Immunvermittelte neurologische Erkrankungen im Kindesalter: Ein Überblick

Immunvermittelte neurologische Erkrankungen stellen eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen dar, bei denen das Immunsystem fälschlicherweise Strukturen des Nervensystems angreift. Diese Autoimmunreaktion kann zu einer Vielzahl von neurologischen Symptomen führen und betrifft sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem. Im Kindesalter stellen diese Erkrankungen eine besondere Herausforderung dar, da die Diagnosestellung oft schwierig ist und eine schnelle Behandlung entscheidend für den Ausgang sein kann.

Was sind immunvermittelte neurologische Erkrankungen?

Immunvermittelte neurologische Erkrankungen entstehen, wenn das körpereigene Immunsystem irrtümlich Komponenten des Nervensystems als fremd erkennt und angreift. Diese fehlgeleitete Immunantwort kann sich gegen verschiedene Strukturen richten, wie beispielsweise die Myelinscheide, die Nervenzellen umhüllt, oder direkt gegen die Nervenzellen selbst. Die Folge sind Entzündungen und Schädigungen des Nervengewebes, die zu neurologischen Ausfällen führen können.

Während der letzten 10 Jahre etablierten sich neue Erkenntnisse zur immunvermittelten Genese von Erkrankungen der grauen Substanz des Zentralnervensystems. Diese gehen in ca. 80% der Fälle mit Anfällen einher und imponieren häufig als pharmakoresistente Epilepsien. Wesentlich für die Charakterisierung dieser Erkrankungen war die Entdeckung von Auto-Antikörpern (AK) gegen neuronale Oberflächenantigene (NOA). Immunvermittelte Epilepsien zeigen oft ein unzureichendes Ansprechen auf Antiepileptika. Sie sprechen jedoch in vielen Fällen auf Immuntherapien an.

Häufigkeit und Betroffenheit im Kindesalter

Autoimmunenzephalitiden betreffen jährlich etwa eine von 100.000 Personen.

Im Kindes- und Jugendalter liegt die Inzidenz deutlich niedriger: 0,62/100.000 Personenjahre bei 0-9-Jährigen und 0,75/100.000 Personenjahre bei 10-19-Jährigen.

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Autoimmunenzephalitiden stellen eine neue, bislang unterdiagnostizierte Gruppe von Erkrankungen dar, insbesondere in der Kinderheilkunde.

Ursachen und Risikofaktoren

Die genauen Ursachen für die Entstehung immunvermittelter neurologischer Erkrankungen sind oft nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren eine Rolle spielt. Häufig gehen den Erkrankungen Infektionen voraus, die eine fehlgeleitete Immunantwort auslösen können.

Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern.

Zusätzlich können moderne hochwirksame Krebstherapien mit Checkpoint-Inhibitoren, die die Immunantwort auf Tumore enthemmen (für sie wurde soeben der Medizin-Nobelpreis vergeben), Autoimmunenzephalitiden nach sich ziehen.

Beispiele für immunvermittelte neurologische Erkrankungen im Kindesalter

Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS), auch als Landry-Guillain-Barré-Strohl-Syndrom oder akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie bezeichnet, ist eine seltene, akut bis subakut verlaufende neurologische Erkrankung.

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Diese häufig postinfektiös auftretende, immun-vermittelte Polyneuritis entsteht durch eine Autoimmunreaktion, bei der das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise Strukturen des peripheren Nervensystems angreift.

Pathophysiologisch kommt es zu einer multifokalen Demyelinisierung und/oder axonalen Schädigung im Bereich der Rückenmarkswurzeln und peripheren Nerven. Das Immunsystem greift dabei entweder das signalübertragende Axon oder die Myelinscheide an, welche die Nerven umhüllt und eine rasche Signalübertragung gewährleistet.

Das klinische Spektrum reicht von milden Verläufen mit vorübergehender Schwäche bis hin zu schweren Formen mit nahezu vollständiger Paralyse und möglicher Atemlähmung. Schwere und Tempo der Erkrankung sowie Ausmaß der Rückbildung sind extrem variabel. Die Prognose ist grundsätzlich günstig: Die meisten Patient:innen erholen sich auch von schweren Verlaufsformen, wobei residuelle Schwächen bestehen können.

Klassifizierung des GBS:

Das Guillain-Barré-Syndrom umfasst verschiedene Varianten, die pathogenetisch ähnlich sind, sich jedoch unter prognostischen und therapeutischen Gesichtspunkten unterscheiden:

• Demyelinisierender Typ (AIDP - Akute Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie): Diese in Europa und bei Kindern vorherrschende Form zeigt motorische und sensible Symptome mit elektrophysiologischen Kriterien der Demyelinisierung und möglicherweise sekundären axonalen Läsionen. Die akute entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) wird verallgemeinert auch als GBS bezeichnet, da sie für die meisten der GBS-Fälle verantwortlich ist.
• Primär axonaler motorischer Typ (AMAN - Akute Motorische Axonale Neuropathie): Charakterisiert durch rein motorische Ausfälle ohne Sensibilitätsstörungen, elektrophysiologische Zeichen primär axonaler Schädigung und häufige Assoziation mit Campylobacter jejuni-Infektionen. Anti-GM1- und -GD1a-IgG-Antikörper sind oft nachweisbar. In Deutschland selten AMAN und AMSAN machen in den westlichen Ländern nur 3-5% der GBS-Fälle aus.
• Axonaler motorisch-sensorischer Typ (AMSAN - Akute Motorische und Sensorische Axonale Neuropathie): Entspricht dem AMAN-Typ mit zusätzlichen sensiblen Symptomen und elektrophysiologischem Befall sensibler Nerven.
• Miller-Fisher-Syndrom (MFS): Seltene Variante mit primärem Hirnnervenbefall, Ataxie und Areflexie. In über 90% der Fälle sind anti-GQ1b-Antikörper nachweisbar.
• Pharyngo-cervico-brachiale Variante: Sehr seltene Form mit ausschließlich oder überwiegend bulbären Symptomen und häufig nachweisbaren IgG-Antikörpern gegen GT1a.

Symptome des GBS:

Das Guillain-Barré-Syndrom manifestiert sich durch ein charakteristisches Spektrum neurologischer Symptome, die sich typischerweise rasch entwickeln und über Stunden bis Tage progredient verschlechtern.

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• Motorische Symptome: Die Schwäche beginnt meist in den Füßen und steigt symmetrisch aufwärts zu Beinen, Armen, Gesicht und schließlich zur Atemmuskulatur auf. Patient:innen bemerken zunächst unerwartete Schwierigkeiten beim Treppensteigen oder Gehen. Seltener beginnen die Symptome im Gesicht und breiten sich nach unten aus. Die meisten Patient:innen erreichen das Maximum der Schwäche innerhalb der ersten zwei Wochen, 90% sind bis zur dritten Woche an ihrem schwächsten Punkt. Charakteristisch sind abgeschwächte oder erloschene Muskeleigenreflexe. Progrediente Muskelschwäche Erloschene Muskeleigenreflexe
• Sensible Symptome: Aufgrund der Nervenschädigung empfängt das Gehirn abnorme sensorische Signale, was zu unerklärlichen, spontanen Empfindungen (Parästhesien) führt. Diese äußern sich als Kribbeln, Ameisenlaufen unter der Haut oder Schmerzen. Bis zu 50% der Patient:innen leiden unter heftigen neuralgischen Schmerzen ohne objektivierbare Sensibilitätsausfälle, gelegentlich bereits als Erstsymptom.
• Hirnnerven- und autonome Beteiligung: Bei einigen Patient:innen entwickelt sich eine Hirnnervenbeteiligung mit Schwierigkeiten bei Augenbewegungen, Schlucken, Sprechen oder Kauen. Teilweise treten Ateminsuffizienz und/oder vegetative Symptome wie abnorme Herzfrequenz, Blutdruckveränderungen oder Verdauungs- und Blasenprobleme auf. Hirnnervausfälle seltener als bei AIDP

Diagnose des GBS:

Die Diagnose des Guillain-Barré-Syndroms basiert auf einer kombinierten Bewertung anamnestischer, klinischer, liquordiagnostischer und elektrophysiologischer Befunde. Da GBS unterschiedlich beginnen kann und mehrere Erkrankungen ähnliche Symptome aufweisen, kann die Diagnosestellung in frühen Stadien herausfordernd sein. Wie bei betroffenen Erwachsenen kann die Diagnose des GBS bei Kindern nicht aufgrund eines klinischen bzw. paraklinischen Parameters gestellt werden. Es ist vielmehr die Konstellation der Befunde und der Ausschluss von Differentialdiagnosen, die eine GBS-Diagnose sicherstellen können. In der aktuellen S1-Leitlinie der DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie) sind die Diagnosekriterien für GBS konkretisiert worden.

• Diagnosekriterien:
  • Notwendige Kriterien: Fortschreitende Schwäche mehr als einer Extremität über maximal 4 Wochen, Verlust mindestens der distalen Muskeleigenreflexe, Ausschluss alternativer Ursachen mit angemessenen Mitteln.
  • Unterstützende Kriterien: Relative Symmetrie der Paresen, Hirnnervenbeteiligung, nur milde sensorische Symptome, Erholung nach 1-4-wöchiger Plateauphase, autonome Dysregulation, kein Fieber bei Beginn der Neuropathie.
• Liquordiagnostik: Eine Lumbalpunktion mit Analyse von Liquor-Eiweiß und -Zellzahl soll zur GBS-Diagnose durchgeführt werden. Typisch ist eine „zyto-albuminäre Dissoziation“ mit erhöhter Liquoreiweißkonzentration bei normaler Zellzahl. Bei initial normalem Befund kann die Punktion nach sieben bis zehn Tagen wiederholt werden. Liquor cerebrospinalis: erhöhtes Eiweiß; normales Eiweiß schließt die Diagnose nicht aus, Leukozyten (normalerweise <50/μl)Bei einem Teil der GBS-Patient:innen liegt eine zyto-albuminäre Dissoziation vor, also ein erhöhter Eiweißgehalt bei normaler Zellzahl. Die Zellzahl ist meist normal, kann manchmal minimal bis <50/mm³ und selten darüber hinaus erhöht sein.
• Elektrophysiologie: Die elektrophysiologische Diagnostik ist zur Diagnosesicherung und Variantenunterscheidung unverzichtbar. Sie misst die Nervenleitfähigkeit, die bei GBS aufgrund der Myelinschädigung verlangsamt ist. Bei initial normalen Befunden kann die Untersuchung nach einer bis zwei Wochen wiederholt werden. ElektroneurographieDie Elektroneurographie (ENG) wird zur Messung der Nervenleitgeschwindigkeit in motorischen und sensorischen Nervenbahnen genutzt und gibt somit Auskunft über Schädigungen an der Myelinscheide (Demyelinisierung) und axonale Schädigungen. Bei einer Demyelinisierung ist u.a. die Nervenleitgeschwindigkeit verlangsamt, es zeigen sich Leitungsblöcke und eine Zunahme der distalen motorischen Latenz (DML). Die Elektrodiagnostik wird in der Frühdiagnose von GBS empfohlen und kann bei der Differentialdiagnose hilfreich sein.

Behandlung des GBS:

Derzeit existiert keine kausale Heilung für das Guillain-Barré-Syndrom. Jedoch können spezifische immunmodulierende Therapien den Schweregrad reduzieren und die Erholungszeit verkürzen. Die Behandlung umfasst akute immunmodulierende Maßnahmen sowie umfassende supportive Therapie.

• Immunmodulierende Akuttherapie: Eine Indikation für Intravenöse Immunglobuline oder Plasmapherese besteht bei mäßig schwerem bis schwerem Verlauf innerhalb einer maximalen Krankheitsdauer von vier Wochen. Beide Verfahren sind als gleichwertig anzusehen, die Entscheidung erfolgt nach Verfügbarkeit, Gesamtsituation der Patient:innen und zu erwartenden Nebenwirkungen. Glukokortikosteroide sind nicht wirksam und sollen nicht gegeben werden, da sie sogar für die Erholung hinderlich sein können.
• Supportive Therapie: Patient:innen werden stationär, idealerweise intensivmedizinisch überwacht, da Atemversagen auftreten kann und mechanische Beatmung erforderlich werden könnte. Störungen des autonomen Nervensystems erfordern kontinuierliches Monitoring von Herzfrequenz, Blutdruck und anderen Vitalfunktionen. Bei Schluckstörungen sind spezielle Maßnahmen zur Aspirationsprophylaxe notwendig.

Prognose des GBS:

Eine Rehabilitationsbehandlung ist nach GBS erforderlich. Die meisten Patient:innen erholen sich vollständig, wobei die Genesung von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren dauern kann. Manche behalten langfristige Schwäche, Taubheitsgefühle, Fatigue oder Schmerzen zurück. Psychologische Unterstützung kann bei der Bewältigung der emotionalen Belastung hilfreich sein.

Autoimmunenzephalitis

Autoimmunenzephalitis ist eine akute entzündliche Erkrankung des Gehirns. Meist werden solche Entzündungen durch Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze oder Einzeller) ausgelöst. Manchmal ist dieser Auslöser jedoch keine Infektion, sondern die fehlgeleitete Antwort der körpereigenen Abwehr, unseres Immunsystems. Wenn dieses beginnt, Antikörper gegen die eigenen Nervenzellen in unserem Gehirn, sogenannte Autoantikörper, zu bilden, spricht man von einer Autoimmunenzephalitis.

Symptome der Autoimmunenzephalitis:

Patientinnen leiden oft an neurologischen Störungen (Bewegungsstörungen, Hirnnervenausfälle, Krampfanfälle, Sprach- und Gedächtnisprobleme); manche Patientinnen zeigen deutliche Verhaltensänderungen bis hin zu schweren psychiatrischen Störungen (Halluzinationen, Psychose, Katatonie) und im späteren Verlauf unter Umständen eine Beeinträchtigung lebenswichtiger Körperfunktionen wie Kreislauf und Atmung.

Diagnose der Autoimmunenzephalitis:

Der Nachweis einer Autoimmunenzephalitis erfolgt über die Bestimmung spezifischer Autoantikörper im Blut oder Nervenwasser (Liquor) der Betroffenen. So stellt die Diagnostik dieser Erkrankung v.a. bei Kindern eine große Herausforderung dar. Nach unserem heutigen Verständnis ist eine Autoimmunenzephalitis durch den krankmachenden, pathogenen Autoantikörper definiert und benannt. Zur Diagnosestellung ist daher die Entnahme von Liquor durch eine Lumbalpunktion notwendig.

Behandlung der Autoimmunenzephalitis:

Patient*innen mit Autoimmunenzephalitis sprechen daher in der Regel auf eine immunsuppressive Therapie an. Diese hat das Ziel die Produktion der krankmachenden Autoantikörper einzudämmen. Die größte Erfahrung haben wir heute mit der Therapie der NMDARE. Allgemein kann gesagt werden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn und bei (ausbleibender Besserung) eine rasch intensivierte Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf und das Ausheilen der Erkrankung haben. Autoimmunenzephalitiden sprechen in der Regel auf eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bzw. eine Kombination aus klassischer medikamentöser Therapie, Verfahren der Blutfilterung wie Plasmapherese und zielgerichteten Therapie mittels Biologika an.

Prognose der Autoimmunenzephalitis:

Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patient*innen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen.

Diagnose von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen

Die Diagnose immunvermittelter neurologischer Erkrankungen kann komplex sein und erfordert oft eine Kombination aus verschiedenen Untersuchungen:

• Anamnese und klinische Untersuchung: Eine sorgfältige Erhebung der Krankengeschichte und eine umfassende neurologische Untersuchung sind entscheidend, um die Art und das Ausmaß der neurologischen Ausfälle zu erfassen.
• Liquoruntersuchung: Die Analyse des Liquors kann Hinweise auf Entzündungen und Autoantikörper liefern.
• Elektrophysiologische Untersuchungen: Elektrophysiologische Untersuchungen wie die Elektroneurographie (ENG) können helfen, Schädigungen der Nervenleitgeschwindigkeit zu identifizieren.
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT) und Sonographie können eingesetzt werden, um andere Ursachen für die Symptome auszuschließen und krankhafte Veränderungen an den Nervenwurzeln sichtbar zu machen.
• Blutuntersuchungen: Blutuntersuchungen können helfen, Autoantikörper und andere Biomarker zu identifizieren, die auf eine Autoimmunreaktion hindeuten.

Therapieansätze

Die Behandlung immunvermittelter neurologischer Erkrankungen zielt darauf ab, die Autoimmunreaktion zu unterdrücken und die Entzündung im Nervensystem zu reduzieren. Zu den wichtigsten Therapieansätzen gehören:

• Immunsuppressiva: Medikamente wie Kortikosteroide, Rituximab und Cyclophosphamid können das Immunsystem unterdrücken und die Autoimmunreaktion reduzieren.
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG): IVIG können helfen, die Autoantikörper zu neutralisieren und die Entzündung zu reduzieren.
• Plasmapherese: Bei der Plasmapherese werden die Autoantikörper aus dem Blut entfernt.
• Rehabilitation: Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können helfen, die neurologischen Ausfälle zu verbessern und die Lebensqualität zu erhöhen.

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