Die Parkinson-Krankheit, auch Morbus Parkinson genannt, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die hauptsächlich Bewegungsstörungen verursacht. Obwohl die genauen Ursachen der Parkinson-Krankheit noch nicht vollständig verstanden sind, spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der Krankheit. Dieser Artikel beleuchtet die genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit, die verschiedenen beteiligten Gene und die Bedeutung genetischer Tests für die Diagnose und Behandlung.
Was ist die Parkinson-Krankheit?
Die Parkinson-Krankheit ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Schätzungen zufolge gibt es in Deutschland mindestens 200.000 Betroffene, mit steigender Tendenz. Die Krankheit tritt meist im höheren Erwachsenenalter auf, wobei die Mehrheit der Betroffenen über 60 Jahre alt ist. Allerdings erkranken etwa zehn Prozent der Parkinson-Patienten vor dem 50. Lebensjahr, und in seltenen Fällen können auch junge Menschen im Alter von zwanzig Jahren betroffen sein (juveniler Parkinson). Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
Symptome der Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit manifestiert sich durch eine Vielzahl von motorischen und nicht-motorischen Symptomen. Zu den häufigsten motorischen Symptomen gehören:
- Ruhetremor: Ein unwillkürliches Zittern der Hände oder Füße im Ruhezustand.
- Bradykinese: Verlangsamung der Bewegungen, die sich in kleinen Schritten, Schwierigkeiten beim Drehen und einer maskenhaften Mimik äußern kann.
- Rigor: Muskelsteifheit, die häufig Nacken, Arme und Beine betrifft und zu einer vornübergebeugten Körperhaltung führt.
- Posturale Instabilität: Gleichgewichtsstörungen, die zu Unsicherheit beim Gehen und Stehen führen und das Sturzrisiko erhöhen.
Neben diesen motorischen Symptomen können auch nicht-motorische Symptome auftreten, wie z. B. Depressionen, Schlafstörungen, Verstopfung, Geruchsstörungen und eine leise, monotone Stimme.
Ursachen der Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit wird durch das Absterben von Nervenzellen im Gehirn verursacht, insbesondere in der Substantia nigra, einem Bereich im Hirnstamm, der für die Produktion des Neurotransmitters Dopamin verantwortlich ist. Dopamin spielt eine entscheidende Rolle bei der Feinabstimmung der Muskelbewegung und der Initiierung von Bewegungen.
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Wenn die Dopamin-produzierenden Nervenzellen um etwa 60-70 % reduziert sind, gerät das Gleichgewicht der Botenstoffe aus dem Gleichgewicht, was zu den typischen Parkinson-Symptomen führt. Dieser Prozess kann bis zu 12 Jahre dauern.
Ein weiteres Merkmal der Parkinson-Krankheit ist das Auftreten von Lewy-Körperchen in den betroffenen Zellen. Diese Ablagerungen enthalten ein Protein namens Alpha-Synuclein.
Genetische Faktoren bei der Parkinson-Krankheit
Obwohl die Parkinson-Krankheit in den meisten Fällen sporadisch auftritt, spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der Krankheit. Etwa 5-10 % der Parkinson-Fälle sind rein erblich bedingt. Es gibt jedoch auch genetische Faktoren, die das Risiko für den Ausbruch der Krankheit erhöhen können.
Eine umfassende Studie mit einer großen nordamerikanischen Kohorte hat gezeigt, dass bei etwa 13 Prozent der Studienteilnehmer genetische Varianten nachgewiesen wurden, die Parkinson verursachen können. Bei Personen mit Risikofaktoren, wie z. B. Parkinson-Erkrankungen in der Familie, wurden sogar bei 18 Prozent genetische Veränderungen festgestellt. Bemerkenswert ist, dass auch bei etwa neun Prozent der Personen ohne Risikofaktoren Genmutationen beobachtet wurden.
Bekannte Parkinson-Gene
Es wurden mehrere Gene identifiziert, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehen. Zu den wichtigsten gehören:
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- SNCA: Dieses Gen kodiert für das Protein Alpha-Synuclein, das eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielt. Mutationen im SNCA-Gen können zur Bildung von Lewy-Körperchen und zum Absterben von Nervenzellen führen.
- LRRK2: Dieses Gen kodiert für die Leucin-reiche Repeat-Kinase 2, ein Enzym, das an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt ist. Mutationen im LRRK2-Gen sind eine der häufigsten Ursachen für familiäre Parkinson-Erkrankungen.
- PARK2 (Parkin): Dieses Gen kodiert für das Protein Parkin, das für die korrekte Funktion der Mitochondrien unerlässlich ist. Mutationen im PARK2-Gen können zu mitochondrialen Dysfunktionen und zum Absterben von Nervenzellen führen.
- PINK1: Dieses Gen kodiert für die PTEN-induzierte Kinase 1, die ebenfalls an der mitochondrialen Funktion beteiligt ist. Mutationen im PINK1-Gen können ähnliche Auswirkungen wie Mutationen im PARK2-Gen haben.
- GBA1: Dieses Gen kodiert für die Glucocerebrosidase, ein Enzym, das am Abbau von Fettsäuren beteiligt ist. Mutationen im GBA1-Gen erhöhen das Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit und können auch zu einem schnelleren Krankheitsverlauf führen.
Alpha-Synuclein und Lewy-Körperchen
Das Protein Alpha-Synuclein spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit. Bei einigen erblichen Formen der Parkinson-Krankheit weisen die Betroffenen genetische Defekte im Alpha-Synuclein-Gen auf. Es wird angenommen, dass diese Defekte dazu führen, dass sich das Protein falsch faltet und zu schädlichen Fasern zusammenklumpt. Diese Klumpen bilden die sogenannten Lewy-Körperchen, die sich in den Nervenzellen ansammeln und deren Funktion beeinträchtigen.
Eine Studie unter der Leitung von Prof. Henning Stahlberg an der Universität Basel hat jedoch gezeigt, dass die 3D-Struktur von Alpha-Synuclein-Fasern, die künstlich im Labor erzeugt wurden, mit einem solchen mutierten Protein nicht möglich wäre. Dies wirft neue Fragen nach der genauen Rolle von Alpha-Synuclein bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit auf.
Cytochrom P450-Gene
Eine aktuelle Forschungsarbeit von Prof. Rita Bernhardt und ihrem Team an der Universität des Saarlandes hat neue Erkenntnisse zu den genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit geliefert. Die Studie konzentriert sich auf Cytochrom P450-Gene, die für die Produktion von Enzymen verantwortlich sind, die entscheidende Stoffwechselprozesse im Körper steuern.
Die Forschenden fanden heraus, dass genetisch vorbelastete Parkinson-Patienten die Krankheit erst entwickeln, wenn zusätzliche Änderungen in diesen Genen auftreten. Bei den erkrankten Personen waren neben der genetischen Vorbelastung Änderungen in verschiedenen P450-Genen bis zu zehnfach überrepräsentiert. Dies deutet darauf hin, dass die Ursachen der Erkrankung in diesen Fällen auf vielfältige Kombinationen von Genänderungen zurückzuführen sind, wobei definierte Stoffwechselwege, wie z. B. die Synthese und der Abbau von Immunmodulatoren oder Cholesterin, eine besonders große Rolle spielen.
Genetische Tests bei der Parkinson-Krankheit
Genetische Tests können bei der Diagnose und Behandlung der Parkinson-Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Sie können helfen, genetische Varianten zu identifizieren, die das Risiko für die Entwicklung der Krankheit erhöhen oder den Krankheitsverlauf beeinflussen.
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Indikationen für genetische Tests
Eine genetische Testung wird in der Regel empfohlen, wenn:
- Die Parkinson-Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr beginnt.
- Mehrere Familienmitglieder an der Parkinson-Krankheit erkrankt sind.
- Ungewöhnliche Symptome oder ein atypischer Krankheitsverlauf vorliegen.
Vorteile genetischer Tests
Die Vorteile genetischer Tests umfassen:
- Frühere Diagnose: Genetische Tests können helfen, die Parkinson-Krankheit früher zu diagnostizieren, insbesondere bei Personen mit einem erhöhten Risiko.
- Risikobewertung: Genetische Tests können das Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit bei Personen mit einer familiären Vorbelastung abschätzen.
- Therapieentscheidungen: Genetische Informationen können bei der Auswahl der geeigneten Therapie helfen, insbesondere im Hinblick auf neue ursachenspezifische Therapien.
- Genetische Beratung: Genetische Tests können eine Grundlage für die genetische Beratung von Patienten und ihren Familien bilden.
Herausforderungen bei der genetischen Testung
Trotz der Vorteile gibt es auch Herausforderungen bei der genetischen Testung der Parkinson-Krankheit:
- Komplexität der Genetik: Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe Erkrankung, die von vielen verschiedenen Genen beeinflusst werden kann.
- Unvollständige Penetranz: Nicht jeder, der eine genetische Mutation trägt, entwickelt auch die Parkinson-Krankheit.
- Fehlende ursächliche Therapien: Bislang gibt es nur für wenige genetische Subtypen der Parkinson-Krankheit ursächliche Therapien.
- Ethische Fragen: Genetische Tests können ethische Fragen aufwerfen, insbesondere im Hinblick auf die genetische Beratung und die Weitergabe von Informationen an Familienmitglieder.
Therapieansätze basierend auf genetischen Erkenntnissen
Die Fortschritte in der genetischen Forschung haben zu neuen Therapieansätzen für die Parkinson-Krankheit geführt. Insbesondere die Kenntnis der zellulären Stoffwechselwege, die durch eine Mutation gestört sind, ermöglicht es, gezielt und kausal in den Krankheitsprozess einzugreifen.
Gentherapie
Die Gentherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Dabei werden Gene in die Zellen des Gehirns eingebracht, um die Dopaminproduktion zu erhöhen oder die Funktion anderer wichtiger Proteine zu verbessern.
Medikamentöse Therapien
Es werden auch Medikamente entwickelt, die gezielt auf die durch genetische Mutationen verursachten Defekte abzielen. Beispielsweise gibt es vielversprechende Phase-2-Studien mit Substanzen bei Patienten mit GBA- und LRRK2-Mutationen.
Mitochondriale Therapie
Da mitochondriale Dysfunktionen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielen, werden auch Therapien entwickelt, die die Funktion der Mitochondrien verbessern sollen.
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