Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra im Mittelhirn gekennzeichnet ist. Dieser Dopaminmangel führt zu einer Reihe von motorischen und nicht-motorischen Symptomen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Glücklicherweise gibt es eine Vielzahl von Medikamenten, die die Parkinson-Symptome über viele Jahre sehr gut behandeln können. Die heute verfügbaren Parkinson-Medikamente können das Ungleichgewicht der Botenstoffe im Gehirn ausgleichen und so die Informationsübertragung von Zelle zu Zelle wieder ermöglichen. Die Wirkung der derzeitigen Arzneimittel ist bisher nur gegen die Symptome gerichtet und nicht gegen die zugrunde liegende Schädigung der Nervenzellen im Gehirn.
Medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit: Ein Überblick
Bei der Wahl des richtigen Medikaments müssen verschiedene Aspekte berücksichtigt werden: Krankheitsstadium, Beschwerdebild und Alter des Parkinson-Patienten. Gleichzeitig sind auch Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments für den Therapieplan von großer Bedeutung. Das Ziel der medikamentösen Therapie ist es, den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen und dadurch die Beschwerden zu lindern. Die Krankheit selbst können die Medikamente jedoch nicht heilen.
Die medikamentöse Therapie der Parkinson-Krankheit zielt darauf ab, das Ungleichgewicht der Botenstoffe im Gehirn auszugleichen und so die Informationsübertragung von Zelle zu Zelle wieder zu ermöglichen. Dies kann auf zwei Wegen geschehen: Entweder beseitigen sie den Mangel an Botenstoff Dopamin oder sie blockieren die überschüssigen anderen Überträgerstoffe Acetylcholin und Glutamat.
- Den Symptomen des Dopaminmangels wird entgegengewirkt durch: L-Dopa, Dopaminagonisten, Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase (COMT-Hemmer) in Kombination mit L-Dopa sowie durch Hemmer der Monoaminooxidase (MAO-Hemmer) - jeweils auf unterschiedliche Weise.
- Acetylcholin wird blockiert durch: Anticholinergika.
Im Folgenden werden die verschiedenen Medikamentengruppen und ihre Wirkmechanismen genauer erläutert, mit besonderem Fokus auf Dopaminagonisten.
Dopaminagonisten: Wirkweise und Anwendungsgebiete
Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin, Cabergolin, Piribedil, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin) sind Substanzen, die Dopamin direkt an den Dopaminrezeptoren "ersetzen" und somit eine vergleichbare Wirkung wie Dopamin haben. Sie stimulieren die Aktivität des Dopaminsystems durch Bindung an die dopaminergen Rezeptoren und müssen im Gegensatz zu Levodopa nicht erst in Dopamin umgewandelt werden. Dopaminagonisten imitieren Dopamin im Körper und gleichen so den Mangel des Botenstoffs aus, indem sie dieselben Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) stimulieren wie der körpereigene Neurotransmitter, der aus den Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin hergestellt wird. Ein wichtiger Verarbeitungspfad für Dopamin ist das Mesostriatale-System, das in der Substantia nigra des Mittelhirns seinen Ursprung hat und eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegungen spielt.
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Dopaminagonisten werden als Antiparkinsonika bei der Parkinson-Krankheit, bei Restless-Legs-Syndrom, als Emetika bei Intoxikationen, zum Abstillen sowie bei hormonellen Beschwerden, die mit einer erhöhten Prolaktinproduktion einhergehen (z. B. Prolaktinome), eingesetzt.
Chemische Struktur und Klassifizierung
Nach ihrer chemischen Struktur wird unterschieden zwischen ergolinen und nichtergolinen Dopaminagonisten. Ergoline Substanzen haben als Grundstruktur Ergolin, einen stickstoffhaltigen Tetrazyklus, der typisch für die Mutterkornalkaloide ist. Ergoline Dopaminagonisten sind Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid und Lisurid. Nicht ergoline Dopaminagonisten sind chemisch heterogen. Ihre Wirkung bei Parkinson beruht vor allem auf der Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeptoren im Corpus striatum.
Fachleute unterscheiden Dopaminagonisten auf Basis ihrer chemischen Struktur als „ergolin“ oder „nicht ergolin“. Erste Untersuchungen lassen vermuten, dass ergoline Dopaminagonisten häufiger zu bestimmten Nebenwirkungen führen können. Zum Beispiel zu einer Verdickung der Herzklappen. In der Parkinson-Therapie spielen deshalb vor allem nicht ergoline Dopaminagonisten wie Rotigotin, Apomorphin oder Piribedil eine Rolle.
Vorteile von Dopaminagonisten
Dopaminagonisten haben gegenüber L-Dopa den Vorteil, dass sie bei langjähriger Einnahme seltener zu Wirkungsschwankungen und Überbewegungen führen. Sie helfen, L-Dopa einzusparen, um die Fluktuationen so lange wie möglich zu verzögern. Sie sind vor allem in frühen Behandlungsphasen von Bedeutung. Sie können aber sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten eingenommen werden und sind besonders für die Erstmedikation im Frühstadium der Erkrankung das Mittel der Wahl.
Nachteile und Nebenwirkungen von Dopaminagonisten
Dopaminagonisten sind im Allgemeinen schlechter verträglich als Levodopa. Sie führen häufiger zu Nebenwirkungen wie Wassereinlagerungen, Schläfrigkeit, Verstopfung, Schwindel, Halluzinationen und Übelkeit. Menschen, die Dopaminagonisten einnehmen, neigen dadurch eher dazu, die Behandlung abzubrechen oder Medikamente unregelmäßig einzunehmen.
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Zu Beginn der Behandlung können Dopaminagonisten zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kreislaufproblemen, Halluzinationen, Schläfrigkeit oder Verdauungsstörungen führen und werden daher langsam eindosiert. Durch eine langsame Anpassung der Dosis wird das Risiko auf Nebenwirkungen deutlich reduziert.
Das Risiko auf Wesensveränderungen wie Punding, exzessives Essen oder allgemeine Impulskontrollstörungen, sowie Psychosen, ist bei erhöhter Dosierung von Dopaminagonisten besonders hoch, verglichen mit L-Dopa oder anderen Parkinson Medikamenten.
Einige Dopaminagonisten können in hohen Dosierungen in einzelnen Fällen auch eine Vermehrung von Bindegeweben an den Herzklappen auslösen und somit zu sogenannten Fibrosen führen.
Kontraindikationen
Dopaminagonisten sollten nicht bei Organfibrosen eingesetzt werden, da sie das Risiko einer Fibrosierung (Umbau von Organgewebe) der Herzklappen erhöhen können. Auch ein Pleuraerguss und hoher Blutdruck sind Kontraindikationen. Der Einsatz von Dopaminagonisten bei einer Leberinsuffizienz ist ebenfalls kontraindiziert.
Pharmakokinetische Interaktionen
Für das pharmakokinetische Interaktionspotenzial der Ergot-Dopaminagonisten ist das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 3A4 von maßgeblicher Bedeutung. Bei den nichtergolinen Arzneistoffen ist CYP1A2 für den Metabolismus von Ropinirol von klinischer Relevanz.
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Das Antibiotikum Erythromycin als potenter CYP3A4-Inhibitor steigerte bei Probanden die pharmakokinetischen Kenngrößen von Dihydroergocryptin. Makrolidantibiotika wie beispielsweise Erythromycin sollten daher nicht mit Dihydroergocryptin zusammen gegeben werden.
Sollte die Anwendung eines Makrolids bei Patienten unter Bromocriptin-, Cabergolin- und Dihydroergocryptin-Therapie notwendig sein, bergen Azithromycin und Roxithromycin das geringste Risiko für pharmakokinetische Interaktionen.
Ropinirol ist Substrat von CYP1A2. Ropinirol-behandelte Parkinson-Patienten, die den CYP1A2-Hemmer Ciprofloxacin einnahmen, hatten in einer klinischen Studie um 60 % höhere maximale Plasmaspiegel und um 84 % höhere AUC-Werte.
Durch Rauchen wird die Bildung von CYP1A2 induziert mit der Folge einer erhöhten Clearance von CYP1A2-Substraten.
Spezifische Dopaminagonisten
- Apomorphin: ist der stärkste Dopaminagonist, kann aber nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden. Es wird daher mehrmals am Tag unter die Haut gespritzt oder über eine kleine Pumpe kontinuierlich gegeben.
L-Dopa: Der Goldstandard der Parkinson-Therapie
L-Dopa, eines der wichtigsten Parkinson-Mittel, ist eine Aminosäure, die in der Regel in Tablettenform eingenommen wird. L-Dopa gelangt durch den Magen in den Zwölffingerdarm, wo es in die Blutbahn aufgenommen und dann ins Gehirn transportiert wird. Auf dem Weg dorthin muss L-Dopa zwei "Hindernisse" überwinden: die Darm-Blut-Schranke und die Blut-Hirn-Schranke. Beide Barrieren schützen den Körper vor Giftstoffen und Krankheitserregern, weil sie nur für bestimmte Stoffe durchlässig sind. Da über diese Barrieren auch Substanzen aus der Nahrung vom Darm ins Blut bzw. vom Blut ins Gehirn geschleust werden, kann es zu einer Konkurrenz mit anderen Aminosäuren (Eiweißstoffen) aus der Nahrung kommen. Dies kann die Aufnahme von L-Dopa vermindern. L-Dopa-Präparate sollten daher nicht gleichzeitig mit Lebensmitteln wie Fleisch, Fisch, Wurst, Käse, Milch oder Milchprodukten eingenommen werden. Sie müssen jedoch nicht auf diese Lebensmittel verzichten - es ist ausreichend, L-Dopa 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach solchen eiweißreichen Mahlzeiten einzunehmen. Im Gehirn wird L-Dopa dann zu dem Botenstoff Dopamin umgewandelt. Dopamin kann im Gegensatz zu L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr überwinden und bleibt deshalb am gewünschten Wirkort. Die auf dem Markt erhältlichen L-Dopa-Präperate enthalten neben L-Dopa auch einen sogenannten Decarboxylasehemmer. Dieser blockiert außerhalb des Gehirns bestimmte körpereigene Enzyme, sogenannte Decarboxylasen, die L-Dopa zu Dopamin umwandeln. Auf diese Weise verhindern Decarboxylasehemmer, dass L-Dopa bereits im Darm oder in der Blutbahn zu Dopamin umgewandelt wird, was die Wirkung des Medikaments deutlich verringern oder zu unerwünschten Nebenwirkungen führen würde. L-Dopa wirkt schnell und muss nicht - wie z. B. Dopaminagonisten - langsam "eingeschlichen" werden.
Levodopa (L-Dopa) ist seit mehr als 30 Jahren die Standardtherapie bei PK, sollte aber nach Möglichkeit nicht gleich zu Beginn eingesetzt werden, da es zur Entwicklung von motorischen Komplikationen beiträgt.
Vorteile von L-Dopa
Levodopa ist allen anderen Parkinson-Medikamenten in seiner symptomatischen Wirkung überlegen. Im Allgemeinen setzt die klinische Wirkung von Levodopa schnell ein und kann mehrere Stunden anhalten, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung.
Nachteile und Nebenwirkungen von L-Dopa
Unter der sehr wirksamen Therapie mit L-Dopa kann es allerdings nach mehreren Jahren zu sogenannten Wirkungsfluktuationen kommen. Die gleiche Dosis bewirkt dann nicht mehr eine vergleichbare Wirkung wie zuvor, was sich in einer Verringerung der Beweglichkeit bemerkbar macht.
Die klassischen Nebenwirkungen von Levodopa sind Übelkeit sowie Schwindel in Zusammenhang mit einer Blutdrucksenkung, die meist vorübergehend sind. Zu beachten ist ein potenzieller Anstieg des Augeninnendruckes. Bei Parkinson-Patienten mit Glaukom sind daher regelmäßige Kontrollen des Augendruckes notwendig. Darüber hinaus kann es zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen kommen wie ein Delir oder die Entwicklung einer Psychose. Längerer Gebrauch kann zu erheblichen motorischen Komplikationen führen, einschließlich Dyskinesien und schweren motorischen sogenannten On-Off-Fluktuationen.
Weitere Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
Neben L-Dopa und Dopaminagonisten gibt es noch weitere Medikamente, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden können:
COMT-Hemmer
COMT-Hemmer (z.B. Entacapon, Tolcapon, Opicapon) blockieren die Catechol-O-Methyltransferase (COMT), ein Enzym, das Dopamin abbaut. Wenn L-Dopa zusammen mit einem COMT-Hemmer eingenommen wird, so wird der vorzeitige Abbau von L-Dopa unterdrückt. Daher kann mehr L-Dopa ins Gehirn gelangen, wo es dann zu Dopamin umgewandelt wird. Bei Patienten mit motorischen Wirkungsfluktuationen kann die Kombination von L-Dopa mit einem COMT-Hemmer die Phasen guter Beweglichkeit ("On-Phasen") verlängern.
Es sollte beachtet werden, dass COMT-Hemmer zu einer Verstärkung von Levodopa-induzierten Nebenwirkungen, einschließlich der Dyskinesien, führen können und möglicherweise eine Reduzierung der Levodopa-Dosis erforderlich machen. Zudem können sie neben Mundtrockenheit und Diarrhö zu Lebertoxizität führen.
MAO-B-Hemmer
Selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin) können die Wirkung von Dopamin nach der Ausschüttung aus den Nervenzellen verlängern. Im Frühstadium können sie als Monotherapie eingesetzt werden und die Notwendigkeit einer L-Dopa-Behandlung hinauszögern. Selektive MAO-B-Hemmer werden auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien in Kombination mit L-Dopa eingesetzt, wenn bereits Wirkungsfluktuationen aufgetreten sind. Die Kombination kann dann zu einer Zunahme der wirksamen "On"-Zeiten und zu einer Abnahme der "Off"-Zeiten führen.
Amantadin
Amantadin blockiert den bei Parkinson überschüssigen Botenstoff Glutamat. Es ist ein hilfreiches Zusatzmedikament. Seine nützlichste Eigenschaft ist jedoch wahrscheinlich die Tatsache, dass es verwendet werden kann, um die Schwere von Levodopa-induzierten Dyskinesien zu begrenzen. Amantadin führt zudem zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Wenn der Einsatz von Amantadin in Erwägung gezogen wird, ist die Messung der QT-Zeit daher unverzichtbar.
Anticholinergika
Anticholinergika (z. B. Biperidin, Bornaprin) blockieren den Botenstoff Acetylcholin. Heute haben sie aber nur noch einen untergeordneten Stellenwert, weil mittlerweile wirksamere Stoffe zur Verfügung stehen. Ihr Einsatz beschränkt sich meist auf jüngere Patienten, bei denen das Zittern (Tremor) im Vordergrund der Beschwerden steht.
Therapieansätze im Überblick
Die Entscheidung für L-Dopa oder für einen Dopaminagonisten orientiert sich vor allem am Lebensalter des Patienten. Bei jüngeren Patienten unter 70 Jahren beginnt die Arztpraxis die Therapie in der Regel mit einem Dopaminagonisten, bei Patienten über 70 Jahren wird primär L-Dopa eingesetzt. Neben dem Alter spielen auch Begleiterkrankungen eine Rolle.
Dopaminagonisten führen im längeren Einsatz zu deutlich weniger motorischen Komplikationen als L-Dopa, weshalb diese bei jüngeren Patienten mit langer Lebenserwartung eingesetzt werden, da hier auch die Vorbeugung solcher Komplikationen noch eher im Vordergrund steht als bei älteren Patienten. Bei Letzteren sind eher die Effektivität und Verträglichkeit wichtig, deshalb wird bei ihnen L-Dopa eingesetzt.
Laut Leitlinie lässt sich aus der Literatur keine eindeutige Empfehlung für einen der Wirkstoffe aufgrund überlegener Wirksamkeit ableiten, sodass praktische Überlegungen die Substanzauswahl steuern sollten. So sind Pramipexol und Ropinirol als Retardformulierungen und Rotigotin als transdermales Pflaster verfügbar, was jeweils eine einmal tägliche Anwendung ermöglicht. Ropinirol wird über CYP1A2 verstoffwechselt, sodass bei gleichzeitiger Gabe mit Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms die Ropinirol-Dosis angepasst oder ein Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten erwogen werden sollte.
Medikamentenplan und Tagebuch
Ein gemeinsam mit Ihrer Arztpraxis ausgearbeiteter Medikamentenplan erleichtert Ihnen die Tabletteneinnahme. Führen Sie Tagebuch über Ihre Beschwerden: Notieren Sie, wie Sie sich fühlen, schätzen Sie Ihre Beweglichkeit ein und vermerken Sie Besonderheiten.
Alternative Therapieformen
Neben der medikamentösen Therapie gibt es auch alternative Therapieformen, die bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden können:
Enterale Pumpentherapien
Bei den enteralen Pumpentherapien wird das L-DOPA mit einer kleinen Pumpe kontinuierlich über einen feinen Schlauch durch die Haut in den Dünndarm appliziert und von dort über das Blut zu den Gehirnzellen transportiert.
Kontinuierliche subkutane Pumpentherapien
Alternativ stehen kontinuierliche subkutane Pumpentherapien, schon seit einigen Jahren mit dem Dopaminagonisten Apomorphin und neu seit Ende 2023 auch mit einem speziellen L-DOPA (Produodopa), zur Injektion in die Haut für die fortgeschrittene Parkinsonkrankheit zur Verfügung.
Tiefe Hirnstimulation
Die Tiefe Hirnstimulation ist eine etablierte chirurgische Option, wenn medikamentöse Behandlungen nicht mehr ausreichend ansprechen: Dabei werden Sonden in spezifische Hirnregionen, meist im Nucleus subthalamicus der Stammganglien beidseits implantiert, die dort hochfrequent Stromimpulse abgeben, wodurch die motorischen Kreisläufe stabilisiert werden.
Magnetresonanztomographie-gesteuerte hochfokussierte Ultraschallwellentherapie
Ein innovatives Verfahren ist die Magnetresonanztomographie-gesteuerte hochfokussierte Ultraschallwellentherapie, bei der über die geschlossene Schädeldecke durch hochintensive Ultraschallwellen und Erwärmung gezielt Hirnareale ausgeschaltet werden, wodurch der Tremor effektiv reduziert wird.
Neuroprotektive Behandlungen
Neuroprotektive Behandlungen sollen das Fortschreiten des Zelluntergangs verringern.
Gentherapien
Gentherapien sind vielversprechende Ansätze zur Modifikation des Krankheitsverlaufs. Dabei werden Gene in das Gehirn von Parkinsonpatienten geschleust, um dort über Enzyme das Wachstum von dopaminergen Zellen zu fördern, die Dopaminbildung anzuregen oder auch Nicht-Nervenzellen wie Gliazellen zu dopaminergen Nervenzellen umzubilden.
Stammzelltherapie
Die Stammzelltherapie bietet die Möglichkeit, degenerierte dopaminerge Nervenzellen zu ersetzen. In aktuellen klinischen Studien werden embryonale Stammzellen und induzierte, pluripotente Stammzellen verwendet, um dopaminerge Neuronen zu erzeugen, und in das Gehirn von Parkinsonpatienten transplantiert.
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