In den letzten Jahren ist ein starker Anstieg des Konsums von Lachgas (N2O) zu Freizeitzwecken weltweit zu beobachten. Der Inhalation von N2O kann aufgrund der Inaktivierung des für den Verlust der Vitamin-B12-Aktivität verantwortlichen Cobalt-Ions zu zentralen und peripheren neurologischen Störungen führen, d. h. Myelopathie und peripherer Neuropathie. Die klinische Präsentation kann Differentialdiagnosen imitieren, die einen sofortigen und aggressiven Behandlungsansatz erfordern, wie z. B. die Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen oder Kortikosteroiden. Da die Inzidenz von schweren N2O-induzierten (NI) neurologischen Störungen (NI-NDs) zunimmt, steigt auch das Risiko, NI-NDs mit ihren Differentialdiagnosen zu verwechseln, was potenziell zu therapeutischen Fehlern führen kann. Obwohl mehrere kleine Serien verfügbar sind, wurde die Inzidenz von NI-NDs bisher nur indirekt durch spontane Meldungen zur Arzneimittelsicherheit erfasst.
Eine aktuelle Studie untersuchte die Inzidenz und die Merkmale von schweren NI-NDs bei Erwachsenen im Großraum Paris. Um die Inzidenz von schweren NI-NDs im Großraum Paris zu schätzen, wurde eine retrospektive, multizentrische Kohorte von erwachsenen Patienten mit schweren NI-NDs vom 1. Januar 2018 bis zum 31. Dezember 2021 erstellt. Dazu wurden alle neurologischen und allgemeinmedizinischen Abteilungen in der Region kontaktiert. Als schwere NI-NDs wurden N2O-induzierte Myelopathie und periphere Neuropathie betrachtet, die im Krankenhaus behandelt wurden. Patienten wurden in die NI-NDs-Kohorte aufgenommen, wenn sie über 18 Jahre alt waren und während des Zielzeitraums neurologische Symptome aufwiesen. Die Symptome mussten mit dem N2O-Konsum in Zusammenhang stehen, ohne dass eine alternative Diagnose vorlag, und in der Neurologie oder Inneren Medizin behandelt werden/um stationäre Behandlung nachgesucht werden.
Studiendesign und Methodik
Zu den Ausschlusskriterien gehörte, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Krankenhausberatung unter rechtlicher Betreuung (Vormundschaft, Kuratel) standen. Demografische und paraklinische Daten wurden vom überweisenden Arzt mithilfe eines standardisierten Rasters erfasst, das demografische, klinische, biologische und therapeutische Daten sowie Follow-up-Daten (falls verfügbar) enthielt. Demografische Daten für den Großraum Paris wurden über Regierungsbehörden erhoben. Die Studie erhielt die Genehmigung der Ethikkommission des Hôpital Delafontaine, Saint-Denis.
Die Inzidenz von NI-NDs wurde mit ähnlichen Differentialdiagnosen verglichen, nämlich nicht-N2O-induzierter Myelitis und dem Guillain-Barré-Syndrom (GBS), der häufigsten Form der schweren peripheren Neuropathie, die ebenfalls im Krankenhaus behandelt wurden. Um die Inzidenzrate von schweren nicht-NI-NDs zu schätzen, wurden Krankenhausdaten aus dem Échantillon Généraliste de Bénéficiaires (EGB) verwendet, einer permanenten und repräsentativen Stichprobe (in Bezug auf Alter, Geschlecht und medizinische Kosten) der französischen Krankenversicherungsdatenbank [9] (bestehend aus 91.000 stationären Patienten). Die Störungen wurden anhand von krankheitsspezifischen ICD-10-Codes ermittelt, die als Haupt- oder Nebendiagnose erfasst wurden (G373 für akute transverse Myelitis bei demyelinisierender Erkrankung des zentralen Nervensystems und G610 für GBS). Es wurden 95 %-Konfidenzintervalle für binomiale Anteile geschätzt. Nicht überlappende 95 %-KI deuten auf signifikante Unterschiede zwischen den Inzidenzraten hin. Für die Altersanalyse wurde das Alter in 5-Jahres-Kategorien unterteilt.
Ergebnisse der Studie
Von den 81 kontaktierten Einheiten beteiligten sich 78 (96 %) an der retrospektiven Studie und meldeten insgesamt 181 Patienten mit NI-NDs. Einhundertneunundsechzig Patienten (95 %) kamen aus einer neurologischen Abteilung und 143/178 (80 %) wurden stationär behandelt. Der durchschnittliche tägliche Konsum betrug 2 Ballons (entspricht 1200 g N2O). Die mediane Dauer zwischen dem Beginn des N2O-Konsums und dem Auftreten der Symptome betrug 6 (IQR 2-12) Monate. Vor Ende 2019 wurden keine Fälle festgestellt. Die Inzidenz stieg dann im Jahr 2020 stark an, mit einem Maximum von 143/178 (80 %) Fällen im Jahr 2021.
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Einhundertsieben Patienten (60 %) waren zwischen 20 und 25 Jahre alt, wobei 169/178 (95 %) keine Vorerkrankungen hatten. 44/181 (25 %) hatten Myelopathie, 66/181 (37 %) hatten periphere Neuropathie und 68/181 (38 %) hatten eine gemischte Erkrankung. Sensorimotorische Störungen waren die Hauptursache für Behinderungen, mit einem akuten Rankin-Score ≥ 4 in 42/128 (33 %) Fällen mit verfügbaren Daten. Daten zur klinischen Entwicklung nach 1 Monat waren für 64 Patienten verfügbar, wobei eine vollständige Genesung nur in 5/64 (8 %) Fällen berichtet wurde. Einhundertachtundsechzig Patienten (96 %) wurden mit Vitamin B12 behandelt.
Im Großraum Paris gab es 60/181 (33 %) Fälle in Paris, 109/181 (61 %) in den inneren Vororten und nur 29/181 (6 %) in den äußeren Vororten. Die Arbeitslosenquote war bei den Kohortenpatienten höher (61/167; 37 %) als in der Bevölkerung des Großraums Paris (8 %; p < 0,001), und die Arbeitnehmer hatten oft schlecht bezahlte Jobs. Die am stärksten betroffenen Verwaltungskreise waren auch die sozial schwächsten. Seine-Saint-Denis, der Verwaltungskreis mit der höchsten Inzidenz von NI-NDs, hat das niedrigste Durchschnittseinkommen und 19 % seiner Einwohner beziehen Arbeitslosengeld gegenüber 10 % im gesamten Großraum Paris.
Im Großraum Paris betrug die Inzidenz von NI-Myelopathie und nicht-NI-Myelitis 0,75 [95 %-KI 0,6; 0,91] bzw. 0,66 [95 %-KI 0,41; 0,92] Fälle pro 100.000 Personenjahre. Die Inzidenz von NI-Neuropathie und GBS betrug 0,84 [95 %-KI 0,67; 1,00] bzw. 3,77 [95 %-KI 3,17; 4,38] Fälle pro 100.000 Personenjahre. Bei den 20- bis 25-jährigen Personen betrug die Inzidenz von NI-Myelopathie 6,15 [95 %-KI 4,72; 8,24] Fälle pro 100.000 Personenjahre, was signifikant höher ist als die von nicht-NI-Myelitis, die auf 0,35 [95 %-KI 0,02; 2,00] Fälle pro 100.000 Personenjahre geschätzt wird. In derselben Altersgruppe betrug die Inzidenz von NI-Neuropathie 7,48 [95 %-KI 5,59; 9,37] Fälle pro 100.000 Personenjahre, was signifikant höher war als die von GBS mit 2,47 [95 %-KI 0,64; 4,30] Fällen pro 100.000 Personenjahre. In Seine-Saint-Denis betrug die Rate von NI-Myelopathie und Neuropathie bei 20- bis 25-jährigen Personen 16,64 [8,96; 24,33] bzw. 20,34 [11,84; 28,84], was signifikant höher war als im gesamten Großraum Paris.
Diskussion
Diese multizentrische Studie untersuchte eine große Kohorte von schweren NI-NDs, um ihre Inzidenz zu schätzen und sie mit ähnlichen neurologischen Störungen in derselben Population zu vergleichen. Die geschätzte Inzidenz von NI-NDs war signifikant höher als die Gesamtinzidenz ähnlicher neurologischer Erkrankungen bei jungen Menschen, was auf einen starken Anstieg der Inzidenz nach 2020 zurückzuführen ist, der 2021 ihren Höhepunkt erreichte. Die meisten Patienten waren junge Menschen aus sozial benachteiligten Gebieten.
Die Hauptlimitation der Studie ist, dass die aus der Fallerhebung gewonnenen Inzidenzdaten mit Inzidenzdaten aus administrativen Gesundheitsdatenbanken verglichen wurden. Dieser Ansatz wird jedoch als akzeptabel angesehen, da die Auswahl nur von schweren NI-NDs die geschätzte Inzidenz nur senken könnte und die tatsächliche Diskrepanz zur Inzidenz von nicht-NI-NDs noch größer sein könnte. Die geringe Wahrscheinlichkeit, dass stationär behandelte Fälle übersehen wurden, wird hauptsächlich durch zwei Faktoren gestützt: die nahezu vollständige Teilnahme von Krankenhäusern im Großraum Paris und eine geringe Erinnerungsverzerrung. Letzteres wird auf die begrenzte Dauer der Studie zurückgeführt, die sich über vier Jahre erstreckt und somit die Erinnerung an Informationen erleichtert. Eine weitere Einschränkung ist ein möglicher Grenzeffekt, da die geografische Lokalisation der Fälle auf Krankenhausaufenthalten basiert und Patienten möglicherweise außerhalb ihrer nächstgelegenen Einrichtung eine Krankenhausbehandlung suchen. Da jedoch individuelle Falldaten mit ökologischen Daten über die Einkommensverhältnisse der Gebiete verglichen wurden, sind die Schlussfolgerungen naturgemäß breit gefasst. Präzise Schlussfolgerungen auf individueller Ebene sind nicht möglich, es kann jedoch allgemein geschlossen werden, dass einkommensschwächere Gebiete eine höhere Inzidenz von Fällen aufweisen. Darüber hinaus könnte die beobachtete höhere Fallzahl in Paris trotz seines höheren Einkommensniveaus auf seine größere Krankenhausdichte zurückzuführen sein.
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N2O war im Jahr 2017 das weltweit achthäufigste konsumierte Medikament, das besonders bei Medizinstudenten und in der Nightclub-Szene beliebt ist. Im selben Zeitraum und in derselben Gegend berichteten Medizinstudenten über einen durchschnittlichen Konsum von 2 Patronen pro Jahr, was 16 g N2O jährlich entspricht, was einer Menge entspricht, die 27.000 Mal geringer ist als der in dieser Studie beobachtete durchschnittliche Konsum. Darüber hinaus zeigten Medizinstudenten keine schweren neurologischen Komplikationen. In Übereinstimmung mit den DSM-V-Kriterien war der N2O-Konsum in dieser Kohorte charakteristisch für eine Suchterkrankung, im Gegensatz zu früheren Debatten über das Suchtpotenzial von N2O. Darüber hinaus deutet das psychologische Profil dieser Konsumenten auf eine deutliche psychiatrische Vulnerabilität hin.
Obwohl der Konsum bis ins 18. Jahrhundert zurückreicht, waren berichtete Fälle von NI-NDs bis vor kurzem außergewöhnlich. Eine systematische Literaturübersicht bis 2018 fand nur hundert Patienten, die ausschließlich in Fallberichten veröffentlicht wurden. Der jüngste Anstieg könnte sowohl auf einen häufigeren Konsum als auch auf eine höhere Aufnahme zurückzuführen sein, ein Trend, der trotz methodischer Unterschiede in den Studien auf einen erheblichen Anstieg der berichteten Fälle hindeutet, der wahrscheinlich die Auswirkungen potenzieller Verzerrungen übertrifft.
Die hier berichteten Inzidenzraten beziehen sich nur auf schwere NI-NDs, da der Fokus auf Patienten lag, die unter Anzeichen litten, die schwerwiegend genug waren, um eine Krankenhausdiagnose und -behandlung einzuleiten. Obwohl diese Studie auf den Großraum Paris beschränkt war, der 20 % der französischen Bevölkerung (12,4 Millionen Einwohner) umfasst, hat sich der N2O-Konsum zu einer weltweiten Praxis entwickelt. In Frankreich haben sowohl COVID-19 als auch der Lockdown möglicherweise zum erhöhten Konsum beigetragen, aber es gab bereits vor der Pandemie einen globalen Trend zu einer verstärkten Nutzung in anderen Ländern. Weltweit datiert die Eskalation des N2O-Konsums sowie der berichtete Anstieg der Komplikationen auf etwa 2018 zurück, was mit der Einführung von N2O-Ballons auf dem Markt zusammenfällt. Eine hohe N2O-Aufnahme kann schwere NI-NDs mit Behinderung und ungewisser Genesung verursachen. Im Jahr 2021 war die Inzidenz von NI-NDs signifikant höher als die von Myelitis und GBS. Die meisten betroffenen Patienten waren junge Menschen aus sozial benachteiligten Gebieten.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse weisen nicht nur auf ein medizinisches Problem hin, sondern beleuchten auch zugrunde liegende sozioökonomische Faktoren und potenzielles Suchtverhalten im Zusammenhang mit dem N2O-Konsum. Diese Ergebnisse deuten auf eine deutliche Verschiebung der Konsummuster hin zu größeren und schädlicheren Dosen hin. Angesichts der globalen Verbreitung des N2O-Konsums könnte dies auf ein wachsendes Problem der öffentlichen Gesundheit hindeuten, das über die Grenzen Frankreichs hinausgeht.
Künstliche Intelligenz in der Diagnose von Urothelkarzinomen
Neben der Untersuchung der Ursachen und Auswirkungen von neurologischen Störungen durch Lachgas rückt auch der Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) in der medizinischen Diagnostik immer stärker in den Fokus. Ein vielversprechendes Beispiel hierfür ist die Anwendung von KI zur Verbesserung der Diagnose von Urothelkarzinomen (Blasenkrebs).
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Blasenkrebs ist eine komplexe Krankheit, die sowohl de novo als auch rezidivierende niedriggradige Tumore mit einer langsam fortschreitenden Entwicklung sowie hochgradige Tumore, die wiederkehren und zu einem tödlichen Ausgang führen können, umfasst. Derzeit gilt die zytologische Untersuchung von Harnproben in Kombination mit Weißlichtzystoskopie als Goldstandard für die Diagnose und Überwachung von Urothelkarzinomen. Bei Verdacht auf einen Tumor aufgrund der Zystoskopieergebnisse erfolgen die endgültige Diagnose und das pathologische Staging mittels einer Zystoskopie mit Biopsie.
Allerdings gibt es bei der zytologischen Untersuchung erhebliche Unterschiede in den Bewertungen der Proben durch verschiedene Personen, und insbesondere bei niedriggradigen Tumoren ist die Empfindlichkeit suboptimal. Zudem ist die Zystoskopie teuer, invasiv und die Ergebnisse unterliegen einer Variabilität, die von den durchführenden Personen abhängt.
VISIOCYT1: Eine Studie zur KI-gestützten Zytologie
In einer wegweisenden Studie namens VISIOCYT1 (NCT02966691) untersuchten französische Wissenschaftler unter der Leitung von Prof. Thierry Lebret vom Urology Department des Foch Hospital in Suresnes, ob der Einsatz künstlicher Intelligenz (KI) die zytologische Auswertung von Urinproben verbessern kann. In einer aktuellen Publikation präsentierten sie Daten aus der Validierungsphase und bewerteten den Nutzen des VisioCyt-Tests bei der Diagnose von Urothelkarzinomen.
VISIOCYT1 war eine prospektive klinische Studie an 14 Zentren. An der Studie nahmen Erwachsene teil, die sich wegen des Verdachts auf Blasenkrebs einer Endoskopie oder einer Untersuchung der unteren Harnwege unterzogen. Insgesamt wurden 391 Studienteilnehmer in zwei Gruppen unterteilt.
Gruppe 1 umfasste 170 Teilnehmer mit klinischen Anzeichen von Blasenkrebs, d. h. mit positivem Befund der Zystoskopie oder mit negativem Zystoskopiebefund, aber positivem Zytologiebefund. Gruppe 2 bestand aus 149 Teilnehmern ohne Verdacht auf Blasenkrebs.
Vor der Zystoskopie und Histopathologie wurden aus jeder fixierten Urinprobe zwei mikroskopische Aufnahmen erstellt und digitalisiert - eine für die zytologische Untersuchung und eine für den VisioCyt-Test. Die zytologische Untersuchung wurde von speziell geschulten Pathologen durchgeführt. Zusätzlich lieferten die Probanden am Tag der Blasenendoskopie eine weitere Urinprobe für die Studie.
Entwicklung und Bewertung des VisioCyt-Tests
Die Entwicklung und Validierung des Algorithmus für den VisioCyt-Test erfolgte in zwei Phasen: Zunächst wurde aus einer Lernprobe, die aus den digitalisierten Aufnahmen der Urinproben erstellt wurde, ein Bildverarbeitungsalgorithmus entwickelt. Im zweiten Schritt wurde anhand einer Auswertungsprobe die diagnostische Leistung des VisioCyt-Tests bestimmt.
Ziel war es, Patienten mit und ohne Blasentumore zu identifizieren. Die diagnostische Leistung des VisioCyt-Tests wurde anhand von Empfindlichkeit und Spezifität bewertet und mit den Ergebnissen der herkömmlichen zytologischen Untersuchung als Referenz verglichen. Außerdem wurde die Empfindlichkeit bei der Bewertung der Tumordifferenzierung (hochgradige vs. niedriggradige Tumoren) und des T-Stagings beurteilt.
Ergebnisse des VisioCyt-Tests
Die Wissenschaftler ermittelten eine Empfindlichkeit des VisioCyt-Tests von 80,9%, wodurch der untere Zielwert von 70% übertroffen wurde. Die Spezifität lag bei 61,8%, wodurch der untere Zielwert von 75% nicht erreicht wurde.
Bei hochgradigen Tumoren betrug die Sensitivität 93,7% und bei niedriggradigen Tumoren 66,7%. Die Empfindlichkeit beim T-Staging war bei hochgradigen Tumoren höher und bei niedriggradigen Tumoren geringer als die Gesamtsensitivität.
Schlussfolgerung zur KI-gestützten Diagnostik
Der VisioCyt-Test schnitt in Bezug auf die Empfindlichkeit besser ab als die Standardzytologie, insbesondere bei niedriggradigen Tumoren. Allerdings ergaben sich geringere Spezifitätswerte. Dennoch erwies sich der VisioCyt-Test als reproduzierbar und zuverlässig. Zudem ermöglicht die Verwendung leicht zugänglicher Urinproben eine praktische Anwendbarkeit.
Die Wissenschaftler sind der Ansicht, dass der VisioCyt-Test, der vor der Zystoskopie durchgeführt wird, ein vielversprechendes Instrument für die Diagnose von Urothelkarzinomen darstellt.
Weitere Forschungsschwerpunkte und Behandlungsansätze am Hôpital Foch
Das Hôpital Foch ist nicht nur in der Grundlagenforschung aktiv, sondern auch in der Entwicklung und Anwendung innovativer Behandlungsansätze in verschiedenen medizinischen Fachbereichen. Hier einige Beispiele:
- Rheumatologie: Das medizinische Zentrum ist führend in der Erforschung und Behandlung von Riesenzellarteriitis. Diese entzündliche Erkrankung der Blutgefäße wird durch innovative Ansätze zur Therapieoptimierung behandelt.
- Optimierung der Therapieabsetzung
- Langzeitüberwachung der Krankheitsaktivität
- Durch die Forschung an der schrittweisen Absetzung von Tocilizumab wird die Rückfallrate signifikant reduziert.
- Neurologie: Im Bereich der Multiplen Sklerose bietet das Zentrum fortschrittliche Behandlungsansätze, die auf die Reduzierung der Krankheitsaktivität abzielen.
- Vergleich von Behandlungsplänen
- Langzeitüberwachung der radiologischen Krankheitsaktivität
- Die Forschung konzentriert sich auf die Wirksamkeit von Ocrelizumab und Rituximab in der Behandlung von aktiver MS.
- Onkologie: Das Zentrum ist ein Vorreiter in der Behandlung von nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs und fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom durch innovative Kombinationstherapien.
- Immuntherapie bei Blasenkrebs
- Kombinationstherapien bei Nierenzellkarzinom
- Durch die Integration von Pembrolizumab und Nivolumab in die Behandlung werden die Überlebensraten der Patienten verbessert.
- Pneumologie: Das Zentrum ist führend in der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und pneumonischen Infektionen durch personalisierte Therapieansätze.
- Personalisierte Chemotherapie
- Optimierung der Antibiotikatherapie
- Die Forschung zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Volrustomig und Platin-basierter Chemotherapie zu verbessern.
- Urologie: Im Bereich der Prostatakrebsforschung bietet das Zentrum fortschrittliche Behandlungsansätze, die auf die Verbesserung der Überlebensraten abzielen.
- Hormontherapie bei Prostatakrebs
- Innovative Kombinationstherapien
- Durch die Forschung an Darolutamid und Vobramitamab Duocarmazine werden neue Standards in der Behandlung gesetzt.
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