Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch eine fortschreitende Degeneration der Struktur und Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems gekennzeichnet sind. Diese Degeneration führt zum Verlust von Gehirnfunktionen wie Gedächtnis, Bewegung und Wahrnehmung. Da es derzeit keine Möglichkeit gibt, die fortschreitende Degeneration der Neuronen rückgängig zu machen, gelten diese Krankheiten als unheilbar. Die späte Manifestation klinischer Symptome, oft Jahre oder sogar Jahrzehnte nach dem Ausbruch der Krankheit, erschwert Therapien zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit, zur Regeneration oder zum Ersatz der betroffenen Neuronen.
Die Forschung zu diesem Thema ist vor allem vor dem Hintergrund einer alternden Weltbevölkerung von hoher Relevanz, da das Altern ein wichtiger Auslösefaktor für neuronale Erkrankungen ist. Experten schätzen, dass bereits heute rund 1,5 Millionen Deutsche an einer Demenz erkrankt sind. Neben der Parkinson-Erkrankung und verschiedenen Demenzformen gibt es eine ganze Reihe weiterer neurodegenerativer Erkrankungen.
Ursachen und Risikofaktoren
Neurodegenerative Krankheiten können altersbedingt auftreten, wie bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Parkinson-Krankheit (PD). Sie können aber auch aufgrund von genetischen Mutationen entstehen, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen. Beispiele hierfür sind Chorea Huntington, früh einsetzende Alzheimer- oder Parkinson-Erkrankung und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
Im Alter gehen oft Nervenzellen und Zellfunktionen verloren. Die Nervenzellen des Gehirns sind einerseits sehr langlebig, andererseits können sie sich bei Verletzungen nicht oder nur schwer regenerieren. Was letztlich zur Neurodegeneration, also dem Absterben der Nervenzellen führt, ist je nach Krankheit unterschiedlich und bisher oft nur teilweise bekannt.
Bestimmte Risikofaktoren können die Selbstassemblierung eines Proteins und damit die Proteinopathie begünstigen. Dazu gehören eine erhöhte Expression, destabilisierende Veränderungen in der primären Aminosäuresequenz des Proteins, posttranslationale Modifikationen, Temperatur- oder pH-Veränderungen. Fortschreitendes Alter ist ein starker Risikofaktor - im alternden Gehirn können sich mehrere Proteopathien überschneiden.
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Gemeinsame pathologische Prozesse
Darüber hinaus weisen neurodegenerative Erkrankungen eine Vielzahl von pathologischen Überschneidungen auf. Die biomedizinische Forschung hat Ähnlichkeiten auf subzellulärer Ebene aufgedeckt, darunter atypische Proteinanordnungen wie Proteinopathie - eine einzige Art von Proteinopathie kann mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht werden - und induzierter Zelltod. Hier geben wir einen Überblick über ausgewählte Schlüsselprozesse, die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, darunter Proteinopathien, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion, Fehler in der RNA und veränderte Zellsignalübertragung. Diese Ähnlichkeiten legen nahe, dass therapeutische Fortschritte bei einer neurodegenerativen Erkrankung auch bei anderen Krankheiten wirksam sein könnten.
Proteinopathien
Bei den meisten, wenn nicht sogar allen Proteinopathien erhöht eine Veränderung der dreidimensionalen Faltungskonformation die Tendenz eines bestimmten Proteins, an sich selbst zu binden. Die Fehlfaltung des Proteins kann sowohl zu einem Verlust seiner üblichen Funktion als auch zu einem toxischen Funktionsgewinn führen. In dieser aggregierten Form ist das Protein resistent gegen den Abbau. Diese Ablagerungen von unlöslichen Peptiden oder Proteinen sammeln sich mit der Zeit an und werden mit zunehmendem Alter der Neuronen immer toxischer.
Bei bestimmten Formen der Parkinson-Erkrankung oder der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung beispielsweise kommt es als Folge einer genetischen Besonderheit zu einer Zusammenlagerung von Eiweißstoffen in den Nervenzellen des Gehirns. Diese Aggregate beinträchtigen die Funktion der Zellen und führen schließlich zu ihrem Tod. Bei Menschen mit Huntington-Erkrankung tritt eine ganz bestimmte genetische Sequenz im Erbgut sehr viel häufiger auf als bei gesunden Menschen.
Neuroinflammation
Mikroglia, die primären Immunzellen im ZNS, werden bei einer Störung der physiologischen Homöostase aktiviert. Aktivierte Mikroglia zerstören Krankheitserreger, entfernen geschädigte Zellen, eliminieren toxische Substanzen, verhindern die Ausbreitung von Infektionen und Verletzungen, setzen neurotrophe Faktoren frei und fördern die Gewebereparatur und -neubildung. Eine enge Koordination zwischen aktivierten Mikroglia, Astroglia und Neuronen ist jedoch für die Gewebereparatur und die Bekämpfung von Infektionen gesunder ZNS-Zellen unerlässlich.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen scheinen die positiven Auswirkungen der Neuroinflammation reduziert zu sein, und eine übermäßige Entzündung führt stattdessen zum Verlust von Nervenzellen. Die reaktive Mikrogliose, die chronische Aktivierung der Mikroglia, ist ein Kennzeichen mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen und wird mit dem Fortschreiten von Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht. Zu den treibenden Faktoren gehören aggregiertes α-Synuclein und A-β-Amyloid oder unausgewogene Neurotransmitter.
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Neuere wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass auch unser Immunsystem Auswirkungen auf die Entstehung und den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen haben kann. Immunzellen, die den Körper eigentlich schützen sollen, könnten im Gehirn Schäden anrichten und so beispielsweise die Alzheimer-Krankheit antreiben.
Mitochondriale Dysfunktion
Pathologische und physiologische Beweise zeigen mitochondriale Dysfunktion bei allen wichtigen neurodegenerativen Krankheiten. Katalysiert durch Eisen, Kupfer und redoxaktive Spurenmetalle, spielt metallvermittelter oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei mitochondrialer Dysfunktion. kausal für neurodegenerative Erkrankungen ist.
Fehler in der RNA
Nicht-kodierende RNAs sind verschiedene Klassen von RNA-Molekülen, die nicht in Proteine übersetzt werden. RNA-Fehlern bei menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen getestet.
Veränderte Zellsignalübertragung
Zelluläre Kommunikation und Signalübertragung sind der Schlüssel zur Koordinierung der Funktionen der verschiedenen Zelltypen, aus denen Organismen bestehen. Auf der Grundlage der Theorie der neurovaskulären Einheit tragen abnormale Zell-Zell-Kommunikation, z. B. gestörter präsynaptischer Input, sowie gestörte intrazelluläre Signalübertragung zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen bei. Der Mechanismus dahinter ist noch nicht vollständig geklärt, es wird angenommen, dass eine Fehlfunktion der Astrozyten eine zentrale Rolle spielt. Das Konzept der neurovaskulären Einheit unterstreicht, dass die Zell-Zell-Signalübertragung zwischen den verschiedenen neuronalen, glialen und vaskulären Kompartimenten der Homöostase der normalen Gehirnfunktion zugrunde liegt.
Spezifische neurodegenerative Erkrankungen
Charakteristisch für neurodegenerative Erkrankungen ist, dass meist nicht das ganze Gehirn betroffen ist, sondern unterschiedliche, oft sehr genau umschriebene Bereiche beziehungsweise Zelltypen.
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Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist mit 60-70 Prozent aller Fälle die häufigste Demenzerkrankung. Die ersten Anzeichen treten üblicherweise im Alter zwischen 50 und 60 Jahren auf. Wichtige Teile der Großhirnrinde werden nach und nach zerstört. Die Folge sind Gedächtnisschwund, Sprachstörungen und motorische Störungen. Die auffälligsten krankhaften Veränderungen der Alzheimer-Demenz sind Proteinablagerungen im Gehirn (amyloide Plaques). Diese setzen sich hauptsächlich aus dem Amyloid-ß-Peptid und hyperphosphoryliertem Tau-Protein zusammen. Mutationen im Gen des Amyloid-ß-Vorläuferproteins (APP) sind verantwortlich für einen Teil der familiären Alzheimer-Fälle und führen zu einer vermehrten Herstellung der Aß-Fragmente, die sich zu Plaques zusammenlagern. Neben den genannten krankhaften Kennzeichen tritt eine verstärkte Aktivierung von Gliazellen (Stützzellen im Nervensystem) auf.
Vaskuläre Demenz
Bei vaskulären Demenzen kommt es in Folge von Durchblutungsstörungen des Gehirns zu einem Absterben von Nervenzellen. Vom Ausmaß der Durchblutungsstörung ist es abhängig, wie ausgeprägt die Demenz ist. Die häufigste Variante der vaskulären Demenz wird durch eine Wandverdickung in kleinen Blutgefäßen hervorgerufen, welche die tiefen Strukturen des Gehirns mit Blut versorgen. Bluthochdruck ist der wichtigste Risikofaktor. Die Gefäßerkrankung bewirkt kleine Infarkte (Lakunen) und eine Schädigung der Nervenfasern (Marklagerschäden). Der Beginn der vaskulären Demenz ist oft schleichend, das Fortschreiten allmählich - also schwer von der Alzheimer-Krankheit zu unterscheiden. Allerdings sind die Symptome anders. Im Vordergrund stehen nicht Gedächtnisstörungen, sondern Verlangsamung, Denkschwierigkeiten oder Stimmungslabilität. Eine seltenere Form der vaskulären Demenz ist die Multi-Infarkt-Demenz, bei der das Gehirn durch viele kleine Schlaganfälle geschädigt wird. Die Multi-Infarkt-Demenz beginnt meist plötzlich und schreitet in der Regel stufenweise fort. Die Krankheitssymptome sind denen der Alzheimer-Krankheit sehr ähnlich, es können aber körperliche Störungen wie Taubheitsgefühle oder Lähmungserscheinungen hinzu kommen.
Lewy-Körperchen-Demenz
Die Lewy-Körperchen-Demenz ähnelt der Alzheimer-Krankheit sehr stark, wodurch sie schwer voneinander zu unterscheiden sind. Es ist deshalb nicht leicht zu klären, in welchem Umfang Mischformen der beiden Demenzen vorkommen. Kennzeichnend für eine Lewy-Körperchen-Demenz sind starke Schwankungen der geistigen Leistungsfähigkeit und der Aufmerksamkeit, optische Halluzinationen, die oft sehr detailreich sind, und leichte Parkinsonsymptome (unwillkürliches Zittern der Hände, Steifigkeit der Bewegungen). Es müssen aber nicht alle Symptome auftreten! Außerdem kommt es häufig zu Stürzen oder kurzen Bewusstlosigkeiten.
Frontotemporale Demenz
Bei den meisten Menschen tritt die Erkrankung vor dem 60. Lebensjahr auf. Die Nervenzellen in Stirn- und Schläfenlappen werden zerstört, was zu Veränderungen der Persönlichkeit und Verhaltensweisen führt.
Parkinson-Krankheit
Bei der Parkinson-Erkrankung beispielsweise sind ausschließlich Nervenzellen betroffen, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Dopamin wird für die Bewegungssteuerung benötigt. Die entsprechenden Nervenzellen haben eine koordinierende Funktion. Folglich wirken Parkinson-Patientinnen und -Patienten in ihren Bewegungsabläufen steif und verlangsamt, oder sie zeigen sehr charakteristische Bewegungsmuster, etwa Muskelzittern (Tremor). Das Hauptsymptom der Parkinson-Krankheit besteht in einer chronischen Verlangsamung aller Bewegungsabläufe, einer Unfähigkeit neue Bewegungen zu initiieren und einer Störung der Feinmotorik (sogenannte Hypokinese). Obwohl bei den Patienten keine wirklichen Lähmungen vorliegen, kann die Bewegungsstörung so schwere Ausmaße annehmen, dass die Betroffenen völlig bewegungslos und starr erscheinen (sogenannte Akinese). Der Gang ist vornübergebeugt und kleinschrittig, die Mimik wirkt starr und ausdruckslos. Bei vielen Kranken tritt darüber hinaus in Ruhe ein charakteristisches Zittern (sogenannter „Pillendreher“-Tremor) und bei der neurologischen Untersuchung eine typische Steifigkeit der Arme und Beine (sogenannter Rigor) in Erscheinung. Das gleichzeitige Auftreten der Symptome Hypo-/Akinese, Tremor und Rigor wird als Parkinson-Syndrom bezeichnet. Beim Morbus Parkinson im engeren Sinne wird das Parkinson-Syndrom durch ein Absterben derjenigen Hirnareale in der Tiefe des Gehirns verursacht, die den Botenstoff Dopamin produzieren (Substantia Nigra).
Huntington-Krankheit
Auch die Huntington-Erkrankung betrifft Nervenzellen, die an der Steuerung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. In diesem Fall produzieren die absterbenden Nervenzellen den Botenstoff Glutamat. Die betroffenen Menschen zeigen ausladende Bewegungen, die wie ein Tanz wirken können. Da viele Hirnbereiche an mehr als nur einer Aufgabe beteiligt sind, verändert sich bei der Huntington-Krankheit oft auch das Sozialverhalten der Betroffenen.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) wiederum gehen selektiv sogenannte Motoneurone zugrunde. Das sind Nervenzellen, die das Gehirn mit der Muskulatur verbinden. Wenn Motoneurone sterben, dann kann das Gehirn die Muskeln nicht mehr „ansteuern“.
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit tritt als sehr rasch (6-12 Monate) fortschreitende Demenz in Erscheinung, die typischerweise von motorischen Störungen in Form von Myoklonien (= ausgeprägte unwillkürliche Muskelzuckungen) und Ataxie (= ausgeprägte Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen) begleitet ist. Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit gilt als menschliche Variante des sogenannten „Rinderwahnsinns“ (BSE) und kommt beim Menschen sowohl als „sporadische“ Form (ohne eindeutige Verursachung), als erbliche aber auch als durch Infektion erworbene Form vor. Im Gegensatz zur früheren Vermutung, es handele sich um eine schleichende Viruserkrankung („Slow virus“-Theorie), wird die Creutzfeldt-Jakob Krankheit jedoch durch die Ablagerung atypischer Eiweißbruchstücke - den sogenannten Prionen - verursacht. Diese führen zu einer schwammartigen Zerstörung des Hirngewebes (sogenannte spongiforme Enzephalopathie).
Korsakow-Syndrom
Das Korsakow-Syndrom (auch: amnestisches Syndrom) tritt insbesondere als ausgeprägte Merkfähigkeitsstörung in Erscheinung. Die Betroffenen haben die Fähigkeit verloren, neue Informationen zu speichern (sogenannte anterograde Amnesie) und entwickeln gleichzeitig die Tendenz, die entstehenden Gedächtnislücken und Orientierungsstörungen mit bisweilen frei erfundenen Geschichten zu füllen (sogenannte Konfabulation). Die häufigste Ursache des Korsakow-Syndroms ist ein jahrelanger übermäßiger Alkoholkonsum.
Chronische Traumatische Enzephalopathie (CTE)
Die Chronische Traumatische Enzephalopathie (CTE) ist eine seltene fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns. Betroffen sind Menschen - häufig Sportler -, die wiederholten leichtgradigen Schädeltraumen ausgesetzt waren (vor allem Schlägen und Stößen gegen den Kopf), auch wenn deren Auswirkungen unterhalb der Schwelle zur Gehirnerschütterung geblieben sind. Die wiederholten Schädeltraumen führen zu einer zunehmenden Zerstörung von Nervenzellen und zu einer abnormen Anhäufung des Tau-Proteins, wie sie auch bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Krankheiten vorkommt.
Diagnose
So unterschiedlich die Krankheitsbilder sind, so unterschiedlich ist auch die Diagnose. Was neurodegenerative Erkrankungen gemeinsam haben, ist der Verlust von Nervenzellen vorwiegend in einem abgegrenzten Bereich des Gehirns. Da unterschiedlichen Bereiche des Gehirns für unterschiedliche Prozesse im Gehirn und Körper zuständig sind, können die Ausfallerscheinungen sowohl körperlich als auch mental sein. Spezialisierte Ärztinnen und Ärzte können anhand der Symptome erkennen, um welches neurodegenerative Störungsbild es sich handeln könnte. In allen Fällen sind weitere Tests nötig. Bildgebende Verfahren wie ein MRT des Gehirns können schon in früheren Phasen anzeigen, in welchen Bereichen die Nervenzellen verloren gehen. Bei Parkinson beginnt der Verfall der Nervenzellen im Mittelhirn. Bei Alzheimer ist der Hippocampus betroffen. Zusätzlich kommen bei den unterschiedlichen Formen der Demenz psychologischen Tests, neurologischen Untersuchungen und Bluttests zum Einsatz. Zur frühzeitigen Diagnosestellung, Abschätzung des weiteren Krankheitsverlaufs und einer gezielten Behandlung ist eine zuverlässige und umfangreiche genetische Diagnostik wichtig.
Therapieansätze
Bisher ist keine Heilung für neurodegenerative Erkrankungen möglich. Eine Therapie kann die Ursache also nicht beheben. Es ist aber möglich, den Verlauf der meisten Erkrankung zu verlangsamen oder die Symptome zu lindern, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. So wird beispielsweise bei Parkinson eine Form von Dopamin als Medikament verabreicht, um den Dopaminverlust auszugleichen. Auch bei Alzheimer lindern Medikament die Symptome. Darüber hinaus hilft den Betroffenen unter anderem eine Psychotherapie für einen besseren Umgang mit der Erkrankung sowie Physiotherapie für eine bessere Mobilität.
Bei den oben genannten chronischen und fortschreitenden Erkrankungen ist es schwierig, konkrete Rehabilitationsziele auf der Ebene der körperlichen Strukturen zu setzen. Stattdessen zielt die Rehabilitation auf die Verbesserung der körperlichen Funktionen ab, um die Aktivität und Teilhabe der Patienten zu fördern und zu ermöglichen. Im Bereich der Mobilität arbeiten wir mit den Patienten an Strategien, um das Gleichgewicht, die Transferfähigkeiten und die Schrittlänge zu verbessern. Unsere Ziele umfassen auch das Gehen mit Hilfsmitteln und möglicherweise das eigenständige Gehen ohne Unterstützung. In der Logopädie entwickeln wir Strategien zur Steigerung der Lautstärke beim Sprechen, zur Verbesserung der Atemtechnik und zur Deutlichkeit der Aussprache. Im Bereich der Neuropsychologie liegt der Schwerpunkt auf der Verbesserung der Stimmung, der Orientierung, dem Erlernen kognitiver Strategien, der Entwicklung psychosozialer Fähigkeiten sowie der Prävention und Behandlung von depressiven Störungen. Wir legen auch Wert auf die Bewältigung von Partnerschaftsproblemen, den Umgang mit der Krankheit und den Abbau von Ängsten vor dem Verlust der Selbstständigkeit.
Elektromagnetische Felder und neurodegenerative Erkrankungen
Ob ein Zusammenhang zwischen elektromagnetischen Feldern und neurodegenerativen Erkrankungen besteht, wird innerhalb der Wissenschaft seit vielen Jahren untersucht. Frühere epidemiologische Studien lieferten Hinweise, dass einige neurodegenerative Erkrankungen vermehrt auftreten können bei beruflicher Exposition (Ausgesetztsein) gegenüber niederfrequenten Magnetfeldern. Dies betrifft ALS und Alzheimer-Demenz. Ein Zusammenhang zwischen ALS und einem Wohnort in der Nähe von Hochspannungsleitungen wurde 2018 in einer Meta-Analyse von fünf Originalarbeiten nicht gefunden. Eine Schweizer Studie aus dem Jahr 2009 an der allgemeinen Bevölkerung (also nicht an beruflich Exponierten), lieferte Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko an Alzheimer-Demenz zu sterben bei Personen mit einem Wohnort von weniger als 50 Metern Entfernung zu einer Hochspannungsleitung (220 - 380 Kilovolt).
Zusammengefasst sind die Ergebnisse der einzelnen Studien für ALS und die Alzheimer-Demenz nicht konsistent. In der Gesamtschau zeigte die Mehrheit der Studien für Berufsgruppen, die im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wesentlich höheren Magnetfeldexposition ausgesetzt sind, in dieselbe Richtung: Es scheint einen schwachen, aber konsistenten Zusammenhang zwischen der Exposition von niederfrequenten Magnetfeldern und dem Erkrankungsrisiko von ALS sowie Alzheimer-Demenz zu geben. Dieser Zusammenhang ist für ALS insgesamt stärker ausgeprägt als für Alzheimer-Demenz. Für Parkinson und multiple Sklerose wurde kein Zusammenhang mit Magnetfeldern gefunden.
Forschungsperspektiven
Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und viele weitere Einrichtungen in Deutschland und weltweit forschen an den Ursachen, um irgendwann vielleicht eine Möglichkeit zu finden, neurodegenerative Krankheiten zu heilen. Im Zusammenhang mit dem Ausbau der Stromtrassen in Deutschland wird ein mögliches erhöhtes Risiko für neurodegenerative Erkrankungen unter Magnetfeldexposition erneut wichtig. Ein möglicher ursächlicher Zusammenhang soll durch weitere Forschung geklärt werden. Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen ist daher ein Themenschwerpunkt des BfS-Forschungsprogramms „Strahlenschutz beim Stromnetzausbau“.