Die HIV-Infektion, einst eine unaufhaltsame Bedrohung, hat sich dank der hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) in eine besser kontrollierbare Krankheit verwandelt. Diese Medikamente sind so wirksam, dass sie die HI-Viren im Blut oft bis unter die Nachweisgrenze reduzieren können. Trotz dieser Fortschritte bleiben neurologische Komplikationen ein bedeutendes Problem für HIV-Infizierte. Das HI-Virus schädigt nicht nur Zellen des Immunsystems, sondern auch Nervenzellen, was zu einer Vielzahl von neurologischen Symptomen, Begleit- und Folgeerkrankungen führen kann. Diese Komplikationen können sowohl durch den direkten Befall mit dem HI-Virus als auch durch die Immunschwäche bedingte Erkrankungen wie Infektionen und Krebsgeschwulste entstehen.
Neurologische Komplikationen der HIV-Infektion
Die neurologischen Auswirkungen von HIV können vielfältig sein und reichen von leichten kognitiven Beeinträchtigungen bis hin zu schweren Demenzerkrankungen. Es ist wichtig zu beachten, dass trotz der verbesserten Behandlungsmöglichkeiten neurologische Komplikationen weiterhin auftreten können und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können.
HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND)
Trotz der Entwicklung effektiver antiretroviraler Therapien stellen HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) weiterhin eine große Herausforderung dar. HAND umfasst ein Spektrum von kognitiven, motorischen und Verhaltensauffälligkeiten, die bei HIV-Infizierten auftreten können. Zu den Symptomen gehören Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, motorische Beeinträchtigungen, Stimmungsschwankungen, kognitive Defizite und Schlafstörungen. In schwerwiegenden Fällen kann sogar eine HIV-assoziierte Demenz die Folge sein.
Eine Studie in der Fachzeitschrift Nature Communications publiziert, identifizierte Faktoren, welche die Vermehrung von HIV in Gehirnzellen verstärken. Diese Erkenntnisse liefern neue Einblicke in die Ursachen der häufigen neurologischen Komplikationen bei HIV-Infektionen. Die Ulmer Forschenden zeigen, dass bestimmte Eiweißaggregate, insbesondere von α-Synuclein, welches bei älteren Personen mit der Parkinson-Erkrankung in Verbindung steht, die Vermehrung von HIV-1 in Immunzellen, wie T-Zellen, Makrophagen und Mikroglia verstärken. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass ein Fragment des HIV-1 Hüllproteins, welches ähnliche Strukturen, sogenannte amyloide Fibrillen, ausbildet, die Bildung der α-Synuclein Aggregate beschleunigt. Mechanistische Untersuchungen zeigen, dass α-Synuclein Fibrillen direkt mit HIV-1-Partikeln interagieren und deren Anheftung und Verschmelzen mit Zielzellen verstärken. „Die Eiweißfibrillen, die auch bei neurodegenerativen Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer auftreten, helfen dem HI-Virus dabei, in Immunzellen einzudringen und sich zu vermehren“, erläutert Prof. Dr. Frank Kirchhoff, Direktor des Instituts für Molekulare Virologie am Universitätsklinikum Ulm. „Schädliche Interaktionen zwischen dem Virus und sogenannten amyloiden Aggregaten tragen somit wahrscheinlich zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen bei Menschen mit HIV bei.“
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine schädliche Wechselwirkung zwischen HIV-1 und Amyloid-Fibrillen existiert. HIV-1 kann möglicherweise die Bildung dieser Fibrillen begünstigen, während diese dem Virus wiederum helfen, Zellen im Gehirn zu infizieren. Prof. Dr. Konstantin Sparrer, Gruppenleiter am Institut für Molekulare Virologie des UKU erklärt: „HIV und diese Eiweißaggregate beeinflussen sich gegenseitig: Fragmente des HIV Hüllproteins können die Bildung der amyloiden Fibrillen fördern, und diese helfen HIV-1 menschliche Zellen zu infizieren. Dieses Wechselspiel kann die häufigen kognitiven Probleme von HIV Infizierten erklären.“
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HIV-assoziierte Demenz
Die HIV-assoziierte Demenz ist eine schwere Form von HAND, die durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Funktionen gekennzeichnet ist. Im Spätstadium kann es zur Lähmung von Armen und Beinen und zum völligen Rückzug und zur geistigen Erstarrung führen kann und tödlich endet. Zwar ist die HIV-assoziierte Demenz deutlich seltener geworden, dennoch kann es zu Vorstufen kommen. Die Betroffenen leiden dann unter leichteren kognitiven Einschränkungen wie Gedächtnis- und Konzentrationsproblemen. Später kann es aufgrund von zunehmenden Störungen von geistigen Fähigkeiten, die das menschliche Denken und Handeln steuern (Exekutivfunktionen), intellektuellen Fähigkeiten und der Informationsverarbeitung zu Schwierigkeiten im Beruf und Alltagsleben kommen. Insgesamt ähnelt das Krankheitsbild einer Alzheimer-Demenz.
Wie für die altersbedingte Demenz gibt es auch für die HIV-assoziierte Demenz keine Therapie, die an den Ursachen angreift. Derzeit befinden sich verschiedene Medikamente in der klinischen Prüfung, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Dazu gehören Wirkstoffe, die die neuronale Entzündung reduzieren oder in den Stoffwechsel der Botenstoffe eingreifen und die bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose zum Einsatz kommen.
Es ist wichtig zu beachten, dass nicht jeder, der an milderen Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems durch das HI-Virus leidet, zwangsläufig eine Demenz entwickeln wird. Wer jedoch Beschwerden wie Konzentrations- und Gedächtnisstörungen hat, sollte diese ernst nehmen und die Probleme mit seinem HIV-Arzt besprechen.
HIV-assoziierte Nervenschädigungen (Neuropathien)
Eine weitere Komplikation ist die HIV-assoziierte Nervenschädigung (Neuropathie). Dabei sind periphere Nerven, also außerhalb von Gehirn und Rückenmark, sowie deren Isolationsschicht, die Myelinscheiden, geschädigt. Bei den Nervenschädigungen kommt es zu aufsteigendem Kribbeln oder brennenden Missempfindungen und Schmerzen in den Zehen und Füßen, bis hin zu Taubheit. Was harmlos klingt, kann die Lebensqualität deutlich vermindern, im Vollbild auch Gang und Balance stark beeinträchtigen. Zur Wirksamkeit der bevorzugten Behandlungsoption mit den Medikamenten Pregabalin und Gabapentin gibt es noch wenig Daten.
HIV-assoziierte Lymphome
Zu den schwersten neurologischen Komplikationen einer HIV-Infektion gehören zudem HIV-assoziierte Lymphome (Krebs des Lymphgewebes) im Gehirn und Rückenmark.
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Depressionen
Als Reaktion auf diese Mitteilung erleidet die Hälfte von ihnen eine depressive Episode, berichtete Professor Dr. Ingo Husstedt auf den 12. Münchener Aids-Tagen. 2 Prozent reagieren mit einem Suizidversuch. »Nur 50 Prozent der Fälle werden korrekt diagnostiziert; davon werden nur 10 Prozent adäquat behandelt«, sagte der Neurologe vom Universitätsklinikum Münster. Die HIV-Infektion selbst führt bereits zu einer Veränderung des Serotoninmetabolismus im zentralen Nervensystem. Depressionen können jedoch auch Nebenwirkungen der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) sein. Dosisabhängig können sie zum Beispiel bei der Behandlung mit dem nicht-nukleosidalen Revertasehemmer Efavirenz auftreten. Zu Beginn der Einnahme treten eher diffuse Symptome wie Schwindel, Müdigkeit und Schlaflosigkeit auf; im Laufe der Therapie können sich Depressionen entwickeln. Da psychische Erkrankungen in der Vorgeschichte des Patienten sein Risiko für Depressionen erhöhen, muss der Arzt eine gründliche Anamnese durchführen, bevor er Efavirenz verschreibt. Auch bei einer Interferon-Behandlung können Depressionen auftreten. Husstedt empfiehlt, nicht zu lange mit dem Einsatz von Antidepressiva zu warten. Denn bei HIV-Patienten, die ihrer Zukunft negativ entgegenblicken, leidet die Compliance. Das wiederum gefährdet die antiretrovirale Therapie. »Immer muss auch eine Psychotherapie miteinbezogen werden«, sagte Husstedt. Arzt und Apotheker müssen den Patienten darauf hinweisen, dass die Wirkung des Antidepressivums erst mit einer Verzögerung von zwei bis drei Wochen eintritt, Nebenwirkungen jedoch sofort einsetzen können. Aufgrund der Gefahr von Interaktionen der Antidepressiva mit den antiretroviralen Medikamenten über das Cytochrom-P450-System ist Vorsicht geboten: »Der Arzt sollte mit wenigen Substanzen arbeiten, diese aber gut kennen«, empfiehlt Husstedt. Ein geringes Wechselwirkungspotenzial haben die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin und Duloxetin. Duloxetin empfiehlt sich auch bei neuropathischen Schmerzen, die als Folge einer HIV-Infektion auftreten können. Als dritte Alternative nannte der Neurologe den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram, der die CYP-Enzyme im Vergleich mit den anderen Arzneistoffen dieser Gruppe am geringsten blockiert. Von Fluoxetin und Fluvoxamin riet er dagegen ab. »Immer problematisch ist Johanniskraut«, sagte Husstedt.
Diagnose und Behandlung neurologischer Komplikationen
Die Diagnose neurologischer Komplikationen bei HIV-Infizierten erfordert eine umfassende neurologische Untersuchung, einschließlich kognitiver Tests, Bildgebung des Gehirns (z. B. MRT) und Analyse des Nervenwassers (Liquor).
Die Behandlung neurologischer Komplikationen zielt in erster Linie darauf ab, die HIV-Infektion selbst mit antiretroviralen Medikamenten zu kontrollieren. Durch die Senkung der Viruslast im Körper kann die Schädigung des Nervensystems reduziert werden. Darüber hinaus können spezifische Behandlungen eingesetzt werden, um die Symptome der neurologischen Komplikationen zu lindern. Dazu können Schmerzmittel bei Neuropathien, Antidepressiva bei Depressionen und Medikamente zur Verbesserung der kognitiven Funktion gehören.
Bedeutung regelmäßiger Untersuchungen
Durch die immer besser werdenden HIV-Behandlungen treten auch weniger neurologische Komplikationen auf. Als wirksam haben sich auch Ausdauertraining und Gedächtnistraining erwiesen - Betroffene können also etwas tun. Wichtig sind dafür regelmäßige Untersuchungen bei HIV-Positiven, auch mit kognitiven Testverfahren. So können erste kognitive Störungen frühzeitig festgestellt werden. Betroffene sollten sich alle ein bis zwei Jahre neurokognitiven Tests unterziehen, so schlägt es die Europäische HIV-Therapie-Richtlinien vor.
Prävention und Safer Sex
„Die Deutsche Hirnstiftung möchte daher an die HIV-Prävention erinnern, die durchaus in Vergessenheit gerät“, erklärt Prof. Dr. Frank Erbguth, Präsident der Deutschen Hirnstiftung, die Betroffene persönlich berät. „Gegen HIV gibt es keine Impfung, Safer Sex ist nach wie vor der einzige Schutz gegen eine Krankheit, die zwar kontrollierbarer geworden ist, letztlich aber zu massiven Einschränkungen der Lebensqualität und einer hohen neurologischen Krankheitslast führt.
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Forschungsschwerpunkte
Zu unseren Forschungsschwerpunkten zählen die direkt HIV-assoziierten neurologischen Komplikationen als auch Komorbiditäten wie Lues oder Hepatitis C.
Die Rolle von GBP5 bei der Hemmung von HIV
Das HI-Virus selbst ist in der Lage, diese Schranke durch die Infektion vom Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) zu überwinden, die aus dem Blut ins Gehirn wandern können. Nun haben Wissenschaftler um Professor Frank Kirchhoff und die Erstautoren Christian Krapp sowie Dominik Hotter einen körpereigenen antiviralen Faktor entdeckt, der die Produktion infektiöser HI-Viren in Makrophagen hemmt und somit eine wichtige Rolle bei Neuro-AIDS spielen könnte. Im Körper findet ein ständiges Wettrüsten zwischen dem Immunsystem und eindringenden Erregern statt: Spezifische zelluläre Faktoren hemmen die Vermehrung von Pathogenen wie dem HI-Virus, und diese Erreger können mit immer neuen Resistenzen reagieren. Forscher der Universität Ulm um Professor Kirchhoff haben jetzt einen neuen körpereigenen HIV-Hemmstoff entdeckt. In der aktuellen Publikation zeigen sie, dass das Protein GBP5 die Funktion des viralen Hüllproteins beeinträchtigt, das essentiell für die Infektion menschlicher Zellen und damit für die Ausbreitung des HI-Virus ist. „Aus Blutspenden haben wir Makrophagen isoliert und festgestellt, dass die darin nachgewiesenen GBP5-Mengen von Spender zu Spender sehr stark variieren. Eine effektive Produktion dieses Faktors führt dazu, dass die Makrophagen kaum infektiöse HI-Viren herstellen“, berichtet Frank Kirchhoff, Leiter des Ulmer Instituts für Molekulare Virologie. Durch die gezielte Ausschaltung des antiviralen Faktors mittels sogenannter „siRNA-Technologie“ konnten die AIDS-Forscher bestätigen, dass GBP5 die Vermehrung von HI-Viren drastisch reduziert. Doch wie reagiert der AIDS-Erreger auf den Angriff durch GBP5? „Die Viren wehren sich durch eine Art Tauschgeschäft: Sie schalten das so genannte vpu-Gen aus und erhöhen dafür die Produktion des viralen Hüllproteins“, erklären die Erstautoren Dominik Hotter und Christian Krapp. Aktuell untersuchen die Forscher, ob der antivirale Faktor auch gegen andere Viren wie Herpes oder Zika aktiv ist.
Frühe Beteiligung des Nervensystems
Bereits in den ersten Monaten nach einer Infektion mit dem HI-Virus könnte dieser das zentrale Nervensystem erreichen. Dies geht aus einer Beobachtungsstudie an der Yale Universität hervor. Die Forscher um Serena Spudich veröffentlichten ihre Ergebnise in PLOS Pathogens (doi: 10.1371/journal.ppat.1004720). Im Verlauf einer HIV-Infektion kann es zu neurologischen Komplikationen kommen. Opportunistische Infektionen des Gehirns, aber auch direkte Funktionsstörungen durch das Virus selbst sind hierbei möglich. Viele HIV-Medikamente passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht, sodass das Hirn als Reservoir für die Viren dienen kann. Da mit Hilfe der modernen Therapiemöglichkeiten HIV-Infizierte zunehmend älter werden, steigt auch das Lebenszeitrisiko für neurologische Komplikationen. Die Wissenschaftler stellten fest, dass zu den unterschiedlichen Zeitpunkten bei zehn bis 22 Prozent der Teilnehmer der Nachweis von HIV-RNA im Liquor gelang. Im gesamten Zeitraum konnte bei etwa einem Drittel der Teilnehmer das Virus im Hirnwasser nachgewiesen werden und viele Patienten zeigten bereits innerhalb der ersten vier Monate nachweisbare DNA. Hinweise für eine dauerhafte Infektion zeigten etwa 16 Prozent der Patienten. Die Wissenschaftler stellten außerdem fest, dass im Liquor teilweise genetische Formen des Virus nachweisbar waren, die sie im Blut nicht nachweisen konnten. Die biologische Diversität der HI-Viren innerhalb des Liquors gab zudem Hinweise, dass das Hirn als eigenständiges Replikationskompartiment für das Virus diente. Die Wissenschaftler konnten mit ihrer Studie zeigen, dass bei einer großen Zahl von Patienten die Infektion bereits früh das Gehirn erreichen könnte.
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