Hirnatrophie, auch als Hirnschwund bekannt, beschreibt den Rückgang von Gehirnsubstanz und -volumen. Jeder Mensch verliert im Laufe des Lebens Nervenzellen, doch dieser altersübliche Verlust verläuft in der Regel sehr langsam und führt im Alltag meist zu keinen spürbaren Einschränkungen, solange er über viele Jahre hinweg gleichmäßig verläuft. Bei MS hingegen kann dieser Prozess deutlich beschleunigt ablaufen. Bereits zu Beginn der Erkrankung kann eine verstärkte Atrophie einsetzen, häufig ohne, dass Betroffene sofort etwas bemerken. Ein über das altersnormale Maß hinausgehender Hirnvolumenverlust (Atrophie) tritt bei MS Patienten schon in frühen Stadien der Erkrankung auf und ist ein Zeichen für den krankheitsbedingten Verlust von Nervenzellen und Nervenverbindungen. Da der Hirnvolumenverlust mit kognitiven Funktionen und anhaltender Behinderungsprogression korreliert, wird erwogen, auch die Messung des Hirnvolumenverlusts als No Evidence of Disease Activity (NEDA)-Parameter aufzunehmen.
Ursachen von Hirnatrophie
Hirnatrophie kann durch verschiedene Ursachen entstehen. Der natürliche Alterungsprozess führt zu einer langsamen und stetigen Abnahme des Gehirnvolumens, die bei gesunden Menschen in der Regel keine gravierenden Auswirkungen hat. Deutlich ausgeprägter verläuft der Hirnabbau jedoch bei bestimmten Erkrankungen. Dazu zählen neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder vaskuläre Demenz, aber auch chronische Schädigungen etwa durch langjährigen Alkoholmissbrauch. Gefäßkrankheiten wie wiederholte kleine Schlaganfälle oder Durchblutungsstörungen können gezielt einzelne Hirnareale schädigen und so die Atrophie beschleunigen. Auch schwere Kopfverletzungen hinterlassen oft dauerhafte Schäden im Nervengewebe und können einen anhaltenden Abbauprozess in Gang setzen.Bei MS sind vor allem chronische Entzündungen der Grund für den Abbau der Gehirnsubstanz. Entzündliche Schübe und die damit verbundenen Schädigungen an Axonen und grauer Substanz tragen dazu bei, dass das Gehirnvolumen schneller sinkt. Gesunde Menschen verlieren pro Jahr etwa zwei Prozent ihres Hirnvolumens. Bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) ist die Atrophierung beschleunigt.
Auswirkungen von Hirnatrophie bei MS
Wenn Gehirngewebe schwindet, kann sich das in vielen spürbaren Symptomen äußern. Eine der frühesten und bedeutendsten Folgen ist der bereits erwähnte Rückgang kognitiver Fähigkeiten. Studien belegen, dass MS-Betroffene mit kognitiven Defiziten häufig ein deutlich geringeres Gehirnvolumen aufweisen als jene ohne solche Einschränkungen. So fand eine Studie aus 2009, dass Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen signifikant mehr Hirngewebe verloren hatten, gemessen am „normalisierten Hirnvolumen“, als geistig unbeeinträchtigte Patienten. Neben den geistigen Funktionen können auch motorische Fähigkeiten betroffen sein. Eine fortgeschrittene Hirnatrophie geht nicht selten mit einer eingeschränkten Bewegungskoordination, Gleichgewichtsstörungen oder Problemen in der Feinmotorik einher. Darüber hinaus können Veränderungen in der emotionalen Stabilität und im Verhalten auftreten, wenn Atrophie Hirnregionen betrifft, die an der Emotionsregulation beteiligt sind. Besonders bedeutsam ist der Volumenverlust in der grauen Substanz, etwa in der Großhirnrinde oder im Thalamus. Fatigue gehört neben den kognitiven Beeinträchtigungen und der Depression zu den neuropsychologischen MS-Symptomen. Betroffen sind mehr als 70% der MS-Patienten und für mehr als jeden dritten MS-Patienten ist die Fatigue das am stärksten belastende Symptom. Die Fatigue kann in jedem Stadium der Erkrankung auftreten und ist in etwa 30% sogar das Erstsymptom der Erkrankung. Sie geht mit einer starken Beeinträchtigung der betroffenen Patienten im Alltag und Beruf einher, das heißt, die Fatigue ist einer der häufigsten Gründe für Frühverrentung bzw. reduzierte Beschäftigungsverhältnisse. Mindestens zwei Drittel aller Patienten mit einer multiplen Sklerose (MS) leiden unter Fatigue.
Innovative Marker für kognitive Störungen bei MS
Kognitive Funktionsstörungen sind bei MS eine der Hauptursachen für soziale Beeinträchtigungen, eine verringerte Lebensqualität, Erwerbsunfähigkeit und geringe Rehabilitationseffekte. Die spezifischen Domänen beeinträchtigter Kognition variieren interindividuell und im Verlauf der Erkrankung sehr stark. Für effektive Testungen und interindividuelle Vergleiche wurden bisher neuropsychologische Testbatterien benötigt, um die verschiedenen beeinträchtigten kognitiven Domänen bei MS-Patienten zu erfassen. Wir nutzen die Bestimmung der zerebralen Informationsverarbeitungskapazität als validen quantitativen globalen Marker der kognitiven Funktion, der mit von der AG Neuropsychologie entwickelt wurde. Die quantitative Erfassung der zerebralen Informationsverarbeitungskapazität basiert auf der „neuronalen Theorie der visuellen Aufmerksamkeit“ (NTVA). Dieser Ansatz erlaubt eine mathematisch-formalisierte, skalierte Quantifizierung der Informationsverarbeitungskapazität und stellt somit ein präzise, theoriegeleitete Messmethodik dar, welche den Abbau des kognitiven Grundniveaus anhand Parameter der visuellen Aufmerksamkeit ableiten kann und dabei zuverlässige intra- sowie interindividuelle Vergleiche in longitudinalen Studien erlaubt.
Die kognitiven Funktion bei MS in Abhängigkeit vom Zytokinstatus, kortikaler Atrophie und Neurodegeneration
Die Ursache der kognitiven Funktionsstörungen bei MS ist unklar. Es ist aber wahrscheinlich, dass Entzündungsmediatoren (Zytokine) hierbei eine wesentliche Rolle spielen. Erhöhte Zytokinkonzentrationen spielen möglicherweise auch in der Entstehung der im MRT sichtbaren kortikalen Atrophie eine Rolle. Die kortikale Atrophie ist im Gegensatz zur subkortikalen Läsionslast primär mit kognitivem Abbau assoziiert.
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BrainAGE als Marker für die Hirnatrophie bei MS
Die kortikale Atrophie wird zunehmend als wichtiger Parameter für Krankheitsaktivität bei MS gesehen. In der klinischen Praxis setzt sich dieser Parameter jedoch nur schwer durch, da jährliche kortikale Atrophieraten von ca. 0,5 % in ihrer pathologischen Bedeutung für Ärzte und Patienten nur schwierig vorstellbar sind. Die Structural Brain Mapping Group an der Klinik für Neurologie hat deshalb den BrainAge Score entwickelt, der die Übersetzung der Hirnatrophie in den viel anschaulicheren Marker einer vorzeitigen biologischen Hirnalterung, ausgedrückt in Jahren, erlaubt.
Eisengehalt als Marker für die Neurodegeneration bei MS
Histologische Untersuchungen haben eine Erhöhung der Eisenkonzentration in den Basalganglien bei MS gezeigt. Da Eisenablagerungen insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Alzheimer auftreten, sind sie möglicherweise ein prädiktiver Marker für Krankheitsaktivität und -verlauf bei MS. Die AG Medizinische Physik am Universitätsklinikum Jena hat eine innovative MRT-Technik, die quantitative Suszeptibilitätskartierung, entwickelt, mit der es möglich ist Eisenablagerungen im Gehirn nicht-invasiv zu charakterisieren und zu quantifizieren. Eisenablagerungen in Flair oder T2 Läsionen die Quantifizierung ihrer entzündlichen und neurodegenerativen Anteile erlaubt. Wir versprechen uns davon eine bessere prognostische Determinierung der entzündlichen Aktivität und des Umschlagens vom schubförmigen (entzündlich vermittelten) in den progredienten (neurodegenerativ vermittelten) Verlauf der Erkrankung.
Häufigkeit von Schlafstörungen bei Multipler Sklerose
Unabhängig vom Ausmaß der neurologisch-funktionellen Beeinträchtigung sind Fatigue und Depression wesentliche Prädiktoren der eingeschränkten Lebensqualität bei Patienten mit MS. Schlafstörungen sind Kardinalsymptome bei Fatigue und Depression, wobei unklar ist, ob Fatigue und Depression zu Schlafstörungen führen oder umgekehrt. Wenige unsystematische Untersuchungen mit geringen Fallzahlen und methodischen Schwächen sowie anekdotische Fallberichte legen eine erhöhte Prävalenz von Schlafstörungen bei Patienten mit MS nahe.
Zirkadiane Rhythmik von Leukozytenpopulationen
Schlafstörungen und Fatigue sind wesentliche Faktoren der eingeschränkten Lebensqualität bei Patienten mit MS. Zytokine spielen eine wesentliche Rolle bei der Schlafregulation. Bei der MS liegt eine dysregulierte Zytokinproduktion vor, die ursächlich zu Schlafstörungen und Fatigue beitragen könnte. Das Verständnis der Zusammenhänge zwischen gestörter Immunantwort, Schlaf und zirkadianen Rhythmen ist dringend notwendig, um präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln und um MS-assoziierte Folgeerkrankungen wie Schlafstörungen, Fatigue und Depression zu verhindern.
Auswirkungen einer MS Schubtherapie während der Schwangerschaft auf die neurokognitiven Fähigkeiten und das Verhalten der Kinder im späteren Leben
Treten während der Schwangerschaft MS-Schübe auf, so werden diese in der Regel mit einer intravenösen Infusion von Methylprednisolon (Kortison) behandelt. Methylprednisolon ist plazentagängig und gelangt in den fetalen Kreislauf. Aus tierexperimentellen Untersuchungen sowie aus Untersuchungen an Kindern, welche zur Induktion der Lungenreifung bei drohender Frühgeburt pränatal erhöhten Kortisonspiegeln ausgesetzt waren, ist bekannt, dass ein supraphysiologischer Kortisolspiegel die Reifung des fetalen zentralen Nervensystems stören kann. Diese Störung der fetalen Reifung kann im späteren Leben zu neurokognitiven Defiziten sowie Verhaltensauffälligkeiten führen. Ungünstige Umwelteinflüsse während der Schwangerschaft können die Reifung und Entwicklung des ungeborenen Kindes stören und zu strukturellen und funktionellen Änderungen sämtlicher Organsysteme im späteren Leben führen. Umwelteinflüsse während der Schwangerschaft, welche die Entwicklung stören können, umfassen neben psychischem Stress oder Fehlernährung auch die Einnahme bestimmter Medikamente. Das Medikament „Kortison“ wird während der Schwangerschaft zur Behandlung von Schüben im Rahmen einer Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Es gibt neuere Untersuchungen, welche zeigen, dass erhöhte Konzentrationen von Glucocorticoiden (zu denen auch „Kortison“ gehört) während der Schwangerschaft langfristige Veränderungen der Entwicklung des ungeborenen Kindes verursachen können.
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Diagnose von Hirnatrophie
Die frühzeitige Erkennung von Hirnatrophie und kognitiven Einschränkungen ist entscheidend, um gezielt gegensteuern zu können. Die wichtigste Methode, um Hirnatrophie zu messen, ist die Magnetresonanztomographie (MRT). Mit hochauflösenden MRT-Scans lässt sich das Hirnvolumen exakt bestimmen und über längere Zeiträume hinweg beobachten. Allerdings kann ein MRT allein nicht immer zuverlässig vorhersagen, wie stark jemand kognitiv beeinträchtigt ist. Faktoren wie die „kognitive Reserve“ können dazu führen, dass selbst bei messbarer Atrophie die Leistungsfähigkeit noch vergleichsweise gut erhalten bleibt. Daher kommen neben der Bildgebung neuropsychologische Tests zum Einsatz. Diese standardisierten Verfahren prüfen gezielt Bereiche wie Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Häufig genutzt wird z. B. der Symbol-Digit-Modality-Test (SDMT).
Reliabilität verschiedener Verfahren der Hirnatrophiebestimmung
Dazu muss dieser quantitative Parameter jedoch mit einem standardisierten und validierten Verfahren bestimmt werden. Hierzu sind einige Verfahren verfügbar, die sich in ihrer Methodik unterscheiden.
Therapieansätze zur Verlangsamung der Hirnatrophie
Die gute Nachricht: Es gibt wirksame Möglichkeiten, den Fortschritt der Hirnatrophie zu verlangsamen und die geistige Leistungsfähigkeit zu bewahren. Im Mittelpunkt steht eine frühzeitige, individuell angepasste MS-Therapie, die die Entzündungsaktivität im Gehirn reduziert. Studien zeigen, dass dadurch der Verlust von Hirnvolumen gebremst und kognitive Einschränkungen hinausgezögert werden können. Dabei ist wichtig, dass je früher eine wirksame Behandlung beginnt, desto länger bleibt der „Schatz“ an Nervenzellen erhalten. Ergänzend dazu können Rehabilitation und gezieltes Training helfen. Kognitive Trainingsprogramme, Gedächtnisübungen und neuropsychologische Unterstützung stärken vorhandene Fähigkeiten und wirken dem Abbau entgegen. Auch körperliche Bewegung, etwa Ausdauer- oder Gleichgewichtstraining, ist wichtig, da sie die Durchblutung fördert und sogar das Wachstum neuer Nervenzellen anregen kann. Ein gesunder Lebensstil mit ausgewogener Ernährung, ausreichend Schlaf und Stressreduktion unterstützt ebenfalls die Gehirngesundheit und kann die „kognitive Reserve“ verbessern. Wichtig ist, mögliche kognitive Probleme offen mit Deinem Arzt zu besprechen, so können rechtzeitig geeignete Maßnahmen, z. B. Organisiert bleiben: Nutze Kalender, To-Do-Listen oder Apps, um Termine und Aufgaben im Blick zu behalten. Handy-Erinnerungen oder Post-its helfen, an Wichtiges zu denken. Etabliere feste Ablageplätze (z.B. Schlüsselhaken), damit Gegenstände nicht verloren gehen. Ein Schritt nach dem anderen: Konzentriere Dich jeweils auf eine Aufgabe. Schalte Ablenkungen aus und strukturiere Deinen Tag in überschaubare Abschnitte. Plane Ruhepausen ein, gerade bei MS kann geistige Erschöpfung (Fatigue) die Konzentration stark beeinträchtigen. Gedächtnisstützen verwenden: Merkhilfen wie kleine Notizzettel, Sprachmemos oder Eselsbrücken können Wunder wirken. Zum Beispiel kann ein kleiner Reim oder eine Eselsbrücke dabei helfen, sich Reihenfolgen oder Zahlen zu merken. Vertraue Technik: Der Sprachassistent Deines Handys oder Apps für Einkaufslisten erleichtern Dir viele Aufgaben. Kognitive Reserve stärken: Fordere Dein Gehirn regelmäßig heraus: Lies Bücher, löse Rätsel, lerne ein neues Hobby oder eine Sprache. Schon 15-30 Minuten „Denksport“ pro Tag können helfen, neuronale Verbindungen zu trainieren und die geistige Flexibilität zu erhalten. Familie und Umfeld einbeziehen: Sprich offen über Deine Einschränkungen. Weise Freunde, Familie oder Kollegen darauf hin, wenn Du Zeit oder Ruhe brauchst oder wenn sie Dir Notizen geben sollen. Eine gemeinsame Familien-Tafel oder ein digital geteiltes Kalender-Tool sorgt dafür, dass alle auf dem Laufenden bleiben. Professionelle Hilfe: Wenn Du merkst, dass Du im Alltag häufig Probleme hast, suche (zusätzlich zum Neurologen) einen Ergotherapeuten oder Neuropsychologen auf. Diese Fachleute können Dir gezielt Strategien beibringen und Übungen mit Dir durchführen.
Einfluss von Teriflunomid
Teriflunomid (Aubagio®) ist ein Immunmodulator mit entzündungshemmenden Eigenschaften. Es hemmt unter anderem reversibel und selektiv das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase und reduziert so selektiv die Zahl der aktivierten B- und T-Zellen, die über die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem migrieren. Zugelassen ist die Substanz zur Behandlung der schubförmig remittierenden MS bei Erwachsenen. Die Effekte bezüglich Behinderungsprogression und Hirnvolumenverlust lassen vermuten, dass Teriflunomid nicht nur die entzündliche Komponente der MS günstig beeinflusst, sondern eventuell auch neurodegenerative Aspekte der Erkrankung. Darüber hinaus zeigen die Daten der TOWER-Studie, dass die Substanz auch neuropsychologische Faktoren, insbesondere die Fatigue, positiv beeinflusst. So berichteten 48% der Patienten mit Teriflunomid keine oder nur eine geringfügige Einschränkung der Kognition nach 24 Wochen im Vergleich zu 41% zu Therapiebeginn und 25% der Patienten über keine oder nur eine geringe Einschränkung durch Fatigue im Vergleich zu 18% bei Therapiebeginn.
Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei der symptomatischen Therapie der MS-assoziierten Fatigue stehen nichtmedikamentöse Maßnahmen im Vordergrund. Zunächst sollten Ursachen wie Depression, Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und/oder Schlafstörungen ausgeschlossen oder zielgerecht behandelt werden. Zu den nichtmedikamentösen Maßnahmen gehören Sport und Bewegung, Entspannungsübungen, Kühlung bei wärmeempfindlichen Patienten und psychologische Interventionen.
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Multifaktorielles Geschehen
Auch wenn die Ursachen der Fatigue noch nicht genau bekannt sind, so dürfte es sich doch um ein multifaktorielles Geschehen handeln. Es werden verschiedene Hypothesen diskutiert. So könnte die lokale Demyelinisierung mit konsekutiven Nervenfaserschädigungen im Hirnstamm zu Defiziten in Wachheit, Aufmerksamkeit und Konzentration führen, die diffuse Demyelinisierung und Nervenfaserschädigung im Stammhirn und in den Stammganglien dagegen zu Defiziten bei der Bewegungsprogrammierung. Die Leitungsschädigung hat auch eine verzögerte Reizweiterleitung und somit auch eine vermehrte Anstrengung bei der Reizweiterleitung zur Folge. Somit könnte es sich bei der Fatigue um ein dyskonnektionelles Syndrom handeln, das durch einen Ausfall von Verbindungen in Funktionssystemen, Schäden durch „strategische Läsionen“ und eine verminderte Rekrutierung alternativer Netzwerke charakterisiert ist. Bei der Abgeschlagenheit könnten auch neuroendokrine Störungen als Folge von vermehrt gebildeten entzündlichen Botenstoffen eine Rolle spielen.
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