Dopamin-Erhöhung in der Parkinson-Behandlung: Ein umfassender Überblick

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Dies führt zu einem Dopaminmangel im Gehirn, was die Hauptursache für die motorischen Symptome der Krankheit ist. Obwohl Parkinson nicht heilbar ist, zielt die Behandlung darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Ein zentraler Ansatz ist die Erhöhung des Dopaminangebots im Gehirn.

Einleitung

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen in Deutschland, mit einer Prävalenz von 100 bis 200/100.000 Einwohnern. Die Erkrankung betrifft fast 2 % aller Erwachsenen über 65 Jahren, und es wird erwartet, dass die Prävalenz mit der Veränderung der Altersstruktur der Bevölkerung weiter ansteigt. Die genaue Ursache der Parkinson-Krankheit ist unbekannt, aber es scheint das Ergebnis eines komplizierten Zusammenspiels von genetischen und Umweltfaktoren zu sein. Die Pathologie der Erkrankung zeichnet sich durch den Verlust und die Dysfunktion von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra aus.

Die Hauptpfeiler der medikamentösen Therapie sind dopaminerge Wirkstoffe. Diese Medikamente weisen jedoch ein großes Spektrum an potenziellen Nebenwirkungen auf, die von peripheren Ödemen bis hin zu Impulskontrollstörung und anderen Verhaltensänderungen reichen können. Verträglichkeitsaspekte der medikamentösen Parkinson-Therapie bedürfen daher besonderer Beachtung. Darüber hinaus gewinnen nicht motorische Symptome der Parkinson-Krankheit, wie kognitive, schlafbezogene, autonome und sensorische Störungen, die durch die intrinsische Parkinson-Pathologie sowie medikamenteninduzierte Nebenwirkungen verursacht werden können, zunehmend an Aufmerksamkeit und müssen aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität und Gesamtprognose behandelt werden.

Medikamentöse Therapie zur Dopamin-Erhöhung

Die Wirkstoffgruppe der Parkinson-Therapeutika beinhaltet Wirkstoffe, die das Dopaminangebot erhöhen. Die Hauptstütze der Therapie der Parkinson-Symptomatik ist die Behandlung mit Medikamenten, die die Dopaminkonzentration erhöhen oder die Dopaminrezeptoren direkt stimulieren.

Levodopa (L-Dopa)

Mittel der Wahl ist Levodopa (L-Dopa), das Prodrug von Dopamin. Im Gegensatz zum eigentlichen Neurotransmitter ist die Vorstufe in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden und muss im Zentralnervensystem (ZNS) produziert werden, um im Striatum wirken zu können. Es wird hauptsächlich in dopaminergen Neuronen im Gehirn synthetisiert. Levodopa soll das fehlende Dopamin im geschädigten Striatum ersetzen. Im Gegensatz zu Dopamin ist die Dopaminvorstufe Levodopa in der Lage, die BHS zu passieren, und kann daher oral verabreicht werden. Nach Absorption und Transit durch die BHS wird Levodopa durch das Enzym DOPA-Decarboxylase in den Neurotransmitter Dopamin umgewandelt. Levodopa ist allen anderen Parkinson-Medikamenten in seiner symptomatischen Wirkung überlegen.

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L-Dopa-Medikamente enthalten jeweils Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer (Carbidopa oder Benserazid). Levodopa kann auf beiden Seiten der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin metabolisiert werden und wird daher normalerweise zusammen mit einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht. Sobald Levodopa die Blut-Hirn-Schranke passiert hat, wird es zu Dopamin metabolisiert und ergänzt die niedrigen endogenen Dopaminspiegel, um die Symptome der Parkinson-Krankheit zu behandeln.

Üblicherweise erhalten Patienten am Anfang niedrigere Levodopa-Dosen; die Dosis wird dann im weiteren Verlauf hochtitriert, basierend auf dem Ansprechen des Patienten. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis im Bereich von 150 bis 1000 mg täglich, aufgeteilt in mehrere Gaben pro Tag. Jedoch resultieren höhere Dosen in einem erhöhten Risiko für beeinträchtigende Nebenwirkungen. Im Allgemeinen setzt die klinische Wirkung von Levodopa schnell ein und kann mehrere Stunden anhalten, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. Wenn die Krankheit jedoch fortschreitet, lässt die Wirkung des Arzneimittels in der Regel nach kürzerer Dauer nach, dann sind oft häufigere Gaben über den Tag verteilt notwendig. Levodopa kann in allen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden. Orale Standardpräparate (Levodopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa) stehen als Kapseln oder Tabletten zur Verfügung und weisen eine Bioverfügbarkeit von 90 % auf. Retardpräparate setzen Levodopa verzögert frei. Daher werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Vergleich zu Standardpräparaten später erreicht. Die Darreichungsformen werden stetig für den unterschiedlichen Bedarf diversifiziert. So wird in naher Zukunft voraussichtlich auch ein subkutanes Levodopa-Präparat zur Verfügung stehen.

Levodopa ist zwar gut wirksam, hat jedoch erhebliche Nebenwirkungen, die einen wichtigen Aspekt des Leidensdruckes der Patienten ausmachen. Die klassischen Nebenwirkungen von Levodopa sind Übelkeit sowie Schwindel in Zusammenhang mit einer Blutdrucksenkung, die meist vorübergehend sind. Zu beachten ist ein potenzieller Anstieg des Augeninnendruckes. Bei Parkinson-Patienten mit Glaukom sind daher regelmäßige Kontrollen des Augendruckes notwendig. Darüber hinaus kann es zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen kommen wie ein Delir oder die Entwicklung einer Psychose. Längerer Gebrauch kann zu erheblichen motorischen Komplikationen führen, einschließlich Dyskinesien und schweren motorischen sogenannten On-Off-Fluktuationen. Dyskinesien sind unwillkürliche hyperkinetische Bewegungen, die meist dann auftreten, wenn das Arzneimittel die Peak-Dosis erreicht hat. Das sogenannte On-Off-Phänomen bezieht sich auf die Tatsache, dass Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit schnelle Schwankungen ihrer motorischen Funktion erfahren können. Während des „On”-Zustandes werden die motorischen Symptome relativ gut kontrolliert, aber ein schnelles Nachlassen der Wirkung von Levodopa lässt den Patienten in den „Off”-Zustand zurückfallen, in dem er starke Parkinsonismus-Merkmale aufweist. Diese Schwankungen können als besonders problematisch erlebt werden und den Patienten stark einschränken. Diese Dyskinesien und On-Off-Fluktuationen treten häufig in späteren Stadien der Erkrankung auf und werden zum Teil als „L-Dopa-Spätsyndrom” bezeichnet. Das Auftreten beeinträchtigender Dyskinesien kann durch eine Reduzierung der Levodopa-Dosis behandelt werden.

Dopaminagonisten

Neben L-Dopa-Präparaten ist die Gabe von Dopaminagonisten üblich. Diese Medikamente verstärken die noch vorhandene Dopaminwirkung, indem sie die Dopamin-Rezeptoren stimulieren. Diese Wirkstoffgruppe stimuliert die Aktivität des Dopaminsystems durch Bindung an die dopaminergen Rezeptoren und muss im Gegensatz zu Levodopa nicht erst in Dopamin umgewandelt werden.

Dopaminagonisten werden häufig als Ersttherapie bei Parkinson verschrieben, insbesondere bei jüngeren Patienten. Sie können basierend auf den Rezeptorspezifitäten in Ergot-Derivate und Non-Ergot-Derivate eingeteilt werden. Die Ergot-Derivate werden heute allerdings aufgrund ihrer Assoziation mit Herzklappenerkrankungen nur noch selten eingesetzt. Typische Vertreter sind klassische Mutterkornalkaloide als Ergot-Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid und Pergolid. Des Weiteren kommen selektive D2-Rezeptoragonisten wie Apomorphin, Pramipexol und Ropinirol als Non-Ergot-Dopaminagonisten in Frage.

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Einige dieser Arzneimittel sind in Formulierungen mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung in Form von Tabletten, Pflastern und Injektionen/Infusionen erhältlich. Obwohl Dopaminagonisten bei der Kontrolle der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit meist weniger wirksam sind als Levodopa, können Dopaminagonisten eingesetzt werden bei leichten Symptomen, bei Levodopa-Unverträglichkeit oder als Zusatztherapie zu Levodopa. Die initiale Behandlung mit Dopaminagonisten birgt im Vergleich zu Levodopa möglicherweise ein geringeres Risiko für Dyskinesien. In der Praxis ist allerdings im weiteren Verlauf der Erkrankung eine zusätzliche Gabe von Levodopa zumeist erforderlich.

Ob die Therapie zuerst mit Levodopa oder Dopaminagonisten beginnt, wird individuell entschieden. In der Regel wird aber versucht, vor allem den hochdosierten Einsatz von L-Dopa möglichst lange hinauszuzögern. Zwar ist Levodopa besser verträglich und hat weniger Nebenwirkungen als ein Dopaminagonist. Aber es führt schneller zu Bewegungsstörungen durch Wirkungsschwankungen (ON/OFF Dyskinesien). Obwohl Dopaminagonisten also mehr Nebenwirkungen haben und die Parkinson-Symptome nicht so effektiv lindern wie Levodopa, werden sie im Frühstadium oft bevorzugt. Denn bei jüngeren Patientinnen und Patienten sind die Symptome meist noch nicht so stark ausgeprägt und sie vertragen die Medikamente besser.

Es gibt fünf Dopaminrezeptortypen aus zwei dopaminergen Unterfamilien. Die Unterfamilie der dopaminergen D1-Rezeptoren besteht aus D1- und D5-Subrezeptoren, die mit Dyskinesien assoziiert sind. Die Unterfamilie der dopaminergen D2-Rezeptoren besteht aus D2-, D3- und D4-Subrezeptoren, die mit einer Verbesserung der Symptome von Bewegungsstörungen in Verbindung gebracht werden. Daher sind agonistische Aktivitäten, die spezifisch für Rezeptoren der D2-Subfamilie sind, hauptsächlich D2- und D3-Rezeptor-Subtypen, die primären Ziele von dopaminergen Antiparkinson-Mitteln.

COMT-Hemmer

COMT-Hemmer wie Entacapon und Tolcapon steigern die Dopaminkonzentration im zentralen Nervensystem (ZNS), indem sie das Levodopa und Dopamin abbauende Enzym Catechol-O-Methyltransferase kompetitiv hemmen. COMT-Hemmer werden grundsätzlich zusammen mit Levodopa verabreicht.

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen den Abbau von Levodopa. Sie werden im Allgemeinen nicht als Monotherapie verschrieben, da sie allein nur eine begrenzte Wirkung auf die Parkinson-Symptome haben. Beispiele für COMT-Hemmer sind Entacapon, Tolcapon und Opicapon. Entacapon wird häufig in Kombinationspräparaten zusammen mit Carbidopa und Levodopa verwendet. Es sollte beachtet werden, dass COMT-Hemmer zu einer Verstärkung von Levodopa-induzierten Nebenwirkungen, einschließlich der Dyskinesien, führen können und möglicherweise eine Reduzierung der Levodopa-Dosis erforderlich machen. Zudem können sie neben Mundtrockenheit und Diarrhö zu Lebertoxizität führen. Lebertoxizität ist ein Problem insbesondere bei Tolcapon, das zugleich der effektivste COMT-Hemmer ist. Daher sind bei der Therapie mit Tolcapon stets regelmäßige Kontrollen der Transaminasen erforderlich.

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MAO-B-Hemmer

MAO-B-Hemmer wie Safinamid, Selegilin und Rasagilin verlangsamen den Dopaminabbau im Gehirn. Eine Verringerung der Aktivität dieses Enzyms führt daher zu einer erhöhten dopaminergen Aktivität im Striatum. Die Anwendung von MAO-B-Inhibitoren lindert motorische Symptome bei Parkinson-Patienten und kann als erste Behandlungsoption eingesetzt werden, um den Beginn einer Levodopa-Therapie hinauszuzögern und damit das Risiko von Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen zu verringern. Während sie manchmal zur Kontrolle der Symptome im Frühstadium der Erkrankung ausreichen, benötigen die meisten Patienten letztendlich eine zusätzliche Behandlung mit Levodopa. MAO-B-Hemmer können auch in Kombination mit Präparaten auf Levodopa-Basis verwendet werden, um eine Reduzierung der Levodopa-Dosis zu ermöglichen. Häufig verwendete MAO-B-Hemmer sind Selegilin und Rasagilin.

Amantadin

Eine verbesserte Beweglichkeit kann mit Amantadin erreicht werden - insbesondere in der akinetischen Krise. Der Wirkstoff bremst die Überaktivität acetylcholinerger striataler Interneurone und wirkt als schwacher Antagonist an NMDA-Rezeptoren. Darüber hinaus vermindert Amantadin die Dopamin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neuronen und steigert so das Dopaminangebot im ZNS.

Amantadin kann zur Behandlung von Rigor, Ruhetremor und manchmal Müdigkeit verwendet werden und eine kurzzeitige Verbesserung der Symptome bewirken. Es kann auch eine niedrigere Levodopa-Dosis ermöglichen, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Levodopa-induzierten Dyskinesie verringert wird. Seine nützlichste Eigenschaft ist jedoch wahrscheinlich die Tatsache, dass es verwendet werden kann, um die Schwere von Levodopa-induzierten Dyskinesien zu begrenzen.

Amantadin wird zu über 90 % unverändert renal eliminiert, daher kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Da Amantadin nur in geringem Maße dialysierbar ist, sollte es nicht bei dialysepflichtigen Patienten eingesetzt werden. Amantadin führt zudem zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Wenn der Einsatz von Amantadin in Erwägung gezogen wird, ist die Messung der QT-Zeit daher unverzichtbar.

Anticholinergika

Gegen Muskelzittern werden mitunter Anticholinergika wie Biperiden oder Bornaprin verordnet. Aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils haben diese Wirkstoffe beim Idiopathischen Parkinson-Syndrom aber kaum noch Relevanz.

Es gibt eine kleine Anzahl von Medikamenten zur Behandlung von Parkinson, die über nicht dopaminerge Mechanismen wirken. Eine solche Medikamentenklasse sind die Anticholinergika. Es handelt sich um eine relativ alte Medikamentenklasse, die in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen weitgehend obsolet geworden ist. Beispiele für Anticholinergika sind Benzatropin, Orphenadrin, Procyclidin und Trihexyphenidyl. Der Verlust dopaminerger Neuronen führt zu einer Störung des normalen Gleichgewichtes zwischen Dopamin und Acetylcholin im Gehirn; Anticholinergika können zur Wiederherstellung des normalen Gleichgewichtes zwischen diesen beiden Neurotransmittern beitragen. Obwohl ihre Rolle begrenzt ist und sie heutzutage selten verschrieben werden, können sie einen gewissen Nutzen bei der Verbesserung des Rigors und Tremors bei Parkinson-Patienten erzielen. Sie werden im Allgemeinen bei älteren Patienten oder Patienten mit kognitiven Problemen vermieden, da ein erhöhtes Risiko für kognitive Verschlechterung bei dieser Arzneimittelklasse besteht. Obwohl Mundtrockenheit als Nebenwirkung von Anticholinergika aufgeführt wird, ist bei Patienten, bei denen Speichelfluss ein besonderes Problem darstellt, die verringerte Speichelbildung durch Anticholinergika eine wünschenswerte Wirkung. Ebenso kann der anticholinerge Effekt bei Patienten mit Hyperhidrosis, die bei Parkinson-Patienten im Rahmen der begleitenden autonomen Dysfunktion auftreten kann, wünschenswert sein.

Gentherapie

Bei der Gentherapie werden gentechnische modifizierte Viren beidseits in das Striatum injiziert. Die Virusvektoren sind mit Informationen beladen, die die Synthese der Dopamin-bildenden Enzyme Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase, DGTP-Cyclohydrolase und Tyrosinhydroxylase unterstützen. Infolge wird die Dopaminausschüttung in der striatalen Hirnzellpopulation gesteigert.

Nicht-medikamentöse Behandlungen

Neben der medikamentösen Therapie spielen auch nicht-medikamentöse Behandlungen eine wichtige Rolle bei der Parkinson-Behandlung. Dazu gehören:

• Physiotherapie: Umfasst Übungen zur Verbesserung der Beweglichkeit, des Gleichgewichts und der Koordination.
• Ergotherapie: Hilft Patienten, alltägliche Aufgaben leichter zu bewältigen.
• Logopädie: Verbessert die Sprach- und Schluckfähigkeit.
• Psychotherapie: Kann bei Depressionen, Angstzuständen und anderen psychischen Problemen helfen.
• Neuropsychologische Therapie: Kann helfen, kognitive Funktionen wie Gedächtnis und Aufmerksamkeit zu verbessern.
• Tiefe Hirnstimulation (THS): Ein neurochirurgisches Verfahren, bei dem Elektroden in bestimmte Bereiche des Gehirns implantiert werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit zu lindern.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Trotz der Fortschritte in der Parkinson-Behandlung gibt es immer noch viele Herausforderungen. Dazu gehören:

• Diagnostische Unsicherheit in den frühesten Stadien der Erkrankung.
• Schwierigkeiten bei der Behandlung der Symptome in späteren Stadien.
• Das Fehlen von Behandlungen, die den zugrunde liegenden neurodegenerativen Prozess verlangsamen.
• Die Entwicklung von Toleranz gegenüber Medikamenten und das Auftreten von Nebenwirkungen.
• Die Behandlung von nicht-motorischen Symptomen wie kognitiven Beeinträchtigungen und Depressionen.

Zukünftige Forschungsrichtungen konzentrieren sich auf die Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Therapien, die den neurodegenerativen Prozess verlangsamen oder aufhalten können. Dazu gehören:

• Gentherapie
• Immuntherapie
• Stammzelltherapie
• Medikamente, die die Neuroinflammation reduzieren
• Medikamente, die den oxidativen Stress reduzieren

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