Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust dopaminproduzierender Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Verlust führt zu einer Vielzahl von motorischen und nicht-motorischen Symptomen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Obwohl es keine Heilung für Parkinson gibt, können Medikamente, insbesondere solche, die auf das Dopaminsystem abzielen, die Symptome lindern und die Lebensqualität verbessern.
Grundlagen der Parkinson-Krankheit
Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist eine komplexe neurologische Erkrankung, die durch klassische motorische Merkmale des Parkinsonismus in Verbindung mit den pathologischen Merkmalen von Lewy-Körperchen und dem Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist von den nicht idiopathischen Formen abzugrenzen, die meist sekundär bei anderen zugrunde liegenden Störungen auftreten.
Die Parkinson-Krankheit ist eine häufige, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die mit erheblichen Beeinträchtigungen und negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität einhergeht. Die Ursache der Parkinson-Krankheit ist unbekannt. Die Erkrankung betrifft fast 2 % aller Erwachsenen im Alter von >65 Jahren. Mit der Veränderung der Altersstruktur der Bevölkerung ist in Zukunft mit einem weiteren Anstieg der Prävalenz zu rechnen. Die genaue Ursache der Parkinson-Krankheit ist weiterhin unbekannt. Die Erkrankung scheint das Ergebnis eines komplizierten Zusammenspiels von genetischen und Umweltfaktoren zu sein. Konvergierende Evidenz hebt die Rolle von Neuroinflammation und oxidativem Stress bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit hervor, obwohl die mechanistischen Details noch mehr beleuchtet werden müssen.
Symptome und Verlauf
Zu den charakteristischen klinischen Manifestationen gehören Schwierigkeiten bei der koordinierten Bewegung wie asymmetrischer Ruhetremor, Rigor und Bradykinesie. Haltungsinstabilität und Ganganomalien treten bei fortgeschrittenen Erkrankungen auf. Die Entwicklung einer Demenz stellt eine besonders häufige Spätkomplikation dar und tritt bei >80 % der Parkinson-Patienten nach einer Krankheitsdauer von 20 Jahren auf. Die genannten Krankheitsmerkmale manifestieren sich häufig in einem typischen zeitlichen Verlauf. Die Symptomatologie der Parkinson-Krankheit ist heterogen und beinhaltet neben den klassischen motorischen Defiziten signifikante nicht motorische Beeinträchtigungen.
Die Symptome von Morbus Parkinson entwickeln sich schleichend. Zu den typischen Symptomen gehören das Zittern (Tremor), weitere Bewegungsstörungen wie Steifheit der Muskeln (Rigor), verlangsamte Bewegungen (Bradykinese) und Gleichgewichtsstörungen. Zusätzliche Symptome können das „Einfrieren“ von Bewegungen (Freezing), Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken, Störungen der vegetativen Funktionen (z. B.
Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson
Die Rolle von Dopamin bei Parkinson
Die Pathologie der Erkrankung zeichnet sich durch den Verlust und die Dysfunktion von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra aus. Bei der Parkinson-Krankheit wird im Gehirn zu wenig Dopamin hergestellt - dies ist ein wichtiger Botenstoff. Der Dopaminmangel führt dazu, dass Nervenreize schlechter übertragen werden. In der Folge kommt es zu Bewegungsstörungen und anderen Beschwerden. Bei allen Erkrankungen aus dem Parkinsonformenkreis kommt es zu einem Verlust von Nervenzellen im Mittelhirn des Hirnstamms, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Durch den Verlust von Dopamin kommt es insbesondere zu einer Verlangsamung von Bewegungen (Bradykinesie, Hypokinesie, Akinesie) und zu einer vermehrten Steifigkeit in der Muskulatur (Rigor).
Der Botenstoff Dopamin wirkt auf bestimmte Hirngebiete und steuert so die Muskelfunktion und damit die Bewegungen. Fehlt es an Dopamin, werden Nervenzellen in diesen Hirngebieten überaktiv und es kommt zur typischen Schüttellähmung der Patienten.
Medikamentöse Therapie mit Dopamin-Agonisten
Hauptpfeiler der medikamentösen Therapie sind dopaminerge Wirkstoffe. Alle aktuell verfügbaren Parkinson-Medikamente greifen an der nigrostriatalen Synapse an. Dopaminerge Medikamente, die die Wirkung von Dopamin im depletierten Striatum ersetzen sollen, bilden derzeit die Hauptstütze der Therapie. Aktuell verfügbare medikamentöse Therapieoptionen des idiopathischen Parkinson-Syndroms können lediglich die Symptome der Erkrankung behandeln. Dennoch kann die symptomatische medikamentöse Behandlung die Lebensqualität der Patienten verbessern.
Die Hauptstütze der Therapie der Parkinson-Symptomatik ist die Behandlung mit Medikamenten, die die Dopaminkonzentration erhöhen oder die Dopaminrezeptoren direkt stimulieren. Bei der Parkinson-Krankheit sind neben Dopamin jedoch auch andere Neurotransmitter sowie Regionen des Nervensystems außerhalb der Basalganglien betroffen.
Levodopa
Goldstandard der medikamentösen Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist weiterhin Levodopa kombiniert mit einem Dopamin-Decarboxylase-Inhibitor. Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden und muss im Zentralnervensystem (ZNS) produziert werden, um im Striatum wirken zu können. Im Gegensatz zu Dopamin ist die Dopaminvorstufe Levodopa in der Lage, die BHS zu passieren, und kann daher oral verabreicht werden. Nach Absorption und Transit durch die BHS wird Levodopa durch das Enzym DOPA-Decarboxylase in den Neurotransmitter Dopamin umgewandelt. Levodopa soll das fehlende Dopamin im geschädigten Striatum ersetzen.
Lesen Sie auch: Der Einfluss von Alkohol auf Dopamin bei Parkinson
Levodopa ist allen anderen Parkinson-Medikamenten in seiner symptomatischen Wirkung überlegen. Üblicherweise erhalten Patienten am Anfang niedrigere Levodopa-Dosen; die Dosis wird dann im weiteren Verlauf hochtitriert, basierend auf dem Ansprechen des Patienten. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis im Bereich von 150 bis 1000 mg täglich, aufgeteilt in mehrere Gaben pro Tag. Jedoch resultieren höhere Dosen in einem erhöhten Risiko für beeinträchtigende Nebenwirkungen. Im Allgemeinen setzt die klinische Wirkung von Levodopa schnell ein und kann mehrere Stunden anhalten, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. Wenn die Krankheit jedoch fortschreitet, lässt die Wirkung des Arzneimittels in der Regel nach kürzerer Dauer nach, dann sind oft häufigere Gaben über den Tag verteilt notwendig. Levodopa kann in allen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden. Orale Standardpräparate (Levodopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa) stehen als Kapseln oder Tabletten zur Verfügung und weisen eine Bioverfügbarkeit von 90 % auf. Retardpräparate setzen Levodopa verzögert frei. Daher werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Vergleich zu Standardpräparaten später erreicht. Die Darreichungsformen werden stetig für den unterschiedlichen Bedarf diversifiziert. So wird in naher Zukunft voraussichtlich auch ein subkutanes Levodopa-Präparat zur Verfügung stehen.
Nebenwirkungen von Levodopa
Levodopa ist zwar gut wirksam, hat jedoch erhebliche Nebenwirkungen, die einen wichtigen Aspekt des Leidensdruckes der Patienten ausmachen. Die klassischen Nebenwirkungen von Levodopa sind Übelkeit sowie Schwindel in Zusammenhang mit einer Blutdrucksenkung, die meist vorübergehend sind. Zu beachten ist ein potenzieller Anstieg des Augeninnendruckes. Bei Parkinson-Patienten mit Glaukom sind daher regelmäßige Kontrollen des Augendruckes notwendig. Darüber hinaus kann es zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen kommen wie ein Delir oder die Entwicklung einer Psychose. Längerer Gebrauch kann zu erheblichen motorischen Komplikationen führen, einschließlich Dyskinesien und schweren motorischen sogenannten On-Off-Fluktuationen.
Diese Medikamente wirken, indem sie die am Dopaminstoffwechsel beteiligten Enzyme hemmen, wodurch der endogene Dopaminspiegel aufrechterhalten werden soll. Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen den Abbau von Levodopa. Sie werden im Allgemeinen nicht als Monotherapie verschrieben, da sie allein nur eine begrenzte Wirkung auf die Parkinson-Symptome haben. Beispiele für COMT-Hemmer sind Entacapon, Tolcapon und Opicapon. Es sollte beachtet werden, dass COMT-Hemmer zu einer Verstärkung von Levodopa-induzierten Nebenwirkungen, einschließlich der Dyskinesien, führen können und möglicherweise eine Reduzierung der Levodopa-Dosis erforderlich machen. Zudem können sie neben Mundtrockenheit und Diarrhö zu Lebertoxizität führen.
MAO-B ist eines der Hauptenzyme, die am Abbau von Dopamin beteiligt sind. Die Anwendung von MAO-B-Inhibitoren lindert motorische Symptome bei Parkinson-Patienten und kann als erste Behandlungsoption eingesetzt werden, um den Beginn einer Levodopa-Therapie hinauszuzögern und damit das Risiko von Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen zu verringern. Während sie manchmal zur Kontrolle der Symptome im Frühstadium der Erkrankung ausreichen, benötigen die meisten Patienten letztendlich eine zusätzliche Behandlung mit Levodopa. MAO-B-Hemmer können auch in Kombination mit Präparaten auf Levodopa-Basis verwendet werden, um eine Reduzierung der Levodopa-Dosis zu ermöglichen. Häufig verwendete MAO-B-Hemmer sind Selegilin und Rasagilin.
Dopaminagonisten
Diese Wirkstoffgruppe stimuliert die Aktivität des Dopaminsystems durch Bindung an die dopaminergen Rezeptoren und muss im Gegensatz zu Levodopa nicht erst in Dopamin umgewandelt werden. Dopaminagonisten werden häufig als Ersttherapie bei Parkinson verschrieben, insbesondere bei jüngeren Patienten. Sie können basierend auf den Rezeptorspezifitäten in Ergot-Derivate und Non-Ergot-Derivate eingeteilt werden. Die Ergot-Derivate werden heute allerdings aufgrund ihrer Assoziation mit Herzklappenerkrankungen nur noch selten eingesetzt. Einige dieser Arzneimittel sind in Formulierungen mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung in Form von Tabletten, Pflastern und Injektionen/Infusionen erhältlich.
Lesen Sie auch: Umfassender Überblick: Dopaminagonisten
Obwohl Dopaminagonisten bei der Kontrolle der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit meist weniger wirksam sind als Levodopa, können Dopaminagonisten eingesetzt werden bei leichten Symptomen, bei Levodopa-Unverträglichkeit oder als Zusatztherapie zu Levodopa. Die initiale Behandlung mit Dopaminagonisten birgt im Vergleich zu Levodopa möglicherweise ein geringeres Risiko für Dyskinesien. In der Praxis ist allerdings im weiteren Verlauf der Erkrankung eine zusätzliche Gabe von Levodopa zumeist erforderlich. Dopaminagonisten imitieren Dopamin im Körper und gleichen so den Mangel des Botenstoffs aus, indem sie dieselben Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) stimulieren wie der körpereigene Neurotransmitter, der aus den Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin hergestellt wird.
Im Gegensatz zu L-Dopa müssen Dopaminagonisten nicht im menschlichen Körper umgewandelt werden, um zu wirken. Sie können ihre Wirkung direkt an den entsprechenden Empfängerstellen (Rezeptoren) im Gehirn entfalten. Trotzdem dauert es etwas länger als bei L-Dopa bis die Wirkung einsetzt. Sie hält dann aber länger an. Die Wirksamkeit dieser Präparate ist meist nicht so stark wie die von L-Dopa. Dopaminagonisten haben jedoch gegenüber L-Dopa den Vorteil, dass sie bei langjähriger Einnahme seltener zu Wirkungsschwankungen und Überbewegungen führen. Daher sollten Dopaminagonisten besonders bei jüngeren Patientinnen und Patienten (unter 70 Jahren, lt. Leitlinie) ohne schwerwiegende Begleiterkrankungen vor einer L-Dopa-Therapie eingesetzt werden.
Nebenwirkungen von Dopaminagonisten
Dopaminagonisten sind im Allgemeinen schlechter verträglich als Levodopa. Sie führen häufiger zu Nebenwirkungen wie Wassereinlagerungen, Schläfrigkeit, Verstopfung, Schwindel, Halluzinationen und Übelkeit. Menschen, die Dopaminagonisten einnehmen, neigen dadurch eher dazu, die Behandlung abzubrechen oder Medikamente unregelmäßig einzunehmen.
Der Nachteil von Dopaminagonisten sind die Nebenwirkungen und die etwas schlechtere Verträglichkeit, gerade bei hohen Dosen und im hohen Alter. Das Risiko auf Wesensveränderungen wie Punding, exzessives Essen oder allgemeine Impulskontrollstörungen, sowie Psychosen, ist bei erhöhter Dosierung von Dopaminagonisten besonders hoch, verglichen mit L-Dopa oder anderen Parkinson Medikamenten.
Anticholinergika
Es gibt eine kleine Anzahl von Medikamenten zur Behandlung von Parkinson, die über nicht dopaminerge Mechanismen wirken. Eine solche Medikamentenklasse sind die Anticholinergika. Es handelt sich um eine relativ alte Medikamentenklasse, die in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen weitgehend obsolet geworden ist. Beispiele für Anticholinergika sind Benzatropin, Orphenadrin, Procyclidin und Trihexyphenidyl.
Der Verlust dopaminerger Neuronen führt zu einer Störung des normalen Gleichgewichtes zwischen Dopamin und Acetylcholin im Gehirn; Anticholinergika können zur Wiederherstellung des normalen Gleichgewichtes zwischen diesen beiden Neurotransmittern beitragen. Obwohl ihre Rolle begrenzt ist und sie heutzutage selten verschrieben werden, können sie einen gewissen Nutzen bei der Verbesserung des Rigors und Tremors bei Parkinson-Patienten erzielen. Sie werden im Allgemeinen bei älteren Patienten oder Patienten mit kognitiven Problemen vermieden, da ein erhöhtes Risiko für kognitive Verschlechterung bei dieser Arzneimittelklasse besteht.
Obwohl Mundtrockenheit als Nebenwirkung von Anticholinergika aufgeführt wird, ist bei Patienten, bei denen Speichelfluss ein besonderes Problem darstellt, die verringerte Speichelbildung durch Anticholinergika eine wünschenswerte Wirkung. Ebenso kann der anticholinerge Effekt bei Patienten mit Hyperhidrosis, die bei Parkinson-Patienten im Rahmen der begleitenden autonomen Dysfunktion auftreten kann, wünschenswert sein.
Amantadin
Hauptvertreter dieser Medikamentenklasse in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung ist Amantadin. Es kann zur Behandlung von Rigor, Ruhetremor und manchmal Müdigkeit verwendet werden und eine kurzzeitige Verbesserung der Symptome bewirken. Es kann auch eine niedrigere Levodopa-Dosis ermöglichen, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Levodopa-induzierten Dyskinesie verringert wird. Seine nützlichste Eigenschaft ist jedoch wahrscheinlich die Tatsache, dass es verwendet werden kann, um die Schwere von Levodopa-induzierten Dyskinesien zu begrenzen.
Amantadin wird zu über 90 % unverändert renal eliminiert, daher kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Da Amantadin nur in geringem Maße dialysierbar ist, sollte es nicht bei dialysepflichtigen Patienten eingesetzt werden. Amantadin führt zudem zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Wenn der Einsatz von Amantadin in Erwägung gezogen wird, ist die Messung der QT-Zeit daher unverzichtbar.
Nicht-motorische Symptome und deren Behandlung
Darüber hinaus gewinnen nicht motorische Symptome der Parkinson-Krankheit, wie kognitive, schlafbezogene, autonome und sensorische Störungen, die durch die intrinsische Parkinson-Pathologie sowie medikamenteninduzierte Nebenwirkungen verursacht werden können, zunehmend an Aufmerksamkeit und müssen aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität und Gesamtprognose behandelt werden. Depressive Störungen treten bei Patienten mit Parkinson-Krankheit häufig auf und wirken sich negativ auf viele andere klinische Aspekte der Erkrankung aus.
Herausforderungen und zukünftige Perspektiven
Krankheitsmodifizierende Behandlungen, die die Neurodegeneration verlangsamen oder den Krankheitsprozess aufhalten, sind nach wie vor nicht verfügbar und stellen den größten ungedeckten therapeutischen Bedarf bei der Parkinson-Krankheit dar. Die Komplexität der Parkinson-Krankheit wird von klinischen Herausforderungen begleitet, einschließlich der diagnostischen Unsicherheit in den frühesten Stadien der Erkrankung und Schwierigkeiten bei der Behandlung der Symptome in späteren Stadien. Darüber hinaus existiert bis heute keine Behandlung, die den zugrunde liegenden neurodegenerativen Prozess verlangsamt.
Behandlungsstrategien für viele Beeinträchtigungen, die in späten Stadien der Krankheit auftreten, sind unzureichend. Zu diesen Einschränkungen gehören motorische Symptome, die nicht auf dopaminerge Therapieansätze ansprechen oder die infolge einer langfristigen dopaminergen Behandlung auftreten.Die Lebenserwartung von Menschen mit Parkinson ist heute weitgehend normal. In Deutschland und international werden daher neue Therapien erforscht, die an der Ursache der Erkrankung ansetzen. Deutschland gehört zu den international führenden Standorten der Parkinson-Forschung. Es gibt hervorragende regionale und nationale Forschungsnetzwerke. Ihre Organisation und Finanzierung ist den Forschern aber weitgehend selbst überlassen. Daher sind private Initiativen und nichtstaatliche bzw.