der Spezifizierung von Gewebe. Später reguliert SETD5 die Gen-Transkription bei dynamischen Prozessen, wenn Signale integriert werden, zum Beispiel zur Bildung von Erinnerungen oder beim Lernen.
Die Forscher gehen davon aus, dass Mäuse mit einer SETD5-Mutation ein unflexibles Gehirn haben. Sie fanden, dass SETD5-Mäuse Erinnerungen erzeugen, die sehr stark und nicht leicht zu überschreiben sind. Da das Gehirn weniger flexibel ist, können die Mäuse nicht so leicht neue Erinnerungen erzeugen oder sich an neue Situationen anpassen. Das Verständnis der molekularen Funktion von SETD5 und die Verknüpfung mit dem Mausverhalten war ein wichtiger Schritt zur Unterstützung von PatientInnen.
Da sich die Struktur des Gehirns der Mäuse mit SETD5 Mutation nicht verändert hat, gibt es die Hoffnung, dass eines Tages die kognitiven Probleme von PatientInnen mit SETD5-Mutationen behandelt werden können.
Synthetische Mausembryos: Ein neues Fenster zur frühen Entwicklung
Ein weiterer Durchbruch in der Embryonalforschung ist die Entwicklung von synthetischen Mausembryos aus Stammzellen. Ohne Eizelle, Spermium oder Gebärmutter haben Forscher im Reagenzglas synthetische Mausembryos aus Stammzellen hergestellt. Die künstlichen Embryos entwickelten sich 8,5 Tage lang - fast die Hälfte der Schwangerschaftsdauer einer Maus - sehr ähnlich zu echten Embryos und bildeten in dieser Zeit alle Gehirnregionen, ein schlagendes Herz sowie die zelluläre Grundlage aller weiteren Organe.
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Aus drei verschiedenen Arten von Stammzellen züchteten sie synthetische Mausembryos, sogenannte Embryoiden, und ließen diese in einem Brutapparat heranreifen. Erst nach 8,5 Tagen stoppte die Entwicklung aus bislang unbekannten Gründen. Mit Hilfe von Einzelzellanalysen untersuchte das Team die Embryoiden im Detail. Dabei zeigte sich, dass die synthetischen Embryoiden eine erstaunliche Ähnlichkeit zu natürlichen Mausembryos aufwiesen. Alle 26 Zelltypen, die bei natürlichen Embryos vorkommen und aus denen sich im weiteren Verlauf die einzelnen Organe entwickeln, waren auch bei den Embryoiden vorhanden. Überdies waren bei den Embryoiden alle Gehirnregionen entstanden.
Diese neue Entwicklung bietet zahlreiche neue Forschungsmöglichkeiten. Zum einen bietet sie einen zuvor unmöglichen Einblick in die frühesten Phasen der Schwangerschaft. Unter anderem beobachteten die Forscher, wie die drei verwendeten Stammzelltypen miteinander kommunizieren. Um die natürlichen Bedingungen nachzubilden, nutzten sie neben embryonalen Stammzellen auch zwei Typen sogenannter extraembryonaler Stammzellen, aus denen sich die Plazenta und der Dottersack bilden. Amadei und sein Team fanden heraus, dass diese extraembryonalen Zellen nicht nur über chemische Signale mit den embryonalen Zellen interagieren, sondern sie auch mechanisch stimulieren und damit die Entwicklung des Embryos steuern.
Neben Einblicken in die früheste Embryonalentwicklung bietet das Modell auch die Möglichkeit, genetische Erkrankungen und die Aufgaben bestimmter Gene besser zu verstehen. Als Demonstration dieses Potenzials hat Amadeis Team bei einigen der künstlichen Embryoiden ein Gen ausgeschaltet, das bekanntermaßen für die Bildung des Neuralrohrs und für die Entwicklung von Gehirn und Augen wesentlich ist. „Fehlt dieses Gen, zeigen die synthetischen Embryonen genau die bekannten Defekte in der Gehirnentwicklung wie bei einem Tier, das diese Mutation trägt“, erklärt Zernicka-Goetz.
Während die aktuellen Forschungen an Mausembryoiden stattfanden, arbeiten die Forscher bereits daran, die Methoden auch für synthetische menschliche Embryos anzuwenden. Wie realistisch dieses Ziel ist, ist aktuell noch unklar. Auch bei den Mausembryoiden lag die Erfolgsquote bei nur etwa einem Prozent und die Entwicklung brach zu Beginn der Organentstehung ab.
Die Herstellung synthetischer menschlicher Embryonen wirft jedoch auch ethische Fragen auf. Die Richtlinien der International Society for Stem Cell Research (ISSCR) erlauben zwar die Herstellung synthetischer menschlicher Embryonen, verbieten aber deren Übertragung auf die Gebärmutter.
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Trotz der ethischen Bedenken bergen die synthetischen Embryonen ein enormes wissenschaftliches Potenzial. Sie könnten als Alternativmethode zum Tierversuch an frühen Embryonen dienen und die synthetische Züchtung von Organen ermöglichen, die potenziell für die Organspende eingesetzt werden könnten.
Zelltod als Teil der Embryonalentwicklung
Während der Embryonalentwicklung finden massive Umbauprozesse des Gewebes statt. Dabei gehen Millionen von Zellen freiwillig in den Tod. Ein internationales Forscherteam hat nun eine Methode entwickelt, mit der sich dieser Massen-Zelluntergang Embryonen filmen lässt.
Forscher der Universität Bonn haben mit Kollegen aus Japan und den Niederlanden eine Methode entwickelt, mit der sich dieser Massen-Zelluntergang in Embryonen der Maus filmen lässt. Sie nutzten die Tatsache, dass sterbende Zellen auf ihrer Oberseite ein charakteristisches Selbstmord-Molekül produzieren. Sie nahmen ein Protein, das an diesen Selbstmord-Marker binden kann, und koppelten es mit einem Fluoreszenz-Farbstoff. Wenn man Mausgewebe mit einem solchen fluoreszierenden Protein behandelt, leuchten die sterbenden Zellen unter einem Spezialmikroskop gelblich-grün auf.
Um den Ablauf der Apoptose im lebenden Tier nachvollziehen zu können, veränderten die Wissenschaftler Mäuse genetisch so, dass sie das fluoreszierende Protein kontinuierlich selbst erzeugten. Auf diese Weise konnten sie beispielsweise filmen, wie die Apoptose an bestimmten Entwicklungs-Vorgängen im Embryo beteiligt ist. Denn bei der Entstehung von Herz, Wirbelsäule, Gehirn und anderen Organen im Mutterleib finden massive Umbauprozesse statt. Dabei spielt der programmierte Zelltod eine wesentliche Rolle. Wenn er nicht korrekt funktioniert, kann das drastische Folgen haben.
Die Studie liefert ein neues Werkzeug, das die Analyse solcher Vorgänge ermöglicht. Die Kooperationspartner aus Tokio nutzten es zum Beispiel, um den programmierten Zelltod bei der frühen Entwicklung der Wirbelsäule zu filmen. Auch die Auflösung der ursprünglich noch bei Mäuse-Embryonen vorhandenen „Schwimmhäute“ (Interdigitalfalten) konnten die Forscher auf diese Weise sichtbar machen. Die neue Methode erlaubt es, Entwicklungsstörungen beim Herzen sowie apoptotische Prozesse bei einem Infarkt genauer zu untersuchen.
Die Bedeutung des Gens MN1 für die Entwicklung von Gehirn und Schädel
Das Gehirn und der Schädel sind ein biologisches Duo - sie wachsen und formen sich in perfekter Koordination während der frühen Entwicklung. Forschende des Max-Planck-Instituts für Evolutionsbiologie unter der Leitung von Markéta Kaucká haben entdeckt, dass MN1, ein Gen, das ursprünglich mit Hirntumoren und Leukämie assoziiert wurde, sich tatsächlich bereits vor Hunderten von Millionen Jahren in primitiven wirbellosen Tieren entwickelt hat.
Das Team fand heraus, dass MN1 bei der frühen Entwicklung zur Musterbildung des embryonalen Gehirns beiträgt und damit die Bildung der Schädelknochen steuert. Ohne MN1 ist die Segmentierung des Gehirns beeinträchtigt, die Entwicklung der Hirnnerven ist abnormal und die Schädelknochen entwickeln sich fehlerhaft - ähnlich wie bei menschlichen Syndromen, die sich durch Gaumenspalten, Schädeldeformitäten und neurologischen Entwicklungsverzögerungen äußern.
Bemerkenswerterweise spiegeln diese Defekte die zuvor beobachteten Auswirkungen eines veränderten Retinsäurespiegels wider. Das Team konnte nachweisen, dass MN1 den Gehalt an Retinsäure, einem für die Embryonalentwicklung essentiellen Molekül, sowie die Expressionsmuster von Hox-Genen, die wie ein Bauplan fungieren, der den Körperbau eines Embryos entlang der Kopf-Schwanz-Achse steuert, kontrolliert und brachte somit die Funktion von MN1 mit einem bekannten und uralten Signalweg in Verbindung.
Die Entdeckung gibt Aufschluss darüber, wie sich bei Wirbeltieren die beiden charakteristischen Merkmale - Gehirn und Schädel - entwickelt haben und wie ein einzelnes Gen dazu beiträgt, deren Bildung und Wachstum zu synchronisieren. Die Forschung beleuchtet auch ein umfassenderes Konzept: wie die Evolution von Genen deren Integration in uralte molekulare Systeme ermöglicht und Innovationen und makroevolutionäre Übergänge vorantreibt. Darüber hinaus bieten die Ergebnisse der Studie eine Erklärung dafür, warum bestimmte Leukämiepatienten nicht auf eine Retinsäure-Therapie ansprechen.
Die Rolle des Gens TUBB5 bei der Gehirnentwicklung
Ein weiteres wichtiges Gen für die Gehirnentwicklung ist TUBB5. Mutationen dieses Gens führen zu schweren Entwicklungsstörungen, insbesondere zu Mikrozephalie, einer Störung, bei der der Kopf krankhaft verkleinert ist.
Der australische Biologe David Keays, der am IMP eine Forschungsgruppe leitet, hat gemeinsam mit seinem Doktoranden Martin Breuss nun dieses für Mikrozephalie verantwortliche Gen namens TUBB5 identifiziert. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Monash-Universität (Australien) konnten die IMP-Forscher im Gehirn ungeborener Mäuse gezielt die Funktion von TUBB5 stören. Dies führte zu Veränderungen im Stammzellen-Pool und beeinträchtigte die Wanderung der Nervenzellen.
Um zu überprüfen, ob die an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auch auf den Menschen anwendbar sind, arbeitet David Keays mit Klinikern der Pariser Sorbonne zusammen. Das französische Team unter Jamel Chelly untersuchte 120 Patienten, deren Gehirnstruktur krankhaft verändert war und die unter starken Behinderungen litten. Bei drei betroffenen Kindern fanden sie ein mutiertes TUBB5-Gen.
Für die Mediziner ist ein solch ursächlicher Zusammenhang eine wertvolle Information. Sie können Eltern von schwer entwicklungsgestörten Kindern genetisch beraten und ihnen unter Umständen die Angst vor weiteren Schwangerschaften nehmen. Langfristig ist damit auch die Hoffnung verknüpft, eines Tages mit gezielten Therapien helfen zu können.
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