Entzündliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) spielen eine zunehmende Rolle in der Neurologie. Immunvermittelte Erkrankungen des ZNS umfassen verschiedene Krankheitsbilder, die zu entzündlichen Schädigungen im ZNS führen können. Diese Schädigungen können entweder "entmarkend" sein, wie bei der Multiplen Sklerose (MS), oder "nicht-entmarkend". Autoimmunologische Prozesse spielen hierbei eine zentrale Rolle, da der Organismus nicht in der Lage ist, bestimmte Strukturen als körpereigene zu erkennen und Antikörper gegen Gewebestrukturen des eigenen Körpers produziert.
Diagnostische Bedeutung von Autoantikörpern
Die gezielte Untersuchung von Autoantikörpern (AAk) gegen verschiedene neuronale Antigene ermöglicht eine frühzeitige und schnelle Diagnosestellung und Therapieeinleitung, um schwerwiegende Krankheitsverläufe zu vermeiden. Die Autoimmunenzephalitiden betreffen jährlich etwa eine von 100.000 Personen und repräsentieren eine wachsende Gruppe autoimmun-entzündlicher Erkrankungen. Verursacher sind Antikörper der Immunglobulin-Klasse G (IgG). Betroffen ist vor allem die graue Substanz des zentralen Nervensystems, also limbisches System, Neokortex, Basalganglien, Kleinhirn und Hirnstamm. Zuverlässige Diagnose und wirksame Therapie sind möglich.
Relevante Autoantikörper im Überblick
Im Folgenden werden drei bedeutsame Autoantikörper vorgestellt, die diagnostisch und prognostisch relevant sind:
- AAk gegen Aquaporin 4
- AAk gegen Glutamat-Rezeptoren (Typ NMDA, IgG)
- Antikörper gegen Antigene des Komplexes spannungsabhängiger Kaliumkanäle („voltage-gated potassium channel complex“, VGKC-Komplex)
Neuromyelitis Optica (NMO) und Aquaporin-4-Antikörper
AAk gegen Aquaporin 4 sind hochspezifische Marker der Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom). Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) sind eine Gruppe autoimmunvermittelter, chronisch entzündlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Erkrankung ist mit ein bis drei Betroffenen pro 100.000 Menschen selten. Frauen erkranken 6-9-mal häufiger als Männer, bei einem Durchschnittsalter von 39 Jahren. Die Erkrankung verläuft meist schubweise (80-90% der Fälle), seltener auch monophasisch.
Die NMO ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS, die durch eine Demyelinisierung der Sehnerven und des Rückenmarks zu akuten Sehstörungen, Muskelschwäche bzw. Lähmung und Kontrollverlust von Darm- und Harnblase führt. Früher wurde die NMO als Variante der Multiplen Sklerose (MS) angesehen. Nach aktuellen Erkenntnissen gilt sie heute jedoch als eigenständige Erkrankung. Vor allem im Frühstadium ist klinisch die Abgrenzung zur MS schwierig. Vereinfacht wird die Diagnosestellung durch den Nachweis der AAk gegen Aquaporin 4. Sie sind in bis zu 90 % der Fälle bei einer NMO, jedoch nicht bei der MS oder anderen neurologischen Erkrankungen zu finden.
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Therapie der NMOSD
NMOSD-Schübe werden mit einer intravenösen, hochdosierten Kortison-Pulstherapie behandelt. Bei NMOSD-Schüben mit positivem AQP4-Antikörper-Nachweis wird zudem in den neuen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab empfohlen. Die medikamentöse Behandlung der NMOSD unterscheidet sich damit grundlegend von der Therapie der multiplen Sklerose. Bei fehlendem Ansprechen oder Verschlechterung unter medikamentöser Behandlung empfehlen die DGN-Leitlinien den Einsatz des Plasmaaustausches. Ein frühzeitiger Einsatz ist dabei mit einem besseren klinischen Ansprechen assoziiert.
Die Immunadsorption ist wie bei der MS eine sichere und effektive Alternative zur Behandlung der therapierefraktären NMOSD, deren Ansprechrate mit dem Plasmaaustausch vergleichbar ist. Dies bestätigen auch neueste Studienergebnisse. Anders als beim Plasmaaustausch erhält der Patient bei der Immunadsorption sein eigenes, von Autoantikörpern und Immunkomplexen gereinigtes Plasma zurück.
NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und Glutamat-Rezeptor-Antikörper
AAk gegen Glutamat-Rezeptoren (Typ NMDA, IgG) sind hochspezifische Marker für die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, einer seit 2007 bekannt gewordenen besonderen Verlaufsform der limbischen Enzephalitis (LE). Die LE ist eine chronische, nicht infektiös bedingte Hirnentzündung, die durch anfängliche grippeähnliche Vorstadien, gefolgt von neuropsychiatrischen Veränderungen (Angst, Erregung, Verhaltensänderungen, Sprach- und Gedächtnisstörungen, Wahn, Halluzinationen) und epileptischen Anfällen gekennzeichnet ist. Diese autoimmun bedingte Form der Enzephalitis ist ein schweres, aber potentiell reversibles Erkrankungsbild.
Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kommt besonders bei jungen Frauen vor, aber auch zunehmend bei Kindern und älteren Patienten beiderlei Geschlechts. Generell sollten NMDA-Rez.-AAk bei allen Patienten mit Enzephalitis ohne Erregernachweis und bei Verdacht auf LE bestimmt werden. Sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der NMDA-Rez.-AAk beträgt nahezu 100 %. Da bei Frauen die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis in bis zu 60 % mit einem Ovarialteratom assoziiert ist, sollte bei positivem Ergebnis immer auch eine dementsprechende Diagnostik erfolgen. Die Tumorsuche und -entfernung sowie eine rasch eingeleitete Immuntherapie sind maßgeblich für die Prognose.
VGKC-Komplex-Antikörper, Neuromyotonie, Morvan-Syndrom und limbische Enzephalitis
Antikörper gegen Antigene des Komplexes spannungsabhängiger Kaliumkanäle („voltage-gated potassium channel complex“, VGKC-Komplex) sind nachweisbar bei Patienten mit Neuromyotonie (40-100 %), Morvan-Syndrom und limbischer Enzephalitis (bis zu 50 %, hohe Titer). Die Neuromyotonie ist eine chronische neuromuskuläre Erkrankung, gekennzeichnet durch z. B. plötzlich und schubweise auftretende kontinuierliche Muskelkontraktionen und Steifigkeitsgefühl. Wenn zusätzlich Symptome einer limbischen Enzephalitis (LE) auftreten, spricht man von einem MorvanSyndrom.
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Die Ursache der LE ist entweder eine Hirnentzündung, basierend auf einem Tumor (paraneoplastisch), oder eine Enzephalitis mit pathogenen Autoantikörpern gegen neuronale Oberflächenproteine (z. B. Kaliumkanäle), die wesentlich seltener mit dem Auftreten eines Tumors assoziiert ist. Die häufigste Form der LE ist dabei die LE mit Antikörpern gegen Kaliumkanäle.
LGI-1- und CASPR2-Antikörper
Die Kaliumkanäle-AAk richten sich in der Mehrzahl gegen die Kaliumkanäle-assoziierten Proteine LGI-1 (leucine-rich glioma inactivated 1) und CASPR2 (contactin-associated protein related 2). LGI-1-AAk lassen sich überwiegend bei der LE nachweisen (ohne Tumornachweis, Immuntherapie erfolgsversprechend). Die CASPR2-AAk finden sich eher bei Patienten mit Morvan-Syndrom oder Neuromyotonie, in seltenen Fällen auch bei LE, dann in ca. 30 % der Fälle mit Tumoren assoziiert (Thymome, kleinzelliges Bronchialkarzinom). Für die Bestimmung der Kaliumkanäle-AAk wird aktuell die differenzierte Anforderung der CASPR2- und LGI-1-AAk mittels Immunfluoreszenztest (IFT) empfohlen, da hiermit die klinisch relevanten Antikörper erfasst werden.
Autoimmunenzephalitiden: Fortschritte in Diagnose und Therapie
Professor Dr. Christian G. Bien, Experte für immunvermittelte Erkrankungen des zentralen Nervensystems aus Bielefeld, informierte auf der Fachpressekonferenz der Neurowoche 2018 über Autoimmunenzephalitiden. Die Erkrankung ist ein Beispiel für den schnellen Fortschritt in der Neurologie. „Binnen eines Jahrzehnts wurde das vermeintlich mysteriöse Leiden als antikörpervermittelte Hirnentzündung enträtselt, die wir heute zuverlässig diagnostizieren und wirksam behandeln können“, so der Experte.
Bedeutung der Zusammenarbeit von Labor und Klinik
Bien informierte über die hilfreichen internationalen klinischen Diagnosekriterien aus dem Jahr 2016. Er warnte gleichzeitig davor, Antikörperbefunde überzuinterpretieren. „Für eine treffsichere Diagnose müssen Labor und Klinik immer zusammenpassen“, betonte der Neurologe.„Ein Schwerpunkt der gegenwärtigen wissenschaftlichen Diskussion betrifft die Spezifität, also die Treffsicherheit der Antikörperdiagnosen“, berichtete Bien. „Manche Antikörper sind nur diagnostisch relevant, wenn sie eine hinreichend hohe Konzentration im Blut aufweisen oder wenn sie im Nervenwasser und nicht nur im Blut nachgewiesen werden können.“
Vermeidung von Fehldiagnosen
„Fehldiagnosen und Übertherapien können Neurologen vermeiden, wenn sie kritisch prüfen, ob ein gefundener Antikörper zum Krankheitsbild des Patienten passt“, riet Bien. Hierzu könnte auch eine Interpretation der Antikörpertiter für den betreffenden Einzelfall durch das Labor hilfreich sein.
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Therapieansätze bei Autoimmunenzephalitis
Zur Therapie der Autoimmunenzephalitis hat sich ein Schema aus Erstlinientherapien (Kortison, intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese/Immunadsorption) und, wenn erforderlich, Zweitlinientherapien (Rituximab, Cyclophosphamid) etabliert. „Ein solches sequenzielles Vorgehen stellt mehr als 70% der Betroffenen innerhalb von Wochen bis Monaten weitgehend oder völlig wieder her“, so der Neurologe.
Auslöser von Autoimmunenzephalitiden
Autoimmunenzephalitiden entstehen nicht nur als Folge einer fehlgeleiteten Immunantwort auf Tumore. Auch eine überstandene Herpesinfektion kann der Auslöser sein. Daneben kann die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren eine Autoimmunenzephalitis auslösen.
Weitere Entzündliche Erkrankungen des ZNS
Neben den bereits genannten Erkrankungen gibt es eine Vielzahl weiterer entzündlicher Erkrankungen des ZNS, die erregerbedingt (durch Bakterien, Pilze, Protozoen und Viren) oder nicht erregerbedingt/autoimmun (wie Multiple Sklerose, Vaskulitis) auftreten können.
Infektiöse Ursachen
Häufige Krankheitsbilder durch erregerbedingte Infektionen des Gehirns sind die Neuroborreliose und die Gürtelrose. Im Zusammenhang mit immunsuppressiven und immunmodulatorischen Therapien treten Infektionen des ZNS häufig bei immungeschwächten Patienten auf wie die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bei der Multiplen Sklerose. Eine der häufigsten sporadischen Enzephalitiden Westeuropas ist die Herpes-Simplex-Virus-Enzephalitis (HSVE). Die Symptome einer HSVE sind Kopfschmerzen, Fieber, quantitative und/oder qualitative Bewusstseinsstörungen. Schon bei dem Verdacht auf eine HSVE muss die antivirale Therapie mit Aciclovir rasch eingeleitet werden. Unbehandelt verläuft sie meist tödlich. Diese Patienten müssen auf einer neurologischen Intensivstation behandelt werden. Auch bei der HSVE gilt „time is brain“. Die häufigsten Fälle einer ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis sind Streptokokken (Streptococcus pneumoniae), Listerien (Listeria monocytogenes) und Meningokokken (Neisseria meningitidis). Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Erbrechen und Meningismus (Nackensteifigkeit). Meningismus kann bei sehr jungen und sehr alten Menschen fehlen.
Multiple Sklerose (MS)
Eine der bekanntesten Autoimmunerkrankungen ist die Multiple Sklerose (MS). Die MS ist eine chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung mit axonaler Schädigung des zentralen Nervensystems. Der Erkrankungsbeginn liegt meist im jungen Erwachsenenalter. In Deutschland sind etwa 250.000, in Hessen ca. 8.000 Menschen an MS erkrankt. Die Ursache der MS ist unklar, dennoch legt der therapeutische Erfolg von immunsupprimierenden Therapien, sogenannten verlaufsmodifizierenden Medikamenten, eine autoimmune Pathogenese nahe. Häufige Symptome einer MS sind Sehstörungen, Taubheit, Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Sprechstörungen, Koordinationsschwierigkeiten, Spastik, Blasenstörung, Sexualfunktionsstörung, Sprachstörungen, Schluckstörungen, Doppelbilder. Die MS ist heute aber gut behandelbar und je früher die Diagnose und Therapie begonnen werden, desto besser lässt sich der Verlauf verlangsamen.
Myelitis
Ein weiteres Beispiel einer entzündlichen ZNS-Erkrankung ist die Myelitis. Sie ist eine Entzündung des Rückenmarks. Das Rückenmark kann entweder diffus über den gesamten Querschnitt (Querschnittsmyelitis - Myelitis transversa) oder herdförmig betroffen (disseminierte Myelitis) sein. Die Symptome reichen über Muskelschwäche, Lähmungen, spastische Lähmungen, Gefühlsstörungen, Schmerzen, Depressionen und Erschöpfung bis hin zu Fehlfunktionen von Enddarm und Harnblase.
Guillain-Barré-Syndrom (GBS)
Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) gehört zu den eher seltenen ZNS-Erkrankungen. Es ist eine akut oder subakut verlaufende, häufig postinfektiös auftretende Polyradikuloneuritis, die innerhalb von Tagen bis Wochen das Erkrankungsmaximum erreicht. Es kommt zu einer multifokalen Demyelinisierung und/oder axonalen Schädigung der peripheren Nerven und der Rückenmarkwurzeln. Sie ist seit dem Rückgang der Poliomyelitis die häufigste Ursache akuter schlaffer Lähmungen in der westlichen Welt. Die jährliche Inzidenz beläuft sich auf 1-2/100.000. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten, tritt jedoch häufig nach Infektionen auf, wie Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, CMV und EBV. Die Gesamtmortalität liegt bei 2-3 Prozent, bei bis zu 20 Prozent bleiben neurologische Defizite zurück. Bei 90 Prozent der Patienten treten initial unspezifische sensible Reizerscheinungen wie Kribbelparästhesien an Füßen und Händen sowie Rückenschmerzen auf, im Anschluss sind schlaffe Lähmungen typisch, die sich innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen von den Beinen zu den Armen ausdehnen, so dass Patienten morgens noch gehen können und abends gelähmt an Beinen und Armen ans Intensivbett gebunden sein können. Aufgrund lebensbedrohlicher Komplikationen einer Dysautonomie und Ateminsuffizienz sollten Patienten immer auf einer neurologischen Intensivstation behandelt werden.
Tumore des Zentralen Nervensystems (ZNS)
Tumore des Zentralen Nervensystems (ZNS) sind prinzipiell sehr seltene Erkrankungen. Es sind jedes Jahr neu etwa sechs Personen pro 100.000 betroffen. Die Erkrankungen treten mit einem kleinen Gipfel gehäuft bei Kleinkindern und dann ab dem 65. Lebensjahr auf. Bisher ist nicht geklärt, welche Vorläuferzellen für die Entstehung der Tumore verantwortlich sind. Die Tumore werden meist nach dem Entstehungsort bzw. nach der ähnlichsten gesunden Zellpopulation benannt.
Es gibt keine typischen auf einen ZNS-Tumor hinweisenden Symptome. Ein erstmaliger epileptischer Anfall im Erwachsenenalter oder ein über mehrere Wochen eher langsam sich entwickelndes neurologisches Defizit wie z.B. eine Halbseitenlähmung, eine Sehstörung, eine Orientierungsstörung oder auch eine Wesensveränderung können auf einen Tumor hinweisend sein. Ebenfalls möglich sind über einen längeren Zeitraum auftretende intensive bzw. Ursachen für die Entstehung von Gehirn- oder Rückenmarkstumoren gibt es bis auf wenige familiäre Prädispositionen.
Eine ausführliche Beratung, Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung gehen einer meist mittels MRT durchgeführten bildgebenden Diagnostik und bei Bedarf weiteren apparativen Untersuchungsverfahren voraus. Es ist wichtig, dass für jede Krankheit unabhängig von der formalen statistischen Prognose ein sehr individueller Verlauf gesehen wird. Der Ablauf der Behandlung ist ebenfalls individuell. In der Regel folgt nach der klinischen Beratung, der Bildgebung eine Konsultation zur möglichst weitgehenden, schonenden Entfernung des möglichen Tumors. Dieses Vorgehen dient auch der Diagnosesicherung. Die Therapie ist nach der Diagnose, erfolgt individualisiert und mit möglichst hoher Präzision. Ein Standardvorgehen lässt sich nicht beschreiben. Häufig sind strahlentherapeutische und medikamentöse Verfahren involviert. Die Nachsorge erfolgt in einer unserer Ambulanzen oder geteilt mit einer räumlich entfernten wohnortnahen Einrichtung. Neben den genannten primären Gehirn- und Rückenmarkstumoren kümmert sich die Neuroonkologie sehr intensiv um Patienten mit Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica.
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