Prävention von Multipler Sklerose: Aktuelle Studien und Erkenntnisse

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch wiederkehrende Entzündungsherde und fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet ist. Diese Läsionen im Gehirn und Rückenmark beeinträchtigen psychomotorische Funktionen und kognitive Fähigkeiten, was die Lebensqualität der Betroffenen erheblich mindert. Die steigende weltweite Prävalenz der MS unterstreicht die Notwendigkeit effektiver und nebenwirkungsarmer Therapien, wobei der frühestmögliche Therapiebeginn betont wird.

Krankheitsmodifizierende Therapien und neue Ansätze

Die Forschung konzentriert sich intensiv auf die immunpathologischen Mechanismen, die der MS zugrunde liegen, um den Krankheitsverlauf gezielt zu beeinflussen. Ein Großteil der medikamentösen Therapien zielt auf den schubförmigen Verlaufstyp ab, der etwa 85 % der MS-Patienten betrifft.

In den letzten Jahren wurden Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) als potenzielle neue Therapieoptionen für verschiedene Autoimmunerkrankungen, einschließlich MS, entwickelt. BTKi hemmen die Bruton-Tyrosinkinase, ein Enzym, das eine zentrale Rolle in den intrazellulären Signalwegen von B-Zellen und myeloischen Zellen spielt. Durch die Hemmung dieses Enzyms können BTKi die Reifung, Proliferation, das Überleben und die Aktivierung dieser Zellen blockieren. BTKi wirken sowohl auf das adaptive als auch auf das angeborene Immunsystem, sowohl in der Peripherie als auch im ZNS. Dies ist besonders relevant, da den im ZNS kompartimentierten Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsprogression der MS zugeschrieben wird.

Aktuelle Studien zu BTKi bei MS

Mehrere Phase-3-Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von BTKi bei verschiedenen Formen der MS untersucht.

EVOLUTION-1 und -2 Studien mit Evobrutinib

Die 2024 veröffentlichten EVOLUTION-1 und -2 Studien untersuchten den BTKi Evobrutinib (45 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Teriflunomid (14 mg täglich) bei Patienten mit schubförmiger MS im Alter von 18 bis 55 Jahren. Der primäre Endpunkt, die jährliche Schubrate, war in beiden Studien negativ, was bedeutet, dass Evobrutinib keinen Vorteil gegenüber Teriflunomid zeigte. Auch die wesentlichen sekundären Endpunkte, insbesondere die Behinderungsprogression, zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

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GEMINI-1 und -2 Studien mit Tolebrutinib

Die Ergebnisse der EVOLUTION-Studien decken sich mit den Resultaten der GEMINI-1 und -2 Studien, die auf dem ECTRIMS-Kongress 2024 vorgestellt wurden. In diesen Studien wurde der BTKi Tolebrutinib (60 mg täglich) mit Teriflunomid (14 mg täglich) bei Patienten mit schubförmiger MS verglichen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 36 Jahren, der mittlere EDSS (Expanded Disability Status Scale) bei 2,3 - 2,4, was einem ähnlichen Studienkollektiv wie in den EVOLUTION-Studien entspricht. Auch die GEMINI-Studien zeigten keinen Unterschied zwischen Tolebrutinib und Teriflunomid in Bezug auf die jährliche Schubrate. Ebenso ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in der Rate neuer, Gadolinium-aufnehmender T1-Läsionen und neuer bzw. sich vergrößernder T2-Läsionen. Allerdings zeigte sich in einer gepoolten Analyse beider GEMINI-Studien eine signifikante Risikoreduktion für Behinderungsprogression, gemessen an der 6-Monate-bestätigten-Behinderungsprogression (29%-ige relative Risikoreduktion).

HERCULES-Studie mit Tolebrutinib

In der HERCULES-Studie, die parallel zu den GEMINI-Studien auf dem ECTRIMS 2024 präsentiert wurde, wurde die Wirkung von Tolebrutinib auf die Behinderungsprogression bei nicht-relapsierender sekundär-progredienter MS untersucht. Insgesamt wurden 1131 Patienten randomisiert (377 Placebo, 754 Tolebrutinib). Das mittlere Alter lag bei 49 Jahren, der mittlere EDSS bei 5,5, die MS bestand im Mittel seit 17,3 Jahren und der letzte klinische Schub trat im Mittel vor 7,5 Jahren auf. Sekundäre Endpunkte wie die 3-Monate-bestätigte-Behinderungsprogression (24% Risikoreduktion) und die Zeit bis zur bestätigten 6-Monate-Behinderungsverbesserung (NNT=20) waren positiv, ebenso sekundäre Bildgebungsendpunkte wie neue bzw. sich vergrößernde T2-Läsionen.

Sicherheit und Verträglichkeit von BTKi

Entscheidend für die Akzeptanz bei Zulassungsbehörden und in der neurologischen Praxis wird die Nutzen-/Risikorelation der BTKi sein. Die Phase-3-Studienprogramme mussten vorübergehend aufgrund von Lebertoxizität gestoppt werden. In den beiden Tolebrutinib-Studien hatte etwa jeder 20. Patient einen relevanten Anstieg der Leberenzyme. Ein relevanter Anstieg der Leberenzyme findet faktisch ausschließlich in den ersten Behandlungsmonaten statt (zumindest über den Beobachtungszeitraum des Tolebrutinib-Programms). Als Folge wurde ein rigides Transaminasen-Monitoring in den ersten Monaten nach Beginn des Studienmedikamentes eingeführt. In der HERCULES-Studie zeigte sich eine leichtgradig erhöhte Rate von Nebenwirkungen und schweren Nebenwirkungen in Tolebrutinib- gegenüber Placebo-behandelten Patienten, insbesondere für respiratorische Infektionen.

Perspektiven und zukünftige Studien

„Die wegweisenden HERCULES-Studiendaten stützen das Konzept, dass durch BTKi eine klinische Behinderungsprogression gebremst werden kann, die offensichtlich nicht wesentlich durch messbare entzündliche Schubaktivität getrieben ist “, so Prof. Dr. Ingo Kleiter. Dies sei konzeptionell enorm interessant, da es erstmals die Therapiemodulierbarkeit nicht-fokaler Erkrankungsbiologie demonstriere. Für diese Verlaufsform hat bisher kein weiteres Medikament eine klare Wirksamkeit in kontrollierten-randomisierten Studien gezeigt, die Ergebnisse sind von daher anders einzuordnen als für Siponimod (zugelassen für die aktive SPMS) und Ocrelizumab (zugelassen für die PPMS). Insbesondere besteht die Frage, ob der Effekt auf die Behinderungsprogression überwiegend in denjenigen Patienten aufgetreten ist, die noch Entzündungsaktivität, also Gadolinium-aufnehmende oder neue MRT-Läsionen hatten, was bei 13% der Patienten bei Baseline der Fall war. Extrem relevant dürften von daher die Ergebnisse der PERSEUS Studie mit Tolebrutinib bei der PPMS werden, die frühestens 2025 erwartet werden. Obwohl Tolebrutinib bei RRMS keine zusätzliche Wirkung auf die Schubprävention gegenüber Teriflunomid hatte, zeigte sich ein ähnlicher Effekt auf die Behinderungsprogression wie in der Studie für nicht-relapsierende SPMS. Allerdings ergaben sich in den 3 vorliegenden Studien diskordante Effekte auf die Gehirnatrophie, diese war in einer Studie für RRMS positiv und in den anderen beiden negativ.

Insgesamt scheint der Effekt von BTKi auf periphere Immunaktivität eher gering zu sein, wie auch die negativen Studien für Evobrutinib bei rheumatoider Arthritis sowie Evobrutinib und Fenebrutinib bei systemischen Lupus Erythematodes zeigen. Derzeit ist der zukünftige Anwendungsbereich von Tolebrutinib (und weiteren in Entwicklung befindlichen BTKi, insbesondere Fenebrutinib und Remibrutinib) über das MS-Spektrum ungeklärt. Bisher ist offen, ob der in der SPMS-Studie gezeigte, signifikante Effekt auf Progression in ähnlicher Ausprägung bei PPMS und insbesondere im Kontext von schubförmiger MS auftritt. Dies ist aus unserer Sicht insbesondere die Behandlung der diffusen, nicht-fokalen Neuroinflammation der MS, wenn über einen bestimmten Zeitraum keine fokale Krankheitsaktivität mehr nachweisbar ist.

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Lebensstilfaktoren und Prävention

Neben medikamentösen Therapien spielen auch Lebensstilfaktoren eine wichtige Rolle bei der Prävention und dem Management der MS.

Körperliche Aktivität und Sport

Regelmäßige körperliche Aktivität und sportliche Betätigung haben einen positiven präventiven und rehabilitativen Effekt auf viele metabolische, neurologische und kardiovaskuläre Erkrankungen. Sporttherapeutische Maßnahmen haben sich aufgrund der effizienten und nebenwirkungsarmen Linderung vieler krankheitsspezifischer Symptome als integraler Bestandteil in der MS-Rehabilitation etabliert. Darüber hinaus wird der positive Einfluss von Sport zunehmend im Kontext des Krankheitsprogresses (Sekundärprävention) sowie des Krankheitsbeginns (Primärprävention) diskutiert. Ein relevanter Anteil dieser positiven Effekte wird sportbedingten Veränderungen des Immunsystems zugeschrieben. Präklinische Daten lassen vermuten, dass Sport nicht nur das periphere antiinflammatorische Geschehen fördert, sondern auch inflammatorischen Prozessen im ZNS entgegenwirkt.

Sportarten für MS-Erkrankte

Es gibt eine Vielzahl von Sportarten, die für Menschen mit MS geeignet sind, wobei die Wahl der Sportart von den individuellen Fähigkeiten und Vorlieben abhängt. Hier eine Auswahl:

• Aqua-Gymnastik: Kräftigt und mobilisiert den Körper, verbessert Gangmuster und Ausdauer.
• Bewegungslehren (Eutonie, Feldenkrais, Qigong, Tai Chi, Yoga): Stärken das innere Gleichgewicht, erhöhen die Körperwahrnehmung und können MS-Symptome wie Spastik, Depressionen oder Fatigue lindern.
• Fitness/Aerobic: Dynamisches Ganzkörpertraining, das Ausdauer, Koordination, Gleichgewicht und Konzentration schult.
• Gerätetraining: Steigert die Leistungsfähigkeit in Bezug auf Ausdauer, Koordination, Kraft und Gleichgewicht.
• Golf: Fördert Ausdauer, Konzentration und Hand-Auge-Koordination.
• Gymnastik: Erhält und verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, schult den Gleichgewichtssinn und erhöht die Elastizität.
• Kampfsport: Fördert Körperbeherrschung, Konzentration, Reaktion und Gleichgewicht (eher für Menschen mit geringer MS-Symptomatik geeignet).
• Kanufahren/Paddeln: Schult Gleichgewichtssinn und Koordination, trainiert die Rumpf- und Armmuskulatur.
• Klettern: Erhöht Kraft und Ausdauer, stärkt das Selbstvertrauen.
• Laufen/Joggen: Trainiert das Herz-Kreislauf-System, die Ausdauer und die physische Leistung des Körpers.
• Nordic Walking: Aktiviert viele Muskelgruppen des Körpers, fördert die Beweglichkeit und trainiert das Gleichgewicht.
• Radfahren: Stärkt Ausdauer und Kraft, wirkt der motorischen Fatigue entgegen.
• Reiten: Fördert Ausdauer, Muskelaufbau sowie Gleichgewichts- und Körpergefühl.

Studien zeigen, dass sportmedizinische Maßnahmen zu einer effizienten Symptomlinderung führen und dass auch hochintensive Trainingsprogramme gut vertragen werden. Ob regelmäßige Bewegung auch die Krankheitsprogression verlangsamen kann, ist unklar.

Sport und das Immunsystem

Der positive Einfluss von regelmäßiger Bewegung auf die klinische Symptomatik bei Menschen mit MS wird hauptsächlich auf antiinflammatorische Eigenschaften zurückgeführt. Akute körperliche Belastungen provozieren intensitätsabhängig zuerst einen inflammatorischen Zustand (bewegungsinduzierte Leukozytose), dem durch die Produktion und Ausschüttung von anti-inflammatorisch wirkenden löslichen Faktoren (z. B. IL-10, IL-1ra, sTNF-R) entgegengesteuert wird. Man nimmt an, dass diese wiederkehrende kompensatorische Induktion eines antiinflammatorischen Zustands nach der Bewegung auf Dauer zu einer Verschiebung der Zellfraktionen der unterschiedlichen Immunzellen in Ruhe führt.

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Ernährung

Auch die Ernährung spielt eine wichtige Rolle bei der Prävention und dem Management der MS. Eine aktuelle Metaanalyse deutet darauf hin, dass der Konsum von Kaffee mit einem geringeren Risiko für Multiple Sklerose verbunden sein könnte. Des Weiteren zeigte eine Studie, dass MS-Patienten, die regelmäßig Fisch konsumierten, weniger unter neurologischen Beschwerden litten, was auf die antiinflammatorische Wirkung der Omega-3-Fettsäuren zurückgeführt wird.

Vitamin D

Hochdosiertes, orales Cholecalciferol reduzierte in einer randomisiert-kontrollierten Studie die Krankheitsaktivität bei klinisch isoliertem Syndrom über 2 Jahre signifikant. Vitamin D hat antiinflammatorische Effekte. Ob erhöhte Mengen an Vitamin D bei Multipler Sklerose aber hilft, ist bisher noch weitgehend unklar.

Schlaf

Schlaf gilt in jungen Jahren als wesentlich für die Entwicklung des Immunsystems und könnte somit auch für Autoimmunerkrankungen wie MS bedeutsam sein.

Umweltfaktoren

Die Exposition gegenüber Umwelt- und Lebensstilfaktoren bei genetisch suszeptiblen Personen könnte zum Ausbruch einer MS beitragen. NAKO Forschende haben untersucht, welche Besonderheiten in Kindheit und Jugend das Erkrankungsrisiko beeinflussen könnten.

NAKO-Studie: Risikofaktoren in Kindheit und Jugend

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) haben im Rahmen der NAKO Gesundheitsstudie potenzielle Risikofaktoren für Multiple Sklerose (MS) im Kindes- und Jugendalter untersucht. Ihre Analyse zeigt, dass häufig auftretende Infektionen in der Kindheit, schwere belastende Lebensereignisse, ein höheres Alter der Mutter bei der Geburt des ersten Kindes sowie geringe körperliche Aktivität mit einem erhöhten MS-Risiko in Zusammenhang stehen können.

Die Studie ergab, dass Personen, die als Säuglinge gestillt wurden, später ein verringertes MS-Risiko haben im Vergleich zu denen, die nicht gestillt wurden. Übergewicht im Alter von 18 Jahren im Vergleich zu Normalgewicht war mit einem erhöhten Risiko für eine MS verbunden.

Weitere Risikofaktoren

Weitere in der Studie identifizierte Risikofaktoren sind:

• Familiäre Vorbelastung: Verwandtschaft ersten oder zweiten Grades mit einer an MS erkrankten Person erhöht das Risiko.
• Mütterliches Alter bei der Geburt: Ein höheres Alter der Mutter bei der Geburt des Kindes ist mit einem erhöhten MS-Risiko assoziiert.
• Anzahl älterer Geschwister: Eine geringere Anzahl älterer Geschwister könnte das Risiko erhöhen.
• EBV-Infektion: Eine durchgemachte Epstein-Barr-Virus-Infektion erhöht die Wahrscheinlichkeit, an MS zu erkranken.
• Übergewicht und Adipositas: Übergewicht und Adipositas im Alter von 18 Jahren sind mit MS assoziiert.
• Belastende Lebensereignisse: Die kumulative Anzahl belastender Lebensereignisse ist mit einem erhöhten MS-Risiko assoziiert.

Neuroinflammation und die Blut-Hirn-Schranke

Die MS ist eine neuroinflammatorische Autoimmunerkrankung, weshalb die meisten therapeutischen Ansätze auf die bestmögliche Wiederherstellung der Immunhomöostase im ZNS abzielen. Da es bisher keine Möglichkeiten zur Heilung gibt, ist die Reduktion des Inflammationsgeschehens von höchster Bedeutung für die Verlangsamung des Krankheitsprogresses.

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochselektive Struktur, die als Barriere nur ausgewählten Molekülen und Zellen den Eintritt in das ZNS gewährt, um die Homöostase aufrechtzuerhalten und parenchymalen Schaden zu verhindern. Verliert die BHS ihre Funktionalität, kommt es zu einer unkontrollierten Infiltration unerwünschter Moleküle beziehungsweise Zellen, was neuroinflammatorische Prozesse verstärkt und auf Dauer zur Neurodegeneration beiträgt.

Bewegung kann direkt und indirekt positiv auf neuroinflammatorische Prozesse einwirken. Ein systematisches Review von Tierstudien zeigte, dass ein erhöhter peripherer Inflammationszustand die Aktivierung hirnständiger Immunzellen (Mikroglia) maßgeblich fördert. Die allmähliche Etablierung eines peripheren antiinflammatorischen Zustands durch Sport lässt vermuten, dass darüber indirekt die Aktivierung von Immunzellen im ZNS herabgesetzt wird.

Tryptophan-Kynurenin-Serotonin-Stoffwechsel

Bei der MS ist der Kynureninpfad sowohl in der Peripherie als auch im ZNS im Vergleich zu Gesunden pathologisch erhöht. Interessanterweise sind vor allem inflammatorische Zytokine verantwortlich für eine verstärkte Expression des Schrittmacherenzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO), die ebenso nach akuten körperlichen Belastungen ansteigt. Das Kynurenin selbst wirkt immunmodulatorisch und scheint für die Etablierung der Immunhomöostase wichtig zu sein, da es die Differenzierung noch nicht aktivierter CD4+-T-Zellen zu den antiinflammatorischen Tregs fördert.

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