Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und betrifft weltweit schätzungsweise 2,5 Millionen Menschen. Die Forschung des Fraunhofer-Instituts konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Therapieansätze, die sowohl die Entzündungsreaktion bekämpfen als auch den Untergang von Nervenzellen verhindern sollen.
Entwicklung eines Biogenerikums für Interferon-beta-1a
Bisher wurden Behandlungserfolge bei MS hauptsächlich mit Interferon-beta erzielt, einem körpereigenen Protein, das das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und die Häufigkeit der MS-typischen Schübe reduziert. Am Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB in Stuttgart wurde in Zusammenarbeit mit der Biotech-Firma CinnaGen ein biotechnisches Herstellungsverfahren für Interferon-beta-1a bis in den Pilotmaßstab vorangetrieben und optimiert. Dieses Interferon-beta-1a erhielt Ende 2006 die Zulassung als Biogenerikum der iranischen Arzneimittelbehörde und wird unter dem Namen CinnoVex von CinnaGen zunächst auf dem iranischen Markt vertrieben.
Die Hannoveraner IGB-Projektgruppe »Gentechnik« um Professor Bernd Otto klonierte das Protein in einen geeigneten Expressionsvektor und etablierte die Herstellung des natürlichen Proteins durch eine stabile Transfektion in einer Säugerzelllinie (CHO, Chinese Hamster Ovarian Cells). Das so synthetisierte Interferon-beta-1a ist wie das menschliche Protein glycosyliert und weist in vitro eine höhere biologische Aktivität als das in Bakterien produzierte, nicht-glycosylierte Interferon-beta-1b auf.
In den Stuttgarter Laboren des Fraunhofer IGB entwickelte eine multidisziplinäre Arbeitsgruppe die Herstellung des Pharmaproteins bis in den Pilotmaßstab weiter. Die Fermentation und die Aufarbeitung wurden bis in den 10-Liter-Maßstab vergrößert, das therapeutische Protein über mehrstufige Chromatographie hoch gereinigt, seine Identität über Aminosäuresequenzierung bestätigt und seine antivirale Wirkung nachgewiesen. Danach übernahm die iranische CinnaGen Co. die weitere Entwicklung und Vermarktung.
MSgoesHome: Ganganalyse im häuslichen Umfeld
Die Studie MSgoesHome verfolgt das Ziel zu klären, ob die durchgängige sensorbasierte Ganganalyse bei MS-Patienten in ihrem häuslichen Umfeld als valides Untersuchungsverfahren für die individualisierte Therapiefindung, objektive Bestimmung des Grads der Behinderung und Verlaufsprognose eingesetzt werden kann. Da die Symptome der Multiplen Sklerose unspezifisch und vielfältig sind, ist eine individualisierte Therapie und eine verlässliche Prognose des Krankheitsverlaufs von großer Bedeutung.
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Bisher beschränkt sich die Ganganalyse bei MS-Patienten auf jährlich stattfindende Untersuchungen. Ein durchgängiges Monitoring ihrer Mobilität im Alltag gibt es nicht. Mithilfe tragbarer Sensorik werden Gangparameter aus dem Alltag (24/7-Real-Life-Messung) von MS-Patienten erfasst und mit den Scores klinischer Leistungsskalen (bspw. EDSS) abgeglichen. Die Studie soll Aufschluss darüber geben, ob mobiles Gangmonitoring von zu Hause aus als valides Untersuchungsmittel zur Evaluierung und Verlaufsprognose von Multipler Sklerose genutzt werden kann.
Nose-to-Brain-Transport zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Wirksame Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind vorhanden. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS), die das Gehirn schützt, lässt jedoch vor allem therapeutische Biomoleküle nur schwer passieren. Der Nose-to-Brain-Transport über den Riechnerv könnte hier Abhilfe schaffen, da er die direkte Passage therapeutischer Antikörper ins ZNS ermöglicht.
Für Patienten könnte mit dieser neuartigen Therapieform eine weniger belastende Behandlung zur Verfügung stehen, da mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen ist und das Medikament in zeitlich größeren Abständen und ohne Krankenhausaufenthalt verabreicht werden kann. Ziel des vom Fraunhofer IGB koordinierten EU-Verbundprojektes »N2B-patch« war die Entwicklung einer medizinischen Therapieform zur Wirkstoffverabreichung über die Regio olfactoria. An dieser Stelle ist das Gehirn mit der umgebenden Flüssigkeit nur durch das Siebbein und einige Zellschichten von der Nasenhöhle getrennt.
Eine neue, im EU-Projekt N2B-Patch entwickelte Therapieform besteht aus verschiedenen Komponenten: dem Wirkstoff selbst, einer den Wirkstoff enthaltenden Formulierung, einem Hydrogel als Trägermaterial und einem passenden Applikator zum Einbringen des Gelpflasters (Patch). Die Freisetzung des im Gel-Patch enthaltenen Wirkstoffs erfolgt über einen längeren Zeitraum hinweg; der Patch löst sich schließlich auf und muss nicht wieder entfernt werden. Für eine langfristige Behandlung wird ein neuer Patch eingeführt.
Translationale Neuroinflammation: Neue Therapieansätze für progrediente MS
Ziel der Arbeitsgruppe für Translationale Neuroinflammation ist es, neue Therapieansätze für schwer therapierbare Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie z.B. die progrediente Multiple Sklerose (MS), zu entwickeln. Hierbei wird die Wirkungsweise potentieller Behandlungskandidaten in Zellkultur-Modellen in vitro, an murinen und humanen ZNS-residenten Zellen, untersucht. Des Weiteren wird der klinische Nutzen anhand geeigneter in vivo Modelle, wie z.B. der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und dem Cuprizone-Modell, evaluiert.
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Der Fokus liegt auf bislang nicht oder nur unzureichend therapierbaren Aspekten dieser Krankheiten, wie z.B. die chronisch-schleichende Verschlechterung (Progredienz) im fortgeschritteneren Stadium der MS. Die Arbeitsgruppe steht in ständigem Austausch mit dem Kernteam des Klinischen MS Zentrums. Am Standort Göttingen bestehen weitreichende Kooperationen mit grundlagenwissenschaftlich ausgerichteten Instituten im Umfeld der UMG, mit dem klaren Ziel, erfolgversprechende Ansätze aus der experimentellen Forschung möglichst zügig und effizient in die klinische Prüfung zu überführen.
Um dieses zentrale Anliegen in den kommenden Jahren mit noch mehr Nachdruck verfolgen zu können, wird eine Fraunhofer Aussenstelle „Translationale Neuroinflammation und automatisierte Mikroskopie“ am Standort Göttingen aufgebaut. Zentrales Element in diesem neuen Institut wird eine "early clinical trial unit" (Phase I) sein, in der eigene Ansätze oder die der Kooperationspartner direkt im klinischen Einsatz erprobt werden können.
Im Bereich progredienter entzündlicher sowie neurodegenerativer Erkrankungen des ZNS besteht am Standort Deutschland sowie weltweit ein erheblicher Bedarf zur Identifizierung und Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Bei der Beeinflussung des peripheren Immunsystems in der Therapie entzündlicher ZNS-Erkrankungen wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Dagegen sind die Prozesse in der progredienten Phase dieser Erkrankungen weitgehend unverstanden und therapeutische Strategien und Ansätze fehlen. Hierbei spielt insbesondere die Tatsache eine Rolle, dass aller bisher einsetzbaren Medikamente die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur schlecht überqueren können und somit de facto nicht in das Gehirn gelangen, um ZNS-intrinsische inflammatorische Prozesse zu hemmen.
Um diese progredienten Krankheitsstadien bei neuroinflammatorischen Erkrankungen wie der MS oder Leukodystrophien sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Alzheimer, dem Morbus Parkinson oder dem Morbus Huntington zukünftig effektiv zu behandeln, sind neue Ansätze dringend notwendig.
Entwicklung einer neuen Interferon-β-Variante
Die Hydrophobizität des humanen Interferon-β ist sowohl unter technischen als auch unter pharmazeutischen Aspekten unerwünscht. Die daraus resultierende starke Aggregationsneigung erzwingt einen hohen technischen Aufwand bei der Reindarstellung des Proteins. Dies wirkt sich negativ auf die Ausbeute, die Formulierung, die Stabilität und die Bioverfügbarkeit aus.
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Eine am Fraunhofer IGB gentechnisch erzeugte Interferon-β-Variante mit 9 ausgetauschten Aminosäuren ist besser löslich und besitzt eine höhere Bioverfügbarkeit. Für die patentierte Proteinvariante wurde mit der Vakzine Projekt Management GmbH (VPM), Hannover, eine weltweit geltende und exklusive Lizenzvereinbarung abgeschlossen. VPM übernimmt die präklinische und klinische Entwicklung des in Säugerzellen exprimierten oberflächenmodifizierten Interferon-beta bis zur Phase II. Spätestens nach erfolgreichem Abschluss einer Phase-IIStudie, ggfs. aber auch vorher, strebt VPM die Auslizensierung an einen großen Pharmapartner an. Für das Produkt hat VPM den Markennamen Soluferon® eingetragen.
Die Formulierung, die physikalisch- / chemischen Produkteigenschaften und die Bioverfügbarkeit werden derzeit im Auftrag von VPM am Fraunhofer IGB untersucht. Hierzu werden auch Produktionsläufe durchgeführt, wobei VPM die GMP-Herstellung der Prüfmedikation mit der Berliner Firma Probiogen AG durchführt.
Die Bestimmung der antiviralen Wirkung im Blutplasma zeigt eine höhere biologische Aktivität des Soluferon®. Die Bioverfügbarkeit wurde durch Berechnung der Area under the Curve (AUC) über die Trapezregel bestimmt. Das Soluferon® hat ein großes Potenzial auf dem Weltmarkt als neuer Wirkstoff, von dem geringere Nebenwirkungen und eine erhöhte Wirksamkeit erwartet werden.
TACTIX: Verbesserung der MRI-Technologie für MS
Das EU-Projekt TACTIX (»Twinning Approach for Computational MRI Technology and Innovation Excellence«) zielt darauf ab, die wissenschaftliche Exzellenz und Innovationskraft der Bogaziçi Universität (BOUN) in Computational Magnetic Resonance Imaging (MRI) speziell für Multiple Sklerose (MS) zu verbessern. Der Projektkoordinator BOUN wird hierfür eng mit dem Fraunhofer-Institut für Digitale Medizin MEVIS (Fraunhofer MEVIS) und dem Amsterdam University Medical Center (AUMC) in den Niederlanden zusammenarbeiten.
Die Hauptziele des TACTIX-Projekts sind einen neuen MRI-Biomarkers für MS unter Verwendung der »Blood-Brain-Barrier Arterial Spin Labeling« (BBB-ASL) MRI-Technik zu entwickeln, ein MRI-Forschungs- und Entwicklungsprogramm an der BOUN zu etablieren, Mentoring- und Schulungsmöglichkeiten für Wissenschaftler bereit zu stellen, den Wissenstransfer zu verbessern und letztlich eine höhere Lebensqualität für MS-Patienten zu erreichen.
Fraunhofer MEVIS wird Mentoring-Aufgaben für Projektmanagement und Forschung übernehmen und den Wissenstransfer in »Computational MRI« unterstützen. Zusätzlich trägt das Institut zum MRI-Forschungs- und Entwicklungsprogramm bei, indem es Schulungsangebote entwickelt und dazu beiträgt, die BBB-ASL-MRI-Technik zu optimieren und die Entwicklung neuer MRI-Biomarker für MS zu unterstützen.
Verhinderung des Untergangs von Nervenzellen
Ziel eines gemeinsamen Forschungsprojekts des UKE und des ScreeningPort des Fraunhofer IME ist es, ein Zielprotein zu charakterisieren und geeignete Wirkstoffkandidaten weiterzuentwickeln, die gezielt den Untergang von Nervenzellen verhindern, der für die fortschreitende Behinderung bei Multipler Sklerose verantwortlich ist.
„Gängige MS-Therapien richten sich ausschließlich gegen die Entzündungsreaktion mit nur geringfügiger Wirksamkeit auf die fortschreitende Behinderung“, sagt Prof. Dr. Manuel Friese, Leiter des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS) im UKE. Die Wirkstoffe könnten zu den ersten auf dem Markt erhältlichen MS-Therapeutika weiterentwickelt werden. Das längerfristige Ziel: „Wir möchten mit diesem Vorhaben den Weg von der akademischen Idee bis hin zur Marktreife eines neuen Therapeutikums gehen und damit die Brücke schlagen zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung.“, sagt Projektkoordinator Dr. Philip Gribbon vom Fraunhofer IME ScreeningPort.
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